|
1 комплект (10 флаконов)
| Количество: | |
|---|---|
▎ НАД＋ Структура
Источник: ПабХим |
Последовательность: Н/Д Молекулярная формула: C 21H 27N 7O 14P2 Молекулярный вес: 663,4 г/моль Номер CAS: 53-84-9 PubChem CID: 5892 Синонимы: надид；кофермент I；бета-НАД；кодегидрогеназа I. |
▎ НАД＋ Исследования
Что такое НАД+?
НАД+ (никотинамидадениндинуклеотид) — важнейший кофермент, широко присутствующий в живых организмах. Он образуется путем соединения аденозинрибонуклеотида и никотинамидрибонуклеотида через фосфатную группу. Являясь основным коферментом окислительно-восстановительных реакций, НАД+ играет важную роль в клеточном метаболизме. Он может переходить из окисленного состояния (НАД+) в восстановленное состояние (НАДН), участвуя в процессах энергетического метаболизма, таких как гликолиз, цикл лимонной кислоты и окислительное фосфорилирование, помогая клеткам преобразовывать пищу в энергию (АТФ). Кроме того, НАД+ служит необходимым кофактором для различных ферментов (таких как PARP и сиртуины), участвующих в процессах, связанных с репарацией ДНК, передачей сигналов в клетках и омоложением.
Какова основа исследования НАД+?
Незаменимый кофактор во многих реакциях:
НАД+ является важным кофактором во многих окислительно-восстановительных реакциях (Шац I, 2020). В клетках он участвует во многих клеточных процессах, таких как энергетический обмен, стабильность генома и иммунный ответ. Например, в энергетическом обмене НАД+ действует как переносчик электронов в таких процессах, как гликолиз и цикл трикарбоновых кислот, участвуя в окислительно-восстановительных реакциях для преобразования химической энергии питательных веществ, таких как глюкоза, в форму энергии, которую могут использовать клетки.
Взаимодействие с несколькими ферментами:
НАД+ также взаимодействует с множеством ферментов, таких как фермент репарации ДНК поли-(аденозиндифосфат-рибоза)-полимераза (PARP), протеиндеацилаза SIRTUINS и циклический АДФ-рибоза-фермент CD38. Эти ферменты регулируют клеточные процессы, такие как восстановление ДНК, экспрессия генов и регуляция клеточного цикла, потребляя НАД+.
Каков механизм действия НАД+?
В качестве кофермента в окислительно-восстановительных реакциях.
Поддержание клеточного окислительно-восстановительного гомеостаза:
«НАД» обычно относится к химической основе никотинамидадениндинуклеотида, тогда как «НАД+» и «НАДН» относятся к его окисленной и восстановленной формам соответственно. НАД+ играет ключевую роль в контроле многих биохимических процессов, а соотношение НАД+/НАДН имеет решающее значение для поддержания клеточного окислительно-восстановительного гомеостаза [1] . Внутриклеточный окислительно-восстановительный баланс необходим для нормальных клеточных функций, включая энергетический обмен, антиоксидантную защиту и т. д. НАД+ действует как акцептор или донор электронов в окислительно-восстановительных реакциях, участвуя во внутриклеточных процессах производства энергии, таких как цикл трикарбоновых кислот и окислительное фосфорилирование.
Регуляция энергетического обмена:
НАД+ участвует во многих ключевых процессах энергетического метаболизма. Например, в гликолизе и цикле трикарбоновых кислот НАД+ принимает атомы водорода и превращается в НАДН. Затем НАДН переносит электроны на кислород через цепь переноса электронов на внутренней мембране митохондрий с образованием АТФ. Регуляция этого энергетического обмена необходима для выживания и функционирования клеток, особенно в тканях с высокими энергетическими потребностями, таких как сердце и мозг [1]..
Участие в ферментативных реакциях
Роль поли(АДФ-рибозы)полимеразы 1 (PARP1):
НАД+ действует как фермент, воспринимающий или потребляющий PARP1, и участвует во многих ключевых процессах. PARP1 играет важную роль в восстановлении повреждений ДНК. Когда клетки подвергаются повреждению ДНК, PARP1 активируется и использует НАД+ для синтеза цепей полиАДФ-рибозы (PAR), которые затем прикрепляются к белкам, тем самым способствуя процессу восстановления ДНК. Однако чрезмерная активация PARP1 будет расходовать большое количество НАД+, что приведет к снижению внутриклеточного уровня НАД+, что, в свою очередь, влияет на энергетический обмен и жизнеспособность клеток [1, 2]..
Роль циклических АДФ-рибозо(cADPR) синтаз:
Циклические АДФ-рибозосинтазы, такие как CD38 и CD157, также являются ферментами, потребляющими НАД+. Эти ферменты используют НАД+ для синтеза цАДПР. цАДПР действует как второй мессенджер, участвуя в передаче сигналов кальция, регулируя внутриклеточную концентрацию ионов кальция и, таким образом, влияя на различные клеточные функции, такие как сокращение мышц и высвобождение нейромедиаторов.
Роль сиртуиновых протеиндеацетилаз:
Функционирование сиртуиновых протеиндеацетилаз (SIRT) также зависит от НАД+. SIRT регулируют экспрессию генов, клеточный метаболизм и реакцию на стресс, катализируя деацетилирование белков. При высоких уровнях НАД+ активность SIRT усиливается, способствуя здоровью и выживанию клеток. Например, в таких условиях, как ограничение калорий, внутриклеточный уровень НАД+ увеличивается, активируя SIRT, тем самым продлевая продолжительность жизни и улучшая метаболическое здоровье [2]..
Роль в аксональной дегенерации
Взаимодействие между NMNAT2 и SARM1:
В процессе аксональной дегенерации решающую роль играют НАД+синтаза NMNAT2 и фактор продегенерации SARM1. NMNAT2 является фактором выживания аксонов, тогда как SARM1 обладает НАДАзой и связанной с ней активностью и является фактором, способствующим дегенерации. Взаимодействие между ними важно для поддержания целостности аксонов. Во многих случаях аксональная дегенерация вызвана центральным сигнальным путем, который в основном регулируется этими двумя ключевыми белками с противоположными эффектами. Например, при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, аксоны дегенерируют до гибели тел нейрональных клеток, и эта аксональная дегенерация также часто встречается при аксональных поражениях, таких как наследственная спастическая параплегия. При этих заболеваниях активация этого сигнального пути может привести к патологическим изменениям аксонов [3, 4]..
NAD+-опосредованный механизм самоингибирования SARM1:
Исследования показали, что НАД+ является неожиданным лигандом для домена мотивов броненосца/теплового повтора (ARM) SARM1. Связывание НАД+ с доменом ARM ингибирует НАДАзную активность домена рецептора Toll/интерлейкина-1 (TIR) SARM1 через интерфейс домена. Нарушение сайта связывания NAD+ или взаимодействия ARM-TIR приведет к конститутивной активации SARM1, что приведет к дегенерации аксонов. Это указывает на то, что НАД+ опосредует самоингибирование этого пронейродегенеративного белка [5]..
Роль в сердечно-сосудистых заболеваниях
Защита сердечно-сосудистого здоровья:
НАД+ оказывает защитное действие при сердечно-сосудистых заболеваниях. Например, НАД+ может защитить сердце от таких заболеваний, как метаболический синдром, сердечная недостаточность, ишемически-реперфузионное повреждение, аритмия и гипертония. Его защитный механизм может включать в себя множество аспектов, таких как регулирование энергетического обмена, поддержание окислительно-восстановительного баланса и ингибирование воспалительной реакции. С возрастом или при стрессе внутриклеточный уровень НАД+ снижается, что приводит к изменению метаболического состояния и повышению восприимчивости к заболеваниям. Следовательно, поддержание уровня НАД+ в сердце или уменьшение его потери имеет решающее значение для здоровья сердечно-сосудистой системы [1]..
Роль в туберкулезе
Воздействие на микобактерию туберкулеза (Mtb):
У микобактерии туберкулеза (Mtb) возбудителя туберкулеза терминальный фермент синтеза НАД - НАД-синтетаза (NadE) и терминальный фермент биосинтеза НАДФ - НАД-киназа (PpnK) оказывают различное метаболическое и микробиологическое действие. Инактивация NadE приводит к параллельному уменьшению пулов НАД и НАДФ и снижению жизнеспособности Mtb, тогда как инактивация PpnK избирательно истощает пул НАДФ, но лишь останавливает рост. Инактивация каждого фермента сопровождается метаболическими изменениями, специфичными для пораженного фермента и соответствующего микробиологического фенотипа. Бактериостатические уровни истощения НАД могут вызывать компенсаторное ремоделирование НАД-зависимых метаболических путей, не влияя на соотношение НАДН/НАД, тогда как бактерицидные уровни истощения НАД могут нарушать соотношение НАДН/НАД и ингибировать кислородное дыхание. Эти результаты выявляют ранее непризнанные физиологические особенности, связанные с необходимостью двух эволюционно распространенных кофакторов, что позволяет предположить, что ингибиторы биосинтеза НАД должны быть приоритетными при разработке противотуберкулезных препаратов [6]..
Роль в старении и болезнях
Снижение уровня клеточного НАД, связанное со старением:
С возрастом внутриклеточный уровень НАД+ постепенно снижается. Такое снижение уровня НАД+ связано с изменением метаболического состояния стареющих клеток и может повышать восприимчивость к заболеваниям. Многие патологические состояния, включая сердечно-сосудистые заболевания, ожирение, нейродегенеративные заболевания, рак и старение, связаны с прямым или косвенным нарушением внутриклеточного уровня НАД+ [2, 7]..
Связь между биосинтезом НАД+ и потреблением ферментов и болезнями:
Биосинтез НАД+ и ферменты, потребляющие его, участвуют в нескольких ключевых биологических путях, влияя на транскрипцию генов, передачу сигналов в клетках и регуляцию клеточного цикла. Поэтому многие заболевания связаны с аномальными функциями этих ферментов. Например, при нейродегенеративных заболеваниях НАД+-зависимые механизмы включают такие белки, как WLD, NMNAT2 и SARM1, что указывает на то, что нейродегенеративные заболевания по своей сути связаны с НАД+ и энергетическим метаболизмом [4].
Источник: PubMed [7]
Каковы области применения NAD+?
Применение при сердечно-сосудистых заболеваниях
Защитный эффект:
НАД+ играет важную роль в сердечно-сосудистых заболеваниях и может защитить сердце от различных заболеваний. Например, НАД+ может защитить сердце от таких заболеваний, как метаболический синдром, сердечная недостаточность, ишемически-реперфузионное повреждение, аритмия и гипертония [1] . Это связано с тем, что НАД+ действует как сенсорный или потребляющий фермент для таких ферментов, как поли(АДФ-рибоза) полимераза 1 (PARP1), циклическая АДФ-рибоза (cADPR) синтаза (CD38 и CD157) и сиртуиновые протеиндеацетилазы (сиртуины, SIRT), и участвует в нескольких ключевых процессах при сердечно-сосудистых заболеваниях.
Поддержание окислительно-восстановительного баланса:
Соотношение НАД+/НАДН имеет решающее значение для поддержания окислительно-восстановительного гомеостаза клеток и регуляции энергетического обмена [1] . Следовательно, поддержание уровня НАД+ в сердце или уменьшение его потери имеет решающее значение для здоровья сердечно-сосудистой системы.
Приложения в борьбе со старением
Увеличение продолжительности жизни:
Причины молекулярного старения и вмешательства в области долголетия за последнее десятилетие резко возросли. Никотинамидадениндинуклеотид (НАД) и его предшественники, такие как никотинамидарибозид, никотинамидмононуклеотид, никотинамид и никотиновая кислота, вызвали интерес как потенциально интересные молекулы при применении малых молекул в качестве потенциальных геропротекторов и/или фармакогеномики. Эти соединения показали, что они могут улучшить состояние, связанное со старением, после приема добавок и предотвратить гибель модельных организмов [8]..
Влияние на регулирование продолжительности жизни:
Исследования на модельных организмах, таких как дрожжи, показали, что предшественники НАД играют важную роль в старении и долголетии. Благодаря изучению хронологической продолжительности жизни (CLS) и репликативной продолжительности жизни (RLS) дрожжей мы можем лучше понять механизм метаболизма НАД и его регуляторную роль в старении и долголетии [8]..
Возможное применение при лечении туберкулеза
Цель препарата:
Инактивация терминального фермента синтеза НАД, НАД-синтетазы (NadE), у Mycobacterium Tuberculosis (Mtb) приводит к параллельному уменьшению пулов НАД и НАДФ и снижению жизнеспособности Мтб, тогда как инактивация терминального фермента биосинтеза НАДФ, НАД-киназы (PpnK), избирательно истощает пул НАДФ, но лишь останавливает рост (Sharma R, 2023). Это указывает на то, что ингибиторы синтеза НАД имеют приоритет при разработке противотуберкулезных препаратов, поскольку дефицит НАД является бактерицидным, а дефицит НАДФ – бактериостатическим.
Метаболические изменения и микробные фенотипы:
Инактивация каждого фермента сопровождается метаболическими изменениями, специфичными для пораженного фермента и соответствующего микробного фенотипа. Бактериостатические уровни истощения НАД вызывают компенсаторное ремоделирование НАД-зависимых метаболических путей, не влияя на соотношение НАДН/НАД, тогда как бактерицидные уровни истощения НАД приводят к нарушению соотношения НАДН/НАД и угнетению кислородного дыхания [6].
Роль в клеточном метаболизме
Несколько важных функций:
НАД(Н) и НАДФ(Н) традиционно рассматривались как кофакторы, участвующие в бесчисленных окислительно-восстановительных реакциях, включая перенос электронов в митохондриях. Однако метаболиты пути НАД выполняют множество других важных функций, включая роль в сигнальных путях, посттрансляционных модификациях, эпигенетических изменениях и регулировании стабильности и функции РНК посредством кэпирования РНК НАД [9]..
Динамический метаболический процесс:
Неокислительные реакции в конечном итоге приводят к катаболизму этих нуклеотидов, указывая на то, что метаболизм НАД является чрезвычайно динамичным процессом. Фактически, недавние исследования ясно показывают, что в некоторых тканях период полураспада НАД составляет около нескольких минут [9]..
Роль в клеточной биологии
Внеклеточный метаболизм НАД:
Внеклеточный НАД является ключевой сигнальной молекулой при различных физиологических и патологических состояниях. Он действует напрямую, активируя специфические пуринергические рецепторы, или косвенно в качестве субстрата для экзонуклеаз (таких как CD73, нуклеотидпирофосфатаза/фосфодиэстераза 1, CD38 и ее паралог CD157, а также экто-АДФ-рибозилтрансферазы). Эти ферменты определяют доступность внеклеточного НАД путем гидролиза НАД, регулируя тем самым его прямой сигнальный эффект (Gasparrini M, 2021). Кроме того, они могут генерировать более мелкие сигнальные молекулы из НАД, такие как иммуномодулятор аденозин, или использовать НАД для АДФ-рибозилирования различных внеклеточных белков и мембранных рецепторов, оказывая значительное влияние на иммунный контроль, воспалительную реакцию, онкогенез и другие заболевания. Внеклеточная среда также содержит никотинамидфосфорибозилтрансферазу и фосфорибозилтрансферазу никотиновой кислоты, которые катализируют ключевые реакции внутриклеточного пути спасения НАД. Внеклеточные формы этих ферментов действуют как цитокины с провоспалительными функциями [10]..
В заключение, НАД+ стал ключевой молекулой, связывающей здоровье и болезни, регулируя энергетический обмен, замедляя старение, регулируя иммунитет и обеспечивая защиту множества систем. Добавление его предшественников может улучшить функцию митохондрий и замедлить прогрессирование метаболических и нейродегенеративных заболеваний. Он показывает потенциал в области защиты сердечно-сосудистой системы, борьбы с инфекциями и старения, обеспечивая инновационные терапевтические цели для заболеваний, связанных со старением.
Об авторе
Все вышеупомянутые материалы исследованы, отредактированы и собраны компанией Cocer Peptides.
Автор научного журнала
Цзян Ю.Ф. — исследователь, работающий в нескольких престижных учреждениях, в том числе в Пекинском университете, Ланьчжоуском университете Цзяотун, Национальном и местном объединенном инженерном исследовательском центре технологий и приложений, Пекинском инженерно-технологическом исследовательском центре пищевых добавок, Китайской академии наук, Университете науки и технологий (CAS), Пекинском университете технологий и бизнеса и Медицинском университете. Его исследования охватывают широкий спектр дисциплин, включая химию, патологию, инженерию, онкологию и акустику. Его работа отражает междисциплинарный подход, объединяющий научные и технологические достижения в этих областях. Цзян Ю.Ф. указан в ссылке на цитату [5].
