|
1 комплет (10 вијали)
| Количина: | |
|---|---|
▎ NAD＋ Структура
Извор: PubChem |
Секвенца: N/A Молекуларна формула: C 21H 27N 7O 14P2 Молекуларна тежина: 663,4 g/mol CAS број: 53-84-9 PubChem CID: 5892 Синоними: надид; коензим I; бета-NAD; Кодехидрогеназа I |
▎ NAD＋ Истражување
Што е NAD+?
NAD+ (Никотинамид аденин динуклеотид) е клучен коензим широко присутен во живите организми. Се формира со поврзување на аденозин рибонуклеотид и никотинамид рибонуклеотид преку фосфатна група. Како основен коензим во редокс реакциите, NAD+ игра важна улога во клеточниот метаболизам. Може да конвертира помеѓу оксидираната состојба (NAD+) и намалената состојба (NADH), учествувајќи во процесите на енергетскиот метаболизам како што се гликолизата, циклусот на лимонска киселина и оксидативната фосфорилација, помагајќи им на клетките да ја претворат храната во енергија (ATP). Покрај тоа, NAD+ служи како неопходен кофактор за различни ензими (како што се PARP и Sirtuins), кои учествуваат во процеси поврзани со поправка на ДНК, клеточно сигнализирање и анти-стареење.
Која е истражувачката позадина на NAD+?
Суштински кофактор во повеќе реакции:
NAD+ е суштински кофактор во повеќекратните редокс реакции (Шатс I, 2020). Во клетките, тој е вклучен во многу клеточни процеси како што се енергетскиот метаболизам, геномската стабилност и имунолошкиот одговор. На пример, во енергетскиот метаболизам, NAD+ делува како носител на електрони во процесите како што се гликолизата и циклусот на трикарбоксилна киселина, учествувајќи во редокс реакции за претворање на хемиската енергија во хранливите материи како што е гликозата во енергетска форма што клетките можат да ја искористат.
Интеракција со повеќе ензими:
NAD+ исто така комуницира со повеќе ензими, како што е ензимот за поправка на ДНК поли-(аденозин дифосфат-рибоза) полимераза (PARP), протеинот декацилаза SIRTUINS и цикличниот ADP рибозен ензим CD38. Овие ензими ги регулираат клеточните процеси, како што се поправка на ДНК, генска експресија и регулација на клеточниот циклус, со конзумирање на NAD+.
Кој е механизмот на дејство на NAD+?
Како коензим во редокс реакции
Одржување на клеточна редокс хомеостаза:
„NAD“ обично се однесува на хемискиот столб на никотинамид аденин динуклеотид, додека „NAD+“ и „NADH“ се однесуваат на неговите оксидирани и редуцирани форми, соодветно. NAD+ игра клучна улога во контролирањето на многу биохемиски процеси, а односот NAD+/NADH е клучен за одржување на клеточната редокс хомеостаза [1] . Интрацелуларната редокс рамнотежа е од суштинско значење за нормалните клеточни функции, вклучувајќи го енергетскиот метаболизам, антиоксидантната одбрана итн. NAD+ делува како акцептор на електрони или донатор во реакциите на редокс, учествувајќи во процесот на интрацелуларно производство на енергија, како што е циклусот на трикарбоксилна киселина и оксидативна фосфорилација.
Регулирање на енергетскиот метаболизам:
NAD+ е вклучен во повеќе клучни процеси на енергетскиот метаболизам. На пример, во гликолизата и циклусот на трикарбоксилна киселина, NAD+ прифаќа атоми на водород и се претвора во NADH. NADH потоа ги пренесува електроните до кислородот преку синџирот за транспорт на електрони на внатрешната митохондријална мембрана за да произведе АТП. Регулирањето на овој енергетски метаболизам е од суштинско значење за опстанокот и функцијата на клетките, особено во ткивата со високи потреби за енергија како што се срцето и мозокот [1].
Учество во ензимски реакции
Улогата со поли(ADP-рибоза) полимераза 1 (PARP1):
NAD+ делува како ензим за чувствителност или конзумирање на PARP1 и е вклучен во повеќе клучни процеси. PARP1 игра важна улога во поправката на оштетувањето на ДНК. Кога клетките претрпуваат оштетување на ДНК, PARP1 се активира и користи NAD+ за синтеза на синџири на поли АДП-рибоза (PAR), кои потоа се прикачуваат на протеините, со што се промовира процесот на поправка на ДНК. Сепак, прекумерното активирање на PARP1 ќе потроши голема количина на NAD+, што ќе доведе до намалување на интрацелуларните нивоа на NAD+, што пак влијае на енергетскиот метаболизам и одржливоста на клетките [1, 2].
Улогата со цикличните ADP-рибоза (cADPR) синтази:
Цикличните ADP-рибозни синтази како што се CD38 и CD157 се исто така ензими кои конзумираат NAD+. Овие ензими користат NAD+ за да синтетизираат cADPR. cADPR делува како втор гласник за учество во сигнализацијата на калциумот, регулирајќи ја интрацелуларната концентрација на јони на калциум и на тој начин влијае на различните клеточни функции, како што се мускулната контракција и ослободувањето на невротрансмитери.
Улогата со сиртуинските протеински деацетилази:
Сиртуинските протеински деацетилази (SIRTs) исто така се потпираат на NAD+ за да функционираат. SIRT ја регулираат генската експресија, клеточниот метаболизам и стресните одговори со катализирање на деацетилацијата на протеините. На високи нивоа на NAD+, активноста на SIRT се подобрува, промовирајќи го здравјето и опстанокот на клетките. На пример, под услови како што се ограничување на калориите, нивото на интрацелуларниот NAD+ се зголемува, активирајќи ги SIRT, а со тоа го продолжува животниот век и го подобрува метаболичкото здравје [2].
Улогата во аксоналната дегенерација
Интеракцијата помеѓу NMNAT2 и SARM1:
За време на процесот на аксонална дегенерација, NAD+ синтазата NMNAT2 и факторот за дегенерација SARM1 играат клучна улога. NMNAT2 е аксонален фактор на преживување, додека SARM1 има NAD-аза и сродни активности и е фактор на про-дегенерација. Интеракцијата помеѓу двете е суштинска за одржување на аксоналниот интегритет. Во многу случаи, аксоналната дегенерација е предизвикана од централната сигнална патека, која главно е регулирана од овие два клучни протеини со спротивни ефекти. На пример, кај невродегенеративни болести како што се Алцхајмерова болест и Паркинсонова болест, аксоните дегенерираат пред смртта на телата на невронските клетки, а оваа аксонална дегенерација е исто така честа појава кај аксоналните лезии како што е наследна спастична параплегија. Кај овие болести, активирањето на овој сигнален пат може да доведе до аксонални патолошки промени [3, 4].
Механизмот за самоинхибиција со посредство на NAD+ на SARM1:
Студиите открија дека NAD+ е неочекуван лиганд за доменот на мотивите за армадило/повторување на топлина (ARM) на SARM1. Врзувањето на NAD+ со доменот ARM ја инхибира активноста на NADase на доменот на рецепторот Toll/интерлеукин-1 (TIR) на SARM1 преку интерфејсот на доменот. Нарушувањето на местото за врзување NAD+ или интеракцијата ARM-TIR ќе доведе до конститутивно активирање на SARM1, што ќе резултира со аксонална дегенерација. Ова укажува дека NAD+ посредува во самоинхибицијата на овој про-невродегенеративен протеин [5].
Улогата во кардиоваскуларните заболувања
Заштита на кардиоваскуларното здравје:
NAD+ има заштитен ефект при кардиоваскуларни заболувања. На пример, NAD+ може да го заштити срцето од болести како што се метаболички синдром, срцева слабост, повреда на исхемија-реперфузија, аритмија и хипертензија. Неговиот заштитен механизам може да вклучува повеќе аспекти како што се регулирање на енергетскиот метаболизам, одржување на редокс рамнотежа и инхибиција на инфламаторниот одговор. Со стареење или под стрес, интрацелуларното ниво на NAD+ се намалува, што доведува до промени во метаболичката состојба и ја зголемува подложноста на болести. Затоа, одржувањето на нивото на NAD+ во срцето или намалувањето на неговата загуба е од клучно значење за кардиоваскуларното здравје [1].
Улогата во туберкулозата
Влијанието врз Mycobacterium tuberculosis (Mtb):
Кај Mycobacterium tuberculosis (Mtb), патогенот на туберкулозата, терминалниот ензим на синтезата на NAD, NAD синтетазата (NadE) и терминалниот ензим на биосинтезата на NADP, NAD киназата (PpnK), имаат различни метаболички и микробиолошки ефекти. Деактивирањето на NadE доведува до паралелно намалување на базените NAD и NADP и опаѓање на одржливоста на Mtb, додека инактивирањето на PpnK селективно го исцрпува базенот NADP, но само го запира растот. Деактивирањето на секој ензим е придружено со метаболички промени специфични за засегнатиот ензим и поврзаниот микробиолошки фенотип. Бактериостатските нивоа на намалување на NAD може да предизвикаат компензаторно ремоделирање на NAD-зависните метаболички патишта без да влијае на односот NADH/NAD, додека бактерицидното ниво на намалување на NAD може да го наруши односот NADH/NAD и да го инхибира дишењето на кислородот. Овие наоди откриваат претходно непризнаени физиолошки специфичности поврзани со неопходноста од два еволутивно сеприсутни кофактори, што сугерира дека инхибиторите на биосинтезата на NAD треба да имаат приоритет во развојот на лекови против туберкулоза [6].
Улогата во стареењето и болестите
Намалување на клеточните нивоа на NAD поврзани со стареењето:
Со стареењето, интрацелуларното ниво на NAD+ постепено се намалува. Ова намалување на нивото на NAD+ е поврзано со промената на метаболичката состојба на стареењето на клетките и може да ја зголеми подложноста на болести. Многу патолошки состојби, вклучувајќи кардиоваскуларни заболувања, дебелина, невродегенеративни болести, рак и стареење, се поврзани со директно или индиректно оштетување на интрацелуларните нивоа на NAD+ [2, 7].
Врската помеѓу биосинтезата на NAD+ и конзумирањето на ензими и болести:
Биосинтезата на NAD+ и ензимите кои трошат се вклучени во неколку клучни биолошки патишта, кои влијаат на транскрипцијата на гените, клеточната сигнализација и регулацијата на клеточниот циклус. Затоа, многу болести се поврзани со абнормални функции на овие ензими. На пример, кај невродегенеративните болести, механизмите зависни од NAD+ вклучуваат протеини како што се WLDs, NMNAT2 и SARM1, што покажува дека невродегенеративните болести се инхерентно поврзани со NAD+ и енергетскиот метаболизам [4]
Извор:PubMed [7]
Кои се апликативните полиња на NAD+?
Примени во кардиоваскуларни заболувања
Заштитен ефект:
NAD+ игра важна улога во кардиоваскуларните заболувања и може да го заштити срцето од различни болести. На пример, NAD+ може да го заштити срцето од болести како што се метаболички синдром, срцева слабост, повреда на исхемија-реперфузија, аритмија и хипертензија [1] . Ова е затоа што NAD+ делува како ензим за чувствителност или конзумирање за ензими како што се поли(ADP-рибоза) полимераза 1 (PARP1), циклични ADP-рибоза (cADPR) синтази (CD38 и CD157) и сиртуински протеински деацетилази (Sirtuins, SIRTs) и е вклучен во неколку клучни процеси на кардовите.
Одржување на рамнотежа на редокс:
Односот NAD+/NADH е клучен за одржување на редокс хомеостазата на клетките и регулирање на енергетскиот метаболизам [1] . Затоа, одржувањето на нивото на NAD+ во срцето или намалувањето на неговата загуба е од клучно значење за кардиоваскуларното здравје.
Апликации во анти-стареењето
Продолжување на животниот век:
Причините за молекуларното стареење и интервенциите за долговечност беа сведоци на пораст во изминатата деценија. Никотинамид аденин динуклеотид (NAD) и неговите прекурсори, како што се никотинамид рибозид, никотинамид мононуклеотид, никотинамид и никотинска киселина, привлекоа интерес како потенцијално интересни молекули во примената на мали молекули како потенцијални геропротектори и/или фармакогеномика. Овие соединенија покажаа дека можат да ги подобрат состојбите поврзани со стареењето по суплементацијата и може да ја спречат смртта на моделските организми [8].
Влијание на регулативата за животниот век:
Кај моделните организми како што е квасецот, студиите покажаа дека прекурсорите на NAD играат важна улога во стареењето и долговечноста. Преку проучувањето на хронолошкиот животен век (CLS) и репликативниот животен век (RLS) на квасецот, можеме подобро да го разбереме механизмот на метаболизмот на NAD и неговата регулаторна улога во стареењето и долговечноста [8].
Потенцијални примени во третманот на туберкулоза
Цел на лекот:
Деактивирањето на терминалниот ензим на синтезата на NAD, NAD синтетаза (NadE), кај Mycobacterium tuberculosis (Mtb) доведува до паралелно намалување на базените NAD и NADP и опаѓање на одржливоста на Mtb, додека инактивацијата на терминалниот ензим на NADP, NADP биосинтезата (NADPK) селективно ја дезинтира биосинтезата, NADP базен, но само го запира растот (Sharma R, 2023). Ова укажува дека инхибиторите на синтезата на NAD имаат приоритет во развојот на антитуберкулозните лекови, бидејќи дефицитот на NAD е бактерициден, додека недостатокот на NADP е бактериостатски.
Метаболички промени и микробиолошки фенотипови:
Деактивирањето на секој ензим е придружено со метаболички промени специфични за засегнатиот ензим и поврзаниот микробен фенотип. Бактериостатските нивоа на трошење на NAD предизвикуваат компензаторно ремоделирање на метаболичките патишта зависни од NAD без да влијае на односот NADH/NAD, додека бактерицидните нивоа на намалување на NAD доведуваат до нарушување на односот NADH/NAD и инхибиција на дишењето на кислород [6].
Улогата во клеточниот метаболизам
Повеќе важни функции:
NAD(H) и NADP(H) традиционално се сметаат за кофактори вклучени во безброј реакции на редокс, вклучително и пренос на електрони во митохондриите. Сепак, метаболитите на патеката NAD имаат многу други важни функции, вклучително и улоги во сигналните патишта, пост-транслациони модификации, епигенетски промени и регулирање на стабилноста и функцијата на РНК преку NAD ограничување на РНК [9].
Динамички метаболички процес:
Неоксидативните реакции на крајот доведуваат до нето катаболизам на овие нуклеотиди, што покажува дека метаболизмот на NAD е исклучително динамичен процес. Всушност, неодамнешните студии јасно покажуваат дека во некои ткива, полуживотот на NAD е околу неколку минути [9].
Улогата во клеточната биологија
Екстрацелуларен метаболизам на NAD:
Екстрацелуларната NAD е клучна сигнална молекула под различни физиолошки и патолошки услови. Дејствува директно со активирање на специфични пуринергични рецептори или индиректно како супстрат за егзонуклеази (како што се CD73, нуклеотидна пирофосфатаза/фосфодиестераза 1, CD38 и неговиот паралог CD157 и екто-ADP-рибосилтрансферази). Овие ензими ја одредуваат достапноста на екстрацелуларниот NAD со хидролизирање на NAD, со што се регулира неговиот директен сигнален ефект (Gasparrini M, 2021). Покрај тоа, тие можат да генерираат помали сигнални молекули од NAD, како што е имуномодулаторот аденозин, или да користат NAD за АДП-рибосилат на различни екстрацелуларни протеини и мембрански рецептори, што има значително влијание врз имунолошката контрола, инфламаторниот одговор, туморигенезата и други болести. Екстрацелуларната средина, исто така, содржи никотинамид фосфорибозилтрансфераза и никотинска киселина фосфорибозилтрансфераза, кои интрацелуларно ги катализираат клучните реакции во патеката за спасување на NAD. Екстрацелуларните форми на овие ензими делуваат како цитокини со проинфламаторни функции [10].
Како заклучок, NAD+ стана клучна молекула која ги поврзува здравјето и болеста преку регулирање на енергетскиот метаболизам, одложување на стареењето, регулирање на имунитетот и обезбедување заштита за повеќе системи. Дополнувањето на неговите прекурсори може да ја подобри митохондријалната функција и да ја забави прогресијата на метаболичките и невродегенеративните болести. Покажува потенцијал на полето на кардиоваскуларна заштита, антиинфекција и анти-стареење, обезбедувајќи иновативни терапевтски цели за болести поврзани со стареење.
За авторот
Горенаведените материјали се сите истражени, уредени и составени од Cocer Peptides.
Автор на научниот весник
Jiang YF е истражувач поврзан со неколку престижни институции, вклучувајќи ги Универзитетот во Пекинг, Универзитетот Ланжу Џиаотонг, Националниот и локалниот заеднички инженерски истражувачки центар за технологија и апликации, Пекингскиот инженерски и технолошки истражувачки центар за адитиви во храната, Кинеската академија на науките, Универзитетот за наука и технологија (CAS), Универзитет, Пекинг и медицинска технологија. Неговото истражување опфаќа широк спектар на дисциплини, вклучувајќи хемија, патологија, инженерство, онкологија и акустика. Неговата работа одразува мултидисциплинарен пристап, интегрирајќи ги научните и технолошките достигнувања низ овие области. Џијанг YF е наведен во референцата за цитирање [5].
