NAD+ 500 мг

▎ NAD＋ Құрылымы

Дереккөз: PubChem

Кезектілігі: жоқ Молекулалық формула: C 21H 27N 7O 14P2 Молекулалық салмағы: 663,4 г/моль CAS нөмірі: 53-84-9 PubChem CID: 5892 Синонимдер: надид; коэнзим I; бета-NAD; кодегидрогеназа I

▎ NAD＋ Зерттеу

NAD+ дегеніміз не?

NAD+ (никотинамид адениндинуклеотиді) тірі организмдерде кеңінен таралған маңызды кофермент болып табылады. Ол аденозин рибонуклеотид пен никотинамид рибонуклеотидінің фосфат тобы арқылы қосылуынан түзіледі. Тотығу-тотықсыздану реакцияларындағы негізгі кофермент ретінде NAD+ жасушалық метаболизмде маңызды рөл атқарады. Ол тотығу күйі (NAD+) мен тотықсызданған күй (NADH) арасында түрлене алады, гликолиз, лимон қышқылының циклі және тотығу фосфорлануы сияқты энергия алмасу процестеріне қатысады, жасушаларға тағамды энергияға (ATP) айналдыруға көмектеседі. Сонымен қатар, NAD+ әртүрлі ферменттер (мысалы, PARP және Sirtuins) үшін қажетті кофактор ретінде қызмет етеді, ДНҚ жөндеуіне, жасуша сигнализациясына және қартаюға қарсы процестерге қатысады.

NAD+ зерттеуінің негізі қандай?

Бірнеше реакциялардағы маңызды кофактор: 

NAD+ - бірнеше тотығу-тотықсыздану реакцияларындағы маңызды кофактор (Shats I, 2020). Жасушаларда ол энергия алмасуы, геномдық тұрақтылық және иммундық жауап сияқты көптеген жасушалық процестерге қатысады. Мысалы, энергия алмасуында NAD+ гликолиз және трикарбон қышқылының циклі сияқты процестерде электронды тасымалдаушы ретінде әрекет етеді, глюкоза сияқты қоректік заттардағы химиялық энергияны жасушалар пайдалана алатын энергия түріне айналдыру үшін тотығу-тотықсыздану реакцияларына қатысады.

Көптеген ферменттермен әрекеттесу: 

NAD+ сонымен қатар ДНҚ жөндеу ферменті поли-(аденозиндифосфат-рибоза) полимераза (PARP), SIRTUINS ақуыз деацилазасы және циклдік ADP рибоза ферменті CD38 сияқты көптеген ферменттермен әрекеттеседі. Бұл ферменттер NAD+ тұтыну арқылы ДНҚ жөндеу, ген экспрессиясы және жасушалық циклды реттеу сияқты жасушалық процестерді реттейді.

NAD+ әсер ету механизмі қандай?

Тотығу-тотықсыздану реакцияларындағы кофермент ретінде

Жасушалық тотығу-тотықсыздану гомеостазын сақтау: 

'NAD' әдетте никотинамид аденин динуклеотидінің химиялық негізін білдіреді, ал 'NAD+' және 'NADH' сәйкесінше оның тотыққан және тотықсызданған түрлерін білдіреді. NAD+ көптеген биохимиялық процестерді басқаруда шешуші рөл атқарады және NAD+/NADH қатынасы жасушалық тотығу-тотықсыздану гомеостазын сақтау үшін өте маңызды ^[1] . Жасуша ішілік тотығу-тотықсыздану тепе-теңдігі қалыпты жасушалық функциялар үшін өте маңызды, соның ішінде энергия алмасуы, антиоксидантты қорғаныс және т.б. NAD+ үшкарбон қышқылының циклі және тотығу фосфорлануы сияқты жасушаішілік энергия өндіру процесіне қатыса отырып, тотығу-тотықсыздану реакцияларында электронды акцептор немесе донор ретінде әрекет етеді.

Энергия алмасуын реттеу: 

NAD+ көптеген негізгі энергия алмасу процестеріне қатысады. Мысалы, гликолизде және трикарбон қышқылының циклінде NAD+ сутегі атомдарын қабылдайды және NADH-ге айналады. Содан кейін NADH АТФ өндіру үшін ішкі митохондриялық мембранадағы электронды тасымалдау тізбегі арқылы электрондарды оттегіге береді. Бұл энергия алмасуының реттелуі жасушалардың, әсіресе жүрек пен ми сияқты энергияға жоғары сұранысы бар тіндердің тіршілігі мен қызметі үшін өте маңызды ^[1].

Ферменттік реакцияларға қатысу

Поли(АДФ-рибоза) полимераза 1 (PARP1) рөлі: 

NAD+ PARP1 үшін сезімтал немесе тұтынушы фермент ретінде әрекет етеді және көптеген негізгі процестерге қатысады. PARP1 ДНҚ зақымдануын қалпына келтіруде маңызды рөл атқарады. Жасушалар ДНҚ зақымданған кезде PARP1 белсендіріледі және полиАДФ-рибоза (PAR) тізбегін синтездеу үшін NAD+ пайдаланады, содан кейін олар белоктарға бекітіледі, осылайша ДНҚ жөндеу процесіне ықпал етеді. Дегенмен, PARP1 шамадан тыс белсендіру NAD+ көп мөлшерін тұтынады, бұл жасушаішілік NAD+ деңгейінің төмендеуіне әкеледі, бұл өз кезегінде жасушалардың энергия алмасуына және өміршеңдігіне әсер етеді ^{[1, 2]}.

Циклдік ADP-рибоза (cADPR) синтазаларының рөлі: 

CD38 және CD157 сияқты циклдік ADP-рибоза синтазалары да NAD+ тұтынатын ферменттер болып табылады. Бұл ферменттер cADPR синтездеу үшін NAD+ пайдаланады. cADPR кальций сигналына қатысу үшін екінші хабаршы ретінде әрекет етеді, жасушаішілік кальций ионының концентрациясын реттейді және осылайша бұлшықеттің жиырылуы және нейротрансмиттерлердің босатылуы сияқты әртүрлі жасушалық функцияларға әсер етеді.

Сиртуин протеин деацетилазаларының рөлі: 

Сиртуин протеин деацетилазалары (SIRTs) де жұмыс істеуі үшін NAD+-ге сүйенеді. SIRT гендердің экспрессиясын, жасушалық метаболизмді және белоктардың деацетилденуін катализдеу арқылы стресс жауаптарын реттейді. Жоғары NAD+ деңгейінде SIRT белсенділігі жоғарылайды, бұл жасушалардың денсаулығы мен өмір сүруіне ықпал етеді. Мысалы, калорияларды шектеу сияқты жағдайларда жасушаішілік NAD+ деңгейі жоғарылайды, SIRT белсендіреді, осылайша өмір сүру ұзақтығын ұзартады және метаболикалық денсаулықты жақсартады ^[2].

Аксональды дегенерациядағы рөлі

NMNAT2 және SARM1 арасындағы өзара әрекеттесу: 

Аксональды дегенерация процесінде NAD+ синтаза NMNAT2 және SARM1 про дегенерация факторы шешуші рөл атқарады. NMNAT2 - бұл аксональды өмір сүру факторы, ал SARM1-де NADase және онымен байланысты әрекеттер бар және про-дегенерация факторы болып табылады. Олардың арасындағы өзара әрекеттесу аксональды тұтастықты сақтау үшін өте маңызды. Көптеген жағдайларда аксональды дегенерация орталық сигналдық жолдан туындайды, ол негізінен қарама-қарсы әсерлері бар осы екі негізгі ақуыз арқылы реттеледі. Мысалы, Альцгеймер ауруы және Паркинсон ауруы сияқты нейродегенеративті ауруларда аксондар нейрондық жасуша денелері өлгенге дейін бұзылады және бұл аксональды дегенерация тұқым қуалайтын спастикалық параплегия сияқты аксональды зақымдануларда да жиі кездеседі. Бұл ауруларда осы сигналдық жолды белсендіру аксональды патологиялық өзгерістерге әкелуі мүмкін ^{[3, 4]}.

NAD+ - SARM1 делдалдық өзін-өзі тежеу ​​механизмі: 

Зерттеулер NAD+ SARM1 армадилло/жылу қайталау мотивтері (ARM) домені үшін күтпеген лиганд екенін анықтады. NAD+ ARM доменімен байланысуы домен интерфейсі арқылы SARM1 Toll/interleukin-1 рецепторы (TIR) ​​доменінің NADase белсенділігін тежейді. NAD+ байланысу орнын немесе ARM-TIR өзара әрекеттесуін бұзу SARM1 конститутивті белсендіруіне әкеледі, нәтижесінде аксональды дегенерация болады. Бұл NAD+ осы нейродегенеративті протеиннің өзін-өзі тежеуіне делдалдық жасайтынын көрсетеді ^[5].

Жүрек-қан тамырлары ауруларындағы рөлі

Жүрек-қан тамырлары денсаулығын сақтау: 

NAD+ жүрек-қан тамырлары ауруларында қорғаныш әсері бар. Мысалы, NAD+ жүректі метаболикалық синдром, жүрек жеткіліксіздігі, ишемия-реперфузиялық жарақат, аритмия және гипертония сияқты аурулардан қорғай алады. Оның қорғаныс механизмі энергия алмасуын реттеу, тотығу-тотықсыздану тепе-теңдігін сақтау және қабыну реакциясын тежеу ​​сияқты көптеген аспектілерді қамтуы мүмкін. Қартаю кезінде немесе стресс жағдайында жасушаішілік NAD+ деңгейі төмендейді, бұл метаболикалық күйдің өзгеруіне және ауруларға бейімділіктің жоғарылауына әкеледі. Сондықтан жүректегі NAD+ деңгейін сақтау немесе оның жоғалуын азайту жүрек-қан тамырлары денсаулығы үшін өте маңызды ^[1].

Туберкулездегі рөлі

Туберкулез микобактериясына әсері (Mtb): 

Mycobacterium tuberculosis (Mtb) кезінде туберкулез қоздырғышы, NAD синтезінің терминалдық ферменті, NAD синтетаза (NadE) және NADP биосинтезінің терминалдық ферменті NAD киназа (PpnK) әртүрлі метаболикалық және микробиологиялық әсер етеді. NadE инактивациясы NAD және NADP пулдарының параллельді төмендеуіне және Mtb өміршеңдігінің төмендеуіне әкеледі, ал PpnK инактивациясы NADP пулын таңдамалы түрде азайтады, бірақ тек өсуді тоқтатады. Әрбір ферменттің инактивациясы зақымдалған ферментке және соған байланысты микробиологиялық фенотипке тән метаболикалық өзгерістермен бірге жүреді. NAD сарқылуының бактериостатикалық деңгейлері NADH/NAD қатынасына әсер етпей, NAD-тәуелді метаболизм жолдарының компенсаторлық ремоделизациясын тудыруы мүмкін, ал NAD азаюының бактерицидтік деңгейлері NADH/NAD қатынасын бұзып, оттегінің тыныс алуын тежей алады. Бұл тұжырымдар туберкулезге қарсы препараттарды жасауда NAD биосинтезінің тежегіштеріне басымдық беру керектігін болжайтын екі эволюциялық жалпы кофакторлардың қажеттілігіне байланысты бұрын танылмаған физиологиялық ерекшеліктерді көрсетеді ^[6].

Қартаю және аурулардағы рөлі

Қартаюға байланысты жасушалық NAD деңгейлерінің төмендеуі: 

Қартаю кезінде жасушаішілік NAD+ деңгейі біртіндеп төмендейді. NAD+ деңгейінің бұл төмендеуі қартаю жасушаларының метаболикалық күйінің өзгеруіне байланысты және ауруларға сезімталдықты арттыруы мүмкін. Көптеген патологиялық жағдайлар, соның ішінде жүрек-қан тамырлары аурулары, семіздік, нейродегенеративті аурулар, қатерлі ісік және қартаю жасушаішілік NAD+ деңгейінің тікелей немесе жанама бұзылуына байланысты ^{[2, 7]}.

NAD+ биосинтезі мен тұтынатын ферменттер мен аурулар арасындағы байланыс: 

NAD+ биосинтезі және тұтынатын ферменттер геннің транскрипциясына, жасуша сигнализациясына және жасушалық циклдің реттелуіне әсер ететін бірнеше негізгі биологиялық жолдарға қатысады. Сондықтан көптеген аурулар осы ферменттердің қалыптан тыс қызметтерімен байланысты. Мысалы, нейродегенеративті ауруларда NAD+-тәуелді механизмдер WLDs, NMNAT2 және SARM1 сияқты ақуыздарды қамтиды, бұл нейродегенеративті аурулардың NAD+ және энергия алмасуымен табиғи түрде байланысты екенін көрсетеді ^[4]

Дереккөз: PubMed ^[7]

NAD+ қолданбасының өрістері қандай?

Жүрек-тамыр ауруларында қолдану

Қорғаныс әсері: 

NAD+ жүрек-қан тамырлары ауруларында маңызды рөл атқарады және ол жүректі әртүрлі аурулардан қорғай алады. Мысалы, NAD+ жүректі метаболикалық синдром, жүрек жеткіліксіздігі, ишемия-реперфузиялық жарақат, аритмия және гипертония сияқты аурулардан қорғай алады ^[1] . Себебі NAD+ поли(ADP-рибоза) 1 (PARP1), циклдік ADP-рибоза (cADPR) синтазалары (CD38 және CD157) және сиртуин протеин деацетилазалары (Сиртуиндер, SIRTs) сияқты ферменттер үшін сезгіш немесе тұтынушы фермент ретінде әрекет етеді және бірнеше негізгі ауруларға қатысады.

Тотығу-тотықсыздану тепе-теңдігін сақтау: 

NAD+/NADH қатынасы жасушалардың тотығу-тотықсыздану гомеостазын сақтау және энергия алмасуын реттеу үшін өте маңызды ^[1] . Сондықтан жүректегі NAD+ деңгейін сақтау немесе оның жоғалуын азайту жүрек-қан тамырлары денсаулығы үшін өте маңызды.

Қартаюға қарсы қолданбалар

Өмір сүру ұзақтығын ұзарту: 

Молекулярлық қартаюдың себептері мен ұзақ өмір сүруге араласу соңғы онжылдықта өсудің куәсі болды. Никотинамид адениндинуклеотиді (NAD) және оның никотинамид рибозид, никотинамид мононуклеотиді, никотинамид және никотин қышқылы сияқты прекурсорлары шағын молекулаларды әлеуетті геропротекторлар және/немесе фармакомика ретінде қолдануда әлеуетті қызықты молекулалар ретінде қызығушылық тудырды. Бұл қосылыстар қоспаны қабылдағаннан кейін қартаюға байланысты жағдайларды жақсарта алатынын және модельдік организмдердің өліміне жол бермейтінін көрсетті ^[8].

Өмір сүру ұзақтығын реттеуге әсер ету: 

Ашытқы сияқты модельдік организмдерде зерттеулер NAD прекурсорларының қартаюда және ұзақ өмір сүруде маңызды рөл атқаратынын көрсетті. Ашытқылардың хронологиялық өмір сүру ұзақтығын (CLS) және репликативті өмір сүру ұзақтығын (RLS) зерттеу арқылы біз NAD метаболизмінің механизмін және оның қартаю мен ұзақ өмір сүрудегі реттеуші рөлін жақсырақ түсіне аламыз ^[8].

Туберкулезді емдеудегі әлеуетті қолданулар

Дәрілік мақсат: 

Туберкулез микобактериясында (Mtb) NAD синтезінің терминалдық ферменті NAD синтетазасының (NadE) инактивациясы NAD және NADP бассейндерінің параллель төмендеуіне және Mtb өміршеңдігінің төмендеуіне әкеледі, ал NADP биосинтезінің терминалдық ферменті (NADPK, селективті PADPK), инактивацияланады. бірақ тек өсуді тоқтатады (Sharma R, 2023). Бұл туберкулезге қарсы препараттарды жасауда NAD синтезінің тежегіштері басымдыққа ие екенін көрсетеді, өйткені NAD тапшылығы бактерицидтік, ал НАДФ тапшылығы бактериостатикалық.

Метаболикалық өзгерістер және микробтық фенотиптер: 

Әрбір ферменттің инактивациясы зақымдалған ферментке және соған байланысты микробтық фенотипке тән метаболикалық өзгерістермен бірге жүреді. NAD сарқылуының бактериостатикалық деңгейлері NADH/NAD қатынасына әсер етпей, NAD-тәуелді метаболикалық жолдардың компенсаторлық ремоделизациясын тудырады, ал NAD азаюының бактерицидтік деңгейлері NADH/NAD қатынасының бұзылуына және оттегінің тыныс алуының тежелуіне әкеледі ^[6].

Жасушалық метаболизмдегі рөлі

Бірнеше маңызды функциялар: 

NAD(H) және NADP(H) дәстүрлі түрде сансыз тотығу-тотықсыздану реакцияларына, соның ішінде митохондриядағы электронды тасымалдауға қатысатын кофакторлар ретінде қарастырылды. Дегенмен, NAD жолының метаболиттерінде сигнал беру жолдарындағы, трансляциядан кейінгі модификациялардағы, эпигенетикалық өзгерістердегі және РНҚ тұрақтылығы мен РНҚ-ның NAD жабуы арқылы функциясын реттеудегі рөлдерді қоса алғанда, көптеген басқа маңызды функциялар бар ^[9].

Динамикалық зат алмасу процесі: 

Тотығу емес реакциялар ақыр соңында осы нуклеотидтердің таза катаболизміне әкеледі, бұл NAD метаболизмінің өте динамикалық процесс екенін көрсетеді. Шын мәнінде, соңғы зерттеулер кейбір тіндерде NAD жартылай шығарылу кезеңі бірнеше минутты құрайтынын анық көрсетеді ^[9].

Жасуша биологиясындағы рөлі

Жасушадан тыс NAD метаболизмі: 

Жасушадан тыс NAD әртүрлі физиологиялық және патологиялық жағдайларда негізгі сигналдық молекула болып табылады. Ол тікелей арнайы пуринергиялық рецепторларды белсендіру арқылы немесе жанама түрде экзонуклеазаларға субстрат ретінде әсер етеді (мысалы, CD73, нуклеотидтік пирофосфатаза/фосфодиэстераза 1, CD38 және оның паралогы CD157 және экто-АДФ-рибосилтрансферазалар). Бұл ферменттер NAD гидролизі арқылы жасушадан тыс NAD қол жетімділігін анықтайды, осылайша оның тікелей сигналдық әсерін реттейді (Гаспаррини М, 2021). Сонымен қатар, олар иммуномодулятор аденозин сияқты NAD-дан кішірек сигналдық молекулаларды генерациялай алады немесе иммундық бақылауға, қабыну реакциясына, ісік пайда болуына және басқа ауруларға айтарлықтай әсер ететін әртүрлі жасушадан тыс ақуыздар мен мембраналық рецепторларды АДФ-рибозилдеу үшін NAD қолдана алады. Жасушадан тыс ортада сонымен қатар жасуша ішіндегі NAD құтқару жолындағы негізгі реакцияларды катализдейтін никотинамидті фосфорибозилтрансфераза және никотин қышқылы фосфорибозилтрансфераза бар. Бұл ферменттердің жасушадан тыс формалары қабынуға қарсы функциялары бар цитокиндер ретінде әрекет етеді ^[10].

Қорытындылай келе, NAD+ энергия алмасуын реттеу, қартаюды кешіктіру, иммунитетті реттеу және көптеген жүйелерді қорғауды қамтамасыз ету арқылы денсаулық пен ауруды байланыстыратын негізгі молекулаға айналды. Оның прекурсорларын толықтыру митохондриялық функцияны жақсартады және метаболикалық және нейродегенеративті аурулардың дамуын бәсеңдетуі мүмкін. Ол жүрек-қан тамырларын қорғау, инфекцияға қарсы және қартаюға қарсы салалардағы әлеуетті көрсетеді, қартаюға байланысты ауруларды емдеудің инновациялық мақсаттарын қамтамасыз етеді.

Автор туралы

Жоғарыда аталған материалдардың барлығы Cocer Peptides компаниясымен зерттелген, өңделген және құрастырылған.

Ғылыми журналдың авторы

Цзян ЮФ бірнеше беделді институттармен, соның ішінде Пекин университетімен, Ланьчжоу Цзяотонг университетімен, Технологиялар мен қолданбалар бойынша ұлттық және жергілікті бірлескен инженерлік зерттеу орталығымен, Бейжіңдегі тағамдық қоспалар бойынша инженерлік-технологиялық зерттеу орталығымен, Қытай ғылым академиясымен, Ғылым және технология университетімен (CAS), Бейжің медициналық технологиялар және бизнес университетімен байланысты зерттеуші болып табылады. Оның зерттеулері химия, патология, инженерия, онкология және акустика сияқты көптеген пәндерді қамтиды. Оның жұмысы осы салалардағы ғылыми және технологиялық жетістіктерді біріктіретін көпсалалы көзқарасты көрсетеді. Цзян ЮФ дәйексөз [5] сілтемесінде келтірілген.

▎ Сәйкес сілтемелер

[1] Lin Q, Zuo W, Liu Y, т.б. NAD және жүрек-қан тамырлары аурулары[J]. Clinica Chimica Acta, 2021,515:104-110.DOI:10.1016/j.cca.2021.01.012.

[2] Shats I, Li X. Бактериялар иесінің NAD метаболизмін күшейтеді[J]. Aging-Us, 2020,12(23):23425-23426.DOI:10.18632/aging.104219.

[3] Хопкинс ЭЛ, Гу В, Коби Б, т.б. Аксондық дегенерациядағы жаңа NAD сигналдық механизмі және оның туа біткен иммунитетке қатынасы[J]. Молекулалық биоғылымдағы шекаралар, 2021,8.DOI:10.3389/fmolb.2021.703532.

[4] Cao Y, Wang Y, Yang J. Патологиялық аксон дегенерациясының NAD+-тәуелді механизмі.[J]. Cell Insight, 2022,1(2):100019.DOI:10.1016/j.cellin.2022.100019.

[5] Цзян ЮФ, Лю ТТ, Ли Ц, т.б. NAD ⁺ - про-нейродегенеративті SARM1 [J] өзін-өзі тежеу ​​механизмі. Табиғат, 2020,588(7839):658.DOI:10.1038/s41586-020-2862-z.

[6] Sharma R, Hartman TE, Beites T, т.б. NAD синтетазасы мен NAD киназасының метаболикалық тұрғыдан ерекше рөлдері NAD және NADP микобактериясының туберкулезіндегі маңыздылығын анықтайды [J]. Mbio, 2023,14(4).DOI:10.1128/mbio.00340-23.

[7] Campagna R, Vignini A. NAD ⁺ гомеостаз және NAD ⁺ -тұтынатын ферменттер: қан тамырларының денсаулығына әсері[J]. Антиоксиданттар, 2023,12(2).DOI:10,3390/antiox12020376.

[8] Odoh CK, Guo X, Arnone JT, т.б. NAD және NAD прекурсорларының Saccharomyces cerevisiae[J] ашытқыларында ұзақ өмір сүру және өмір сүру ұзақтығы модуляциясындағы рөлі. Biogerontology, 2022,23(2):169-199.DOI:10.1007/s10522-022-09958-x.

[9] Chini CCS, Zeidler JD, Kashyap S, et al. NAD ⁺ метаболизміндегі дамушы концепциялар[J]. Жасуша метаболизмі, 2021,33(6):1076-1087.DOI:10.1016/j.cmet.2021.04.003.

[10] Gasparrini M, Sorci L, Raffaelli N. Жасушадан тыс NAD метаболизмінің энзимологиясы [J]. Жасуша және молекулалық өмір туралы ғылымдар, 2021,78(7):3317-3331.DOI:10.1007/s00018-020-03742-1.

ОСЫ веб-сайтта берілген БАРЛЫҚ МАҚАЛАЛАР МЕН ӨНІМ ТУРАЛЫ АҚПАРАТ ТЕК АҚПАРАТТЫ ТАРАТУ ЖӘНЕ БІЛІМ БЕРУ МАҚСАТЫНА АРНАЛҒАН.  

Осы веб-сайтта берілген өнімдер тек in vitro зерттеулеріне арналған. In vitro зерттеу (латынша: *әйнектегі*, шыны ыдыс деген мағынаны білдіреді) адам ағзасынан тыс жүргізіледі. Бұл өнімдер фармацевтикалық емес, АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмекпен қамтамасыз ету басқармасы (FDA) мақұлдамаған және кез келген медициналық жағдайдың, аурудың немесе аурудың алдын алу, емдеу немесе емдеу үшін пайдаланылмауы керек. Бұл өнімдерді адам немесе жануарлар ағзасына кез келген нысанда енгізуге заңмен қатаң тыйым салынады.