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1 kit (10 fiale)
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▎ NAD＋ Struttura
Fonte: PubChem |
Sequenza: N/D Formula molecolare: C 21H 27N 7O 14P2 Peso Molecolare: 663,4 g/mol Numero CAS: 53-84-9 Codice identificativo PubChem: 5892 Sinonimi: nadide；coenzima I；beta-NAD；Codeidrogenasi I |
▎ NAD＋ Ricerca
Cos'è il NAD+?
Il NAD+ (Nicotinamide Adenina Dinucleotide) è un coenzima cruciale ampiamente presente negli organismi viventi. È formato dalla connessione del ribonucleotide di adenosina e del ribonucleotide di nicotinamide attraverso un gruppo fosfato. Essendo un coenzima fondamentale nelle reazioni redox, il NAD+ svolge un ruolo importante nel metabolismo cellulare. Può convertirsi tra lo stato ossidato (NAD+) e lo stato ridotto (NADH), partecipando ai processi del metabolismo energetico come la glicolisi, il ciclo dell'acido citrico e la fosforilazione ossidativa, aiutando le cellule a convertire il cibo in energia (ATP). Inoltre, il NAD+ funge da cofattore necessario per vari enzimi (come PARP e Sirtuine), partecipando a processi legati alla riparazione del DNA, alla segnalazione cellulare e all'anti-invecchiamento.
Qual è il background di ricerca di NAD+?
Cofattore essenziale in reazioni multiple:
Il NAD+ è un cofattore essenziale in molteplici reazioni redox (Shats I, 2020). Nelle cellule è coinvolto in molti processi cellulari come il metabolismo energetico, la stabilità genomica e la risposta immunitaria. Ad esempio, nel metabolismo energetico, il NAD+ agisce come trasportatore di elettroni in processi come la glicolisi e il ciclo dell’acido tricarbossilico, partecipando a reazioni redox per convertire l’energia chimica contenuta in nutrienti come il glucosio in una forma di energia che le cellule possono utilizzare.
Interazione con più enzimi:
NAD+ interagisce anche con più enzimi, come l'enzima di riparazione del DNA poli-(adenosina difosfato-ribosio) polimerasi (PARP), la proteina deacilasi SIRTUINS e l'enzima ciclico ribosio ADP CD38. Questi enzimi regolano i processi cellulari, come la riparazione del DNA, l’espressione genica e la regolazione del ciclo cellulare, consumando NAD+.
Qual è il meccanismo d'azione del NAD+?
Come coenzima nelle reazioni Redox
Mantenimento dell’omeostasi redox cellulare:
'NAD' si riferisce solitamente alla struttura chimica della nicotinamide adenina dinucleotide, mentre 'NAD+' e 'NADH' si riferiscono rispettivamente alle sue forme ossidata e ridotta. Il NAD+ svolge un ruolo chiave nel controllo di molti processi biochimici e il rapporto NAD+/NADH è cruciale per il mantenimento dell'omeostasi redox cellulare [1] . L'equilibrio redox intracellulare è essenziale per le normali funzioni cellulari, compreso il metabolismo energetico, la difesa antiossidante, ecc. NAD+ agisce come accettore o donatore di elettroni nelle reazioni redox, partecipando al processo di produzione di energia intracellulare, come il ciclo dell'acido tricarbossilico e la fosforilazione ossidativa.
Regolazione del metabolismo energetico:
NAD+ è coinvolto in molteplici processi chiave del metabolismo energetico. Ad esempio, nella glicolisi e nel ciclo degli acidi tricarbossilici, il NAD+ accetta atomi di idrogeno e viene convertito in NADH. Il NADH trasferisce quindi gli elettroni all'ossigeno attraverso la catena di trasporto degli elettroni sulla membrana mitocondriale interna per produrre ATP. La regolazione di questo metabolismo energetico è essenziale per la sopravvivenza e la funzione delle cellule, soprattutto nei tessuti con elevate richieste energetiche come il cuore e il cervello [1].
Partecipazione alle reazioni enzimatiche
Il ruolo della poli(ADP-ribosio) polimerasi 1 (PARP1):
NAD+ agisce come un enzima di rilevamento o consumo per PARP1 ed è coinvolto in molteplici processi chiave. PARP1 svolge un ruolo importante nella riparazione dei danni al DNA. Quando le cellule subiscono danni al DNA, PARP1 si attiva e utilizza NAD+ per sintetizzare catene di poli ADP-ribosio (PAR), che vengono poi attaccate alle proteine, promuovendo così il processo di riparazione del DNA. Tuttavia, un’attivazione eccessiva di PARP1 consumerà una grande quantità di NAD+, portando a una diminuzione dei livelli di NAD+ intracellulari, che a sua volta influisce sul metabolismo energetico e sulla vitalità delle cellule [1, 2].
Il ruolo delle sintasi cicliche dell'ADP-ribosio (cADPR):
Anche le sintasi cicliche dell'ADP-ribosio come CD38 e CD157 sono enzimi che consumano NAD+. Questi enzimi utilizzano NAD+ per sintetizzare cADPR. cADPR agisce come un secondo messaggero per partecipare alla segnalazione del calcio, regolando la concentrazione intracellulare di ioni calcio e influenzando così varie funzioni cellulari, come la contrazione muscolare e il rilascio di neurotrasmettitori.
Il ruolo delle deacetilasi delle proteine sirtuine:
Anche le proteine deacetilasi sirtuine (SIRT) si affidano al NAD+ per funzionare. I SIRT regolano l'espressione genica, il metabolismo cellulare e le risposte allo stress catalizzando la deacetilazione delle proteine. A livelli elevati di NAD+, l’attività dei SIRT viene potenziata, favorendo la salute e la sopravvivenza delle cellule. Ad esempio, in condizioni come la restrizione calorica, il livello intracellulare di NAD+ aumenta, attivando i SIRT, prolungando così la durata della vita e migliorando la salute metabolica [2].
Il ruolo nella degenerazione assonale
L'interazione tra NMNAT2 e SARM1:
Durante il processo di degenerazione assonale, la NAD+ sintasi NMNAT2 e il fattore pro-degenerazione SARM1 svolgono un ruolo cruciale. NMNAT2 è un fattore di sopravvivenza assonale, mentre SARM1 ha NADasi e attività correlate ed è un fattore pro-degenerazione. L'interazione tra i due è essenziale per il mantenimento dell'integrità assonale. In molti casi, la degenerazione assonale è causata da una via di segnalazione centrale, regolata principalmente da queste due proteine chiave con effetti opposti. Ad esempio, nelle malattie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson, gli assoni degenerano prima della morte dei corpi cellulari neuronali, e questa degenerazione assonale è comune anche nelle lesioni assonali come la paraplegia spastica ereditaria. In queste malattie, l’attivazione di questa via di segnalazione può portare a cambiamenti patologici assonali [3, 4].
Il meccanismo di autoinibizione mediato da NAD+ di SARM1:
Gli studi hanno scoperto che NAD+ è un ligando inaspettato per il dominio ARM (armadillo/motivi di ripetizione del calore) di SARM1. Il legame di NAD+ al dominio ARM inibisce l'attività NADasi del dominio del recettore Toll/interleuchina-1 (TIR) di SARM1 attraverso l'interfaccia del dominio. L'interruzione del sito di legame NAD+ o dell'interazione ARM-TIR porterà all'attivazione costitutiva di SARM1, con conseguente degenerazione assonale. Ciò indica che NAD+ media l’autoinibizione di questa proteina pro-neurodegenerativa [5].
Il ruolo nelle malattie cardiovascolari
Protezione della salute cardiovascolare:
Il NAD+ ha un effetto protettivo nelle malattie cardiovascolari. Ad esempio, il NAD+ può proteggere il cuore da malattie come la sindrome metabolica, l’insufficienza cardiaca, il danno da ischemia-riperfusione, l’aritmia e l’ipertensione. Il suo meccanismo protettivo può coinvolgere molteplici aspetti come la regolazione del metabolismo energetico, il mantenimento dell’equilibrio redox e l’inibizione della risposta infiammatoria. Con l’invecchiamento o sotto stress, il livello intracellulare di NAD+ diminuisce, portando a cambiamenti nello stato metabolico e aumentando la suscettibilità alle malattie. Pertanto, mantenere il livello di NAD+ nel cuore o ridurne la perdita è fondamentale per la salute cardiovascolare [1].
Il ruolo nella tubercolosi
L’impatto sul Mycobacterium tuberculosis (Mtb):
Nel Mycobacterium tuberculosis (Mtb), l'agente patogeno della tubercolosi, l'enzima terminale della sintesi del NAD, la NAD sintetasi (NadE), e l'enzima terminale della biosintesi del NADP, la NAD chinasi (PpnK), hanno effetti metabolici e microbiologici diversi. L'inattivazione di NadE porta ad una diminuzione parallela dei pool NAD e NADP e ad un declino della vitalità di Mtb, mentre l'inattivazione di PpnK esaurisce selettivamente il pool NADP ma arresta solo la crescita. L'inattivazione di ciascun enzima è accompagnata da cambiamenti metabolici specifici dell'enzima interessato e del relativo fenotipo microbiologico. Livelli batteriostatici di deplezione di NAD possono causare un rimodellamento compensatorio delle vie metaboliche NAD-dipendenti senza influenzare il rapporto NADH/NAD, mentre livelli battericidi di deplezione di NAD possono interrompere il rapporto NADH/NAD e inibire la respirazione di ossigeno. Questi risultati rivelano specificità fisiologiche precedentemente non riconosciute legate alla necessità di due cofattori evolutivamente ubiquitari, suggerendo che gli inibitori della biosintesi del NAD dovrebbero avere la priorità nello sviluppo di farmaci antitubercolari [6].
Il ruolo nell’invecchiamento e nelle malattie
Diminuzione dei livelli di NAD cellulare legati all'invecchiamento:
Con l’invecchiamento, il livello intracellulare di NAD+ diminuisce gradualmente. Questa diminuzione del livello di NAD+ è correlata al cambiamento dello stato metabolico delle cellule che invecchiano e può aumentare la suscettibilità alle malattie. Molte condizioni patologiche, tra cui malattie cardiovascolari, obesità, malattie neurodegenerative, cancro e invecchiamento, sono correlate alla compromissione diretta o indiretta dei livelli intracellulari di NAD+ [2, 7].
La relazione tra la biosintesi del NAD+ e il consumo di enzimi e malattie:
La biosintesi del NAD+ e gli enzimi di consumo sono coinvolti in diversi percorsi biologici chiave, che influenzano la trascrizione genica, la segnalazione cellulare e la regolazione del ciclo cellulare. Pertanto, molte malattie sono legate alle funzioni anormali di questi enzimi. Ad esempio, nelle malattie neurodegenerative, i meccanismi NAD+-dipendenti coinvolgono proteine come WLD, NMNAT2 e SARM1, indicando che le malattie neurodegenerative sono intrinsecamente correlate al NAD+ e al metabolismo energetico [4]
Fonte: PubMed [7]
Quali sono i campi di applicazione del NAD+?
Applicazioni nelle malattie cardiovascolari
Effetto protettivo:
Il NAD+ svolge un ruolo importante nelle malattie cardiovascolari e può proteggere il cuore da una varietà di malattie. Ad esempio, il NAD+ può proteggere il cuore da malattie come la sindrome metabolica, l’insufficienza cardiaca, il danno da ischemia-riperfusione, l’aritmia e l’ipertensione [1] . Questo perché NAD+ agisce come un enzima di rilevamento o consumo di enzimi come la poli(ADP-ribosio) polimerasi 1 (PARP1), l'ADP-ribosio ciclico (cADPR) sintasi (CD38 e CD157) e la deacetilasi della proteina sirtuina (Sirtuine, SIRT) ed è coinvolto in diversi processi chiave nelle malattie cardiovascolari.
Mantenimento dell'equilibrio Redox:
Il rapporto NAD+/NADH è fondamentale per mantenere l'omeostasi redox delle cellule e regolare il metabolismo energetico [1] . Pertanto, mantenere il livello di NAD+ nel cuore o ridurne la perdita è fondamentale per la salute cardiovascolare.
Applicazioni nell'anti-età
Estensione della durata della vita:
Le cause dell’invecchiamento molecolare e gli interventi sulla longevità hanno registrato un’impennata negli ultimi dieci anni. La nicotinamide adenina dinucleotide (NAD) e i suoi precursori, come la nicotinamide riboside, la nicotinamide mononucleotide, la nicotinamide e l'acido nicotinico, hanno attirato l'interesse come molecole potenzialmente interessanti nell'applicazione di piccole molecole come potenziali geroprotettori e/o farmacogenomica. Questi composti hanno dimostrato di poter migliorare le condizioni legate all’invecchiamento dopo l’integrazione e di prevenire la morte di organismi modello [8].
Influenzare la regolazione della durata della vita:
Negli organismi modello come il lievito, gli studi hanno dimostrato che i precursori del NAD svolgono un ruolo importante nell’invecchiamento e nella longevità. Attraverso lo studio della durata della vita cronologica (CLS) e della durata della vita replicativa (RLS) del lievito, possiamo comprendere meglio il meccanismo del metabolismo del NAD e il suo ruolo regolatore nell'invecchiamento e nella longevità [8].
Potenziali applicazioni nel trattamento della tubercolosi
Obiettivo del farmaco:
L'inattivazione dell'enzima terminale della sintesi del NAD, NAD sintetasi (NadE), nel Mycobacterium tuberculosis (Mtb) porta ad una diminuzione parallela dei pool NAD e NADP e ad un declino della vitalità di Mtb, mentre l'inattivazione dell'enzima terminale della biosintesi del NADP, NAD chinasi (PpnK), esaurisce selettivamente il pool NADP ma arresta solo la crescita (Sharma R, 2023). Ciò indica che gli inibitori della sintesi del NAD hanno la priorità nello sviluppo di farmaci antitubercolari, poiché il deficit di NAD è battericida, mentre il deficit di NADP è batteriostatico.
Cambiamenti metabolici e fenotipi microbici:
L'inattivazione di ciascun enzima è accompagnata da cambiamenti metabolici specifici dell'enzima interessato e del relativo fenotipo microbico. Livelli batteriostatici di deplezione di NAD causano un rimodellamento compensatorio delle vie metaboliche NAD-dipendenti senza influenzare il rapporto NADH/NAD, mentre livelli battericidi di deplezione di NAD portano alla rottura del rapporto NADH/NAD e all’inibizione della respirazione di ossigeno [6].
Il ruolo nel metabolismo cellulare
Molteplici funzioni importanti:
NAD(H) e NADP(H) sono stati tradizionalmente considerati cofattori coinvolti in innumerevoli reazioni redox, compreso il trasferimento di elettroni nei mitocondri. Tuttavia, i metaboliti del percorso NAD hanno molte altre funzioni importanti, inclusi ruoli nelle vie di segnalazione, modifiche post-traduzionali, cambiamenti epigenetici e regolazione della stabilità e della funzione dell'RNA attraverso il capping NAD dell'RNA [9].
Processo metabolico dinamico:
Le reazioni non ossidative portano infine al catabolismo netto di questi nucleotidi, indicando che il metabolismo del NAD è un processo estremamente dinamico. Infatti, studi recenti mostrano chiaramente che in alcuni tessuti l’emivita del NAD è di circa pochi minuti [9].
Il ruolo nella biologia cellulare
Metabolismo extracellulare del NAD:
Il NAD extracellulare è una molecola di segnalazione chiave in diverse condizioni fisiologiche e patologiche. Agisce direttamente attivando specifici recettori purinergici o indirettamente come substrato per le esonucleasi (come CD73, nucleotide pirofosfatasi/fosfodiesterasi 1, CD38 e il suo paralogo CD157 ed ecto-ADP-ribosiltransferasi). Questi enzimi determinano la disponibilità del NAD extracellulare idrolizzando il NAD, regolando così il suo effetto di segnalazione diretta (Gasparrini M, 2021). Inoltre, possono generare molecole di segnalazione più piccole dal NAD, come l’immunomodulatore adenosina, o utilizzare il NAD per ribosilare l’ADP varie proteine extracellulari e recettori di membrana, con un impatto significativo sul controllo immunitario, sulla risposta infiammatoria, sulla tumorigenesi e su altre malattie. L'ambiente extracellulare contiene anche nicotinamide fosforibosiltransferasi e fosforibosiltransferasi dell'acido nicotinico, che catalizzano le reazioni chiave nella via di recupero del NAD a livello intracellulare. Le forme extracellulari di questi enzimi agiscono come citochine con funzioni proinfiammatorie [10].
In conclusione, il NAD+ è diventato una molecola chiave che collega salute e malattia regolando il metabolismo energetico, ritardando l’invecchiamento, regolando l’immunità e fornendo protezione a molteplici sistemi. L'integrazione dei suoi precursori può migliorare la funzione mitocondriale e rallentare la progressione delle malattie metaboliche e neurodegenerative. Mostra potenziale nei campi della protezione cardiovascolare, dell’anti-infezione e dell’anti-invecchiamento, fornendo obiettivi terapeutici innovativi per le malattie legate all’invecchiamento.
Informazioni sull'autore
I materiali sopra menzionati sono tutti ricercati, modificati e compilati da Cocer Peptides.
Autore di riviste scientifiche
Jiang YF è un ricercatore affiliato a diverse istituzioni prestigiose, tra cui l'Università di Pechino, l'Università Jiaotong di Lanzhou, il Centro nazionale e locale di ricerca ingegneristica congiunta per tecnologia e applicazioni, il Centro di ricerca di ingegneria e tecnologia di Pechino per gli additivi alimentari, l'Accademia cinese delle scienze, l'Università della scienza e della tecnologia (CAS), l'Università di tecnologia e affari di Pechino e l'Università di medicina. La sua ricerca abbraccia una vasta gamma di discipline, tra cui chimica, patologia, ingegneria, oncologia e acustica. Il suo lavoro riflette un approccio multidisciplinare, integrando i progressi scientifici e tecnologici in questi campi. Jiang YF è elencato nel riferimento della citazione [5].
