|
1 kit（10 flaskor）
| Kvantitet: | |
|---|---|
▎ NAD＋ Struktur
Källa: PubChem |
Sekvens: N/A Molekylformel: C 21H 27N 7O 14P2 Molekylvikt: 663,4 g/mol CAS-nummer: 53-84-9 PubChem CID: 5892 Synonymer: nadide；koenzym I；beta-NAD；Kodehydrogenas I |
▎ NAD＋ Forskning
Vad är NAD+?
NAD+ (Nicotinamide Adenine Dinukleotid) är ett avgörande koenzym som är allmänt närvarande i levande organismer. Den bildas genom anslutning av adenosinribonukleotid och nikotinamidribonukleotid genom en fosfatgrupp. Som ett kärnkoenzym i redoxreaktioner spelar NAD+ en viktig roll i cellulär metabolism. Det kan omvandlas mellan det oxiderade tillståndet (NAD+) och det reducerade tillståndet (NADH), och deltar i energimetabolismprocesser som glykolys, citronsyracykeln och oxidativ fosforylering, vilket hjälper celler att omvandla mat till energi (ATP). Dessutom fungerar NAD+ som en nödvändig kofaktor för olika enzymer (som PARP och Sirtuins), som deltar i processer relaterade till DNA-reparation, cellsignalering och anti-aging.
Vilken är forskningsbakgrunden för NAD+?
Viktig kofaktor i flera reaktioner:
NAD+ är en viktig kofaktor i multipla redoxreaktioner (Shats I, 2020). I celler är det involverat i många cellulära processer som energimetabolism, genomisk stabilitet och immunsvar. Till exempel, i energimetabolism, fungerar NAD+ som en elektronbärare i processer som glykolys och trikarboxylsyracykeln, och deltar i redoxreaktioner för att omvandla den kemiska energin i näringsämnen som glukos till en energiform som cellerna kan utnyttja.
Interaktion med flera enzymer:
NAD+ interagerar också med flera enzymer, såsom DNA-reparationsenzymet poly-(adenosin-difosfat-ribos) polymeras (PARP), proteindeacylaset SIRTUINS och det cykliska ADP-ribosenzymet CD38. Dessa enzymer reglerar cellulära processer, såsom DNA-reparation, genuttryck och cellcykelreglering, genom att konsumera NAD+.
Vad är verkningsmekanismen för NAD+?
Som ett koenzym i redoxreaktioner
Upprätthålla cellulär redoxhomeostas:
'NAD' hänvisar vanligtvis till den kemiska ryggraden i nikotinamidadenindinukleotiden, medan 'NAD+' och 'NADH' hänvisar till dess oxiderade respektive reducerade former. NAD+ spelar en nyckelroll för att kontrollera många biokemiska processer, och NAD+/NADH-förhållandet är avgörande för att upprätthålla cellulär redoxhomeostas [1] . Den intracellulära redoxbalansen är väsentlig för normala cellulära funktioner, inklusive energimetabolism, antioxidantförsvar, etc. NAD+ fungerar som en elektronacceptor eller donator i redoxreaktioner, som deltar i den intracellulära energiproduktionsprocessen, såsom trikarboxylsyracykeln och oxidativ fosforylering.
Reglera energimetabolism:
NAD+ är involverat i flera viktiga energimetabolismprocesser. Till exempel, i glykolys och trikarboxylsyracykeln, accepterar NAD+ väteatomer och omvandlas till NADH. NADH överför sedan elektroner till syre genom elektrontransportkedjan på det inre mitokondriella membranet för att producera ATP. Regleringen av denna energimetabolism är väsentlig för cellers överlevnad och funktion, särskilt i vävnader med höga energibehov såsom hjärtat och hjärnan [1].
Deltar i enzymatiska reaktioner
Rollen med poly(ADP-ribos) polymeras 1 (PARP1):
NAD+ fungerar som ett avkännande eller konsumerande enzym för PARP1 och är involverat i flera nyckelprocesser. PARP1 spelar en viktig roll vid reparation av DNA-skador. När celler drabbas av DNA-skada aktiveras PARP1 och använder NAD+ för att syntetisera poly ADP-ribos (PAR)-kedjor, som sedan fästs till proteiner, vilket främjar DNA-reparationsprocessen. Men överdriven aktivering av PARP1 kommer att förbruka en stor mängd NAD+, vilket leder till en minskning av intracellulära NAD+-nivåer, vilket i sin tur påverkar energimetabolismen och livsdugligheten hos celler [1, 2].
Rollen med cykliska ADP-ribos (cADPR) syntaser:
Cykliska ADP-ribossyntaser såsom CD38 och CD157 är också NAD+-konsumerande enzymer. Dessa enzymer använder NAD+ för att syntetisera cADPR. cADPR fungerar som en andra budbärare för att delta i kalciumsignalering, reglerar den intracellulära kalciumjonkoncentrationen och påverkar därmed olika cellulära funktioner, såsom muskelkontraktion och frisättning av neurotransmittorer.
Rollen med Sirtuin Protein Deacetylaser:
Sirtuin protein deacetylaser (SIRT) är också beroende av NAD+ för att fungera. SIRTs reglerar genuttryck, cellulär metabolism och stressresponser genom att katalysera deacetyleringen av proteiner. Vid höga NAD+-nivåer förstärks aktiviteten hos SIRT, vilket främjar cellers hälsa och överlevnad. Till exempel, under förhållanden som kalorirestriktion, ökar den intracellulära NAD+-nivån, vilket aktiverar SIRT, vilket förlänger livslängden och förbättrar den metaboliska hälsan [2].
Rollen i axonal degeneration
Interaktionen mellan NMNAT2 och SARM1:
Under processen med axonal degeneration spelar NAD+ syntas NMNAT2 och pro-degenerationsfaktorn SARM1 avgörande roller. NMNAT2 är en axonal överlevnadsfaktor, medan SARM1 har NADase och relaterade aktiviteter och är en pro-degenerationsfaktor. Interaktionen mellan de två är avgörande för att upprätthålla axonal integritet. I många fall orsakas axonal degeneration av en central signalväg, som huvudsakligen regleras av dessa två nyckelproteiner med motsatta effekter. Till exempel, vid neurodegenerativa sjukdomar såsom Alzheimers sjukdom och Parkinsons sjukdom, degenererar axoner före döden av neuronala cellkroppar, och denna axonala degeneration är också vanlig vid axonala lesioner såsom ärftlig spastisk paraplegi. I dessa sjukdomar kan aktiveringen av denna signalväg leda till axonala patologiska förändringar [3, 4].
Den NAD+-medierade självhämningsmekanismen för SARM1:
Studier har funnit att NAD+ är en oväntad ligand för domänen bältdjur/värmeupprepningsmotiv (ARM) i SARM1. Bindningen av NAD+ till ARM-domänen hämmar NADas-aktiviteten hos Toll/interleukin-1-receptor (TIR) domänen av SARM1 genom domängränssnittet. Att störa NAD+-bindningsstället eller ARM-TIR-interaktionen kommer att leda till den konstitutiva aktiveringen av SARM1, vilket resulterar i axonal degeneration. Detta indikerar att NAD+ förmedlar självhämningen av detta pro-neurodegenerativa protein [5].
Rollen i kardiovaskulära sjukdomar
Skydda kardiovaskulär hälsa:
NAD+ har en skyddande effekt vid hjärt-kärlsjukdomar. Till exempel kan NAD+ skydda hjärtat från sjukdomar som metabolt syndrom, hjärtsvikt, ischemi-reperfusionsskada, arytmi och högt blodtryck. Dess skyddsmekanism kan involvera flera aspekter som att reglera energimetabolismen, upprätthålla redoxbalans och hämma det inflammatoriska svaret. Med åldrande eller under stress minskar den intracellulära NAD+-nivån, vilket leder till förändringar i det metabola tillståndet och ökar känsligheten för sjukdomar. Att bibehålla NAD+-nivån i hjärtat eller minska dess förlust är därför avgörande för kardiovaskulär hälsa [1].
Rollen i tuberkulos
Effekten på Mycobacterium tuberculosis (Mtb):
I Mycobacterium tuberculosis (Mtb) har tuberkulospatogenen, det terminala enzymet för NAD-syntes, NAD-syntetas (NadE) och det terminala enzymet för NADP-biosyntes, NAD-kinas (PpnK), olika metaboliska och mikrobiologiska effekter. Inaktiveringen av NadE leder till en parallell minskning av NAD- och NADP-poolerna och en minskning av livskraften för Mtb, medan inaktiveringen av PpnK selektivt utarmar NADP-poolen men bara stoppar tillväxten. Inaktiveringen av varje enzym åtföljs av metaboliska förändringar som är specifika för det påverkade enzymet och den relaterade mikrobiologiska fenotypen. Bakteriostatiska nivåer av NAD-utarmning kan orsaka en kompenserande ombyggnad av NAD-beroende metabola vägar utan att påverka NADH/NAD-förhållandet, medan bakteriedödande nivåer av NAD-utarmning kan störa NADH/NAD-förhållandet och hämma syreandningen. Dessa fynd avslöjar tidigare okända fysiologiska specificiteter relaterade till nödvändigheten av två evolutionärt allestädes närvarande kofaktorer, vilket tyder på att NAD-biosynteshämmare bör prioriteras i utvecklingen av anti-tuberkulosläkemedel [6].
Rollen i åldrande och sjukdomar
Minskad cellulära NAD-nivåer relaterade till åldrande:
Med åldrande minskar den intracellulära NAD+ nivån gradvis. Denna minskning av NAD+-nivån är relaterad till förändringen i det metaboliska tillståndet hos åldrande celler och kan öka känsligheten för sjukdomar. Många patologiska tillstånd, inklusive kardiovaskulära sjukdomar, fetma, neurodegenerativa sjukdomar, cancer och åldrande, är relaterade till direkt eller indirekt försämring av intracellulära NAD+-nivåer [2, 7].
Förhållandet mellan NAD+ biosyntes och konsumerande enzymer och sjukdomar:
NAD+-biosyntes och konsumerande enzymer är involverade i flera viktiga biologiska vägar, som påverkar gentranskription, cellsignalering och cellcykelreglering. Därför är många sjukdomar relaterade till dessa enzymers onormala funktioner. Till exempel, i neurodegenerativa sjukdomar involverar NAD+-beroende mekanismer proteiner som WLD, NMNAT2 och SARM1, vilket indikerar att neurodegenerativa sjukdomar är naturligt relaterade till NAD+ och energimetabolism [4]
Källa:PubMed [7]
Vilka är applikationsområdena för NAD+?
Tillämpningar vid kardiovaskulära sjukdomar
Skyddseffekt:
NAD+ spelar en viktig roll vid hjärt-kärlsjukdomar, och det kan skydda hjärtat från en mängd olika sjukdomar. Till exempel kan NAD+ skydda hjärtat från sjukdomar som metabolt syndrom, hjärtsvikt, ischemi-reperfusionsskada, arytmi och hypertoni [1] . Detta beror på att NAD+ fungerar som ett avkännande eller konsumerande enzym för enzymer som poly(ADP-ribos) polymeras 1 (PARP1), cykliska ADP-ribos (cADPR) syntaser (CD38 och CD157), och sirtuin protein deacetylaser (Sirtuins, SIRTs), och är involverat i flera nyckelprocesser i hjärt-kärlsjukdomar.
Upprätthålla redoxbalans:
NAD+/NADH-förhållandet är avgörande för att upprätthålla cellernas redoxhomeostas och reglera energimetabolismen [1] . Att bibehålla NAD+-nivån i hjärtat eller minska dess förlust är därför avgörande för kardiovaskulär hälsa.
Applikationer i Anti-aging
Förlänga livslängden:
Orsakerna till molekylärt åldrande och livslängdsingrepp har sett en ökning under det senaste decenniet. Nikotinamidadenindinukleotid (NAD) och dess prekursorer, såsom nikotinamidribosid, nikotinamidmononukleotid, nikotinamid och nikotinsyra, har väckt intresse som potentiellt intressanta molekyler i tillämpningen av små molekyler som potentiella geroprotektorer och/eller farmakogenomik. Dessa föreningar har visat att de kan förbättra åldringsrelaterade tillstånd efter tillskott och kan förhindra att modellorganismer dör [8].
Påverka livslängdsreglering:
I modellorganismer som jäst har studier visat att NAD-prekursorer spelar en viktig roll för åldrande och livslängd. Genom studiet av jästs kronologiska livslängd (CLS) och replikativ livslängd (RLS) kan vi bättre förstå mekanismen för NAD-metabolism och dess reglerande roll i åldrande och livslängd [8].
Potentiella tillämpningar vid behandling av tuberkulos
Läkemedelsmål:
Inaktiveringen av det terminala enzymet för NAD-syntes, NAD-syntetas (NadE), i Mycobacterium tuberculosis (Mtb) leder till en parallell minskning av NAD- och NADP-poolerna och en minskning av livskraften för Mtb, medan inaktiveringen av det terminala enzymet av NADP-biosyntesen, NAD-buttes-poolen endast stoppar tillväxten (PNA-buttes-poolen), (Sharma R, 2023). Detta indikerar att NAD-synteshämmare har prioritet vid utvecklingen av anti-tuberkulosläkemedel, eftersom NAD-brist är bakteriedödande, medan NADP-brist är bakteriostatisk.
Metaboliska förändringar och mikrobiella fenotyper:
Inaktiveringen av varje enzym åtföljs av metaboliska förändringar som är specifika för det påverkade enzymet och den relaterade mikrobiella fenotypen. Bakteriostatiska nivåer av NAD-utarmning orsakar en kompenserande ombyggnad av NAD-beroende metabola vägar utan att påverka NADH/NAD-förhållandet, medan bakteriedödande nivåer av NAD-utarmning leder till störning av NADH/NAD-förhållandet och hämning av syreandning [6].
Rollen i cellulär metabolism
Flera viktiga funktioner:
NAD(H) och NADP(H) har traditionellt sett betraktats som kofaktorer involverade i otaliga redoxreaktioner, inklusive elektronöverföring i mitokondrier. Emellertid har NAD-vägsmetaboliter många andra viktiga funktioner, inklusive roller i signalvägar, posttranslationella modifieringar, epigenetiska förändringar och reglering av RNA-stabilitet och funktion genom NAD-kapsling av RNA [9].
Dynamisk metabolisk process:
Icke-oxidativa reaktioner leder slutligen till nettokatabolismen av dessa nukleotider, vilket indikerar att NAD-metabolism är en extremt dynamisk process. Faktum är att nyare studier tydligt visar att i vissa vävnader är halveringstiden för NAD ungefär några minuter [9].
Rollen i cellbiologi
Extracellulär NAD-metabolism:
Extracellulär NAD är en nyckelsignalmolekyl under olika fysiologiska och patologiska tillstånd. Det verkar direkt genom att aktivera specifika purinerga receptorer eller indirekt som ett substrat för exonukleaser (såsom CD73, nukleotidpyrofosfatas/fosfodiesteras 1, CD38 och dess paralog CD157, och ekto-ADP-ribosyltransferaser). Dessa enzymer bestämmer tillgängligheten av extracellulär NAD genom att hydrolysera NAD, och på så sätt reglera dess direkta signaleffekt (Gasparrini M, 2021). Dessutom kan de generera mindre signalmolekyler från NAD, såsom immunmodulatorn adenosin, eller använda NAD för att ADP-ribosylera olika extracellulära proteiner och membranreceptorer, vilket har en betydande inverkan på immunkontroll, inflammatorisk respons, tumörbildning och andra sjukdomar. Den extracellulära miljön innehåller också nikotinamidfosforibosyltransferas och nikotinsyrafosforibosyltransferas, som katalyserar nyckelreaktioner i NAD-räddningsvägen intracellulärt. De extracellulära formerna av dessa enzymer fungerar som cytokiner med pro-inflammatoriska funktioner [10].
Sammanfattningsvis har NAD+ blivit en nyckelmolekyl som förbinder hälsa och sjukdom genom att reglera energimetabolism, fördröja åldrande, reglera immunitet och ge skydd för flera system. Att komplettera dess prekursorer kan förbättra mitokondriell funktion och bromsa utvecklingen av metabola och neurodegenerativa sjukdomar. Det visar potential inom områdena kardiovaskulärt skydd, anti-infektion och anti-aging, och tillhandahåller innovativa terapeutiska mål för åldranderelaterade sjukdomar.
Om författaren
Ovan nämnda material är allt undersökt, redigerat och sammanställt av Cocer Peptides.
Författare av vetenskaplig tidskrift
Jiang YF är en forskare knuten till flera prestigefyllda institutioner, inklusive Peking University, Lanzhou Jiaotong University, National and Local Joint Engineering Research Centre for Technology and Applications, Beijing Engineering and Technology Research Centre for Food Additives, Chinese Academy of Sciences, University of Science and Technology (CAS), Beijing Technology and Business University och Medical University. Hans forskning spänner över ett brett spektrum av discipliner, inklusive kemi, patologi, teknik, onkologi och akustik. Hans arbete speglar ett tvärvetenskapligt tillvägagångssätt, som integrerar vetenskapliga och tekniska framsteg inom dessa områden. Jiang YF är listad i referensen till citatet [5].
