NAD+ 500 מ'ג

▎ NAD＋ מבנה

מקור: PubChem

רצף: לא נוסחה מולקולרית: C 21H 27N 7O 14P2 משקל מולקולרי: 663.4 גרם/מול מספר CAS: 53-84-9 PubChem CID: 5892 מילים נרדפות: nadide；קואנזים I；beta-NAD；Codehydrogenase I

▎ NAD＋ מחקר

מה זה NAD+?

NAD+ (Nicotinamide Adenine Dinucleotide) הוא קואנזים חיוני הקיים באופן נרחב באורגניזמים חיים. הוא נוצר על ידי חיבור של אדנוזין ריבונוקלאוטיד וניקוטינמיד ריבונוקלאוטיד דרך קבוצת פוספטים. כקו-אנזים ליבה בתגובות חיזור, NAD+ ממלא תפקיד חשוב במטבוליזם התאי. זה יכול להמיר בין המצב המחומצן (NAD+) למצב המופחת (NADH), משתתף בתהליכי חילוף החומרים באנרגיה כגון גליקוליזה, מחזור חומצת לימון וזרחון חמצוני, ומסייע לתאים להמיר מזון לאנרגיה (ATP). בנוסף, NAD+ משמש כקו-פקטור הכרחי לאנזימים שונים (כגון PARP וסירטוינים), המשתתפים בתהליכים הקשורים לתיקון DNA, איתות תאים ואנטי-אייג'ינג.

מהו הרקע המחקרי של NAD+?

Cofactor חיוני בריבוי תגובות: 

NAD+ הוא קו-פקטור חיוני בתגובות חיזור מרובות (Shats I, 2020). בתאים, הוא מעורב בתהליכים תאיים רבים כגון חילוף חומרים אנרגטי, יציבות גנומית ותגובה חיסונית. לדוגמה, במטבוליזם של אנרגיה, NAD+ פועל כנשא אלקטרונים בתהליכים כמו גליקוליזה ומחזור החומצה הטרי-קרבוקסילית, ומשתתף בתגובות חיזור כדי להמיר את האנרגיה הכימית בחומרים מזינים כמו גלוקוז לצורת אנרגיה שהתאים יכולים לנצל.

אינטראקציה עם אנזימים מרובים: 

NAD+ גם יוצר אינטראקציה עם אנזימים מרובים, כגון אנזים תיקון ה-DNA פולי-(אדנוזין דיפוספט-ריבוז) פולימראז (PARP), חלבון דיאצילאז SIRTUINS ואנזים ריבוז ADP המחזורי CD38. אנזימים אלו מווסתים תהליכים תאיים, כגון תיקון DNA, ביטוי גנים וויסות מחזור התא, על ידי צריכת NAD+.

מהו מנגנון הפעולה של NAD+?

כקו-אנזים בתגובות חיזור

שמירה על הומאוסטזיס חיזור סלולרי: 

'NAD' מתייחס בדרך כלל לעמוד השדרה הכימי של ניקוטינמיד אדנין דינוקלאוטיד, בעוד 'NAD+' ו'NADH' מתייחסים לצורות המחומצנות והמופחתות שלו, בהתאמה. NAD+ ממלא תפקיד מפתח בשליטה בתהליכים ביוכימיים רבים, ויחס NAD+/NADH הוא חיוני לשמירה על הומאוסטזיס חיזור תאי ^[1] . מאזן החיזור התוך תאי חיוני לתפקודים תאיים תקינים, לרבות מטבוליזם אנרגטי, הגנה נוגדת חמצון וכו'. NAD+ פועל כמקבל אלקטרונים או תורם בתגובות חיזור, המשתתף בתהליך ייצור האנרגיה התוך תאית, כגון מחזור החומצה הטרי-קרבוקסילית וזרחון חמצוני.

ויסות סוכרת אנרגטית: 

NAD+ מעורב במספר תהליכי חילוף חומרים מרכזיים של אנרגיה. לדוגמה, בגליקוליזה ובמחזור החומצה הטרי-קרבוקסילית, NAD+ מקבל אטומי מימן ומומר ל-NADH. לאחר מכן NADH מעביר אלקטרונים לחמצן דרך שרשרת העברת האלקטרונים על הממברנה המיטוכונדריאלית הפנימית כדי לייצר ATP. הוויסות של חילוף החומרים האנרגטי הזה חיוני להישרדותם ולתפקודם של תאים, במיוחד ברקמות עם דרישות אנרגיה גבוהות כמו הלב והמוח ^[1].

השתתפות בתגובות אנזימטיות

התפקיד עם Poly(ADP-ribose) Polymerase 1 (PARP1): 

NAD+ פועל כאנזים חישה או צורך עבור PARP1 ומעורב במספר תהליכי מפתח. PARP1 ממלא תפקיד חשוב בתיקון נזקי DNA. כאשר תאים סובלים מנזק ל-DNA, PARP1 מופעל ומשתמש ב-NAD+ כדי לסנתז שרשראות פולי ADP-ribose (PAR), אשר מחוברות לאחר מכן לחלבונים, ובכך לקדם את תהליך תיקון ה-DNA. עם זאת, הפעלה מוגזמת של PARP1 תצרוך כמות גדולה של NAD+, מה שיוביל לירידה ברמות NAD+ התוך תאי, אשר בתורה משפיעה על חילוף החומרים האנרגטי ועל הכדאיות של התאים ^{[1, 2]}.

התפקיד עם סינתזות ADP-ribose מחזוריות (cADPR): 

סינתזות ADP-ריבוז מחזוריות כגון CD38 ו-CD157 הן גם אנזימים צורכים NAD+. אנזימים אלה משתמשים ב-NAD+ כדי לסנתז cADPR. cADPR פועל כשליח שני להשתתף באיתות סידן, מווסת את ריכוז יוני הסידן התוך תאיים, ובכך משפיע על תפקודים תאיים שונים, כגון התכווצות שרירים ושחרור נוירוטרנסמיטר.

התפקיד עם Deacetylases חלבון Sirtuin: 

Deacetylases חלבון Sirtuin (SIRTs) מסתמכים גם על NAD+ לתפקוד. SIRTs מווסתים ביטוי גנים, חילוף חומרים תאי ותגובות מתח על ידי זרז דה-אצטילציה של חלבונים. ברמות NAD+ גבוהות, הפעילות של SIRTs מוגברת, ומקדם את הבריאות והישרדות של התאים. לדוגמה, בתנאים כמו הגבלת קלוריות, רמת NAD+ התוך תאית עולה, מפעילה SIRTs, ובכך מאריכה את תוחלת החיים ומשפרת את הבריאות המטבולית ^[2].

התפקיד בניוון אקסונלי

האינטראקציה בין NMNAT2 ל-SARM1: 

במהלך תהליך ניוון אקסונלי, NAD+ synthase NMNAT2 וגורם פרו-ניוון SARM1 ממלאים תפקידים מכריעים. NMNAT2 הוא גורם הישרדות אקסונלי, בעוד ל-SARM1 יש NADase ופעילויות קשורות והוא גורם פרו-ניוון. האינטראקציה בין השניים חיונית לשמירה על שלמות אקסונלית. במקרים רבים, ניוון אקסונלי נגרם על ידי מסלול איתות מרכזי, המוסדר בעיקר על ידי שני חלבוני מפתח אלה עם השפעות הפוכות. למשל, במחלות ניווניות עצביות כמו מחלת אלצהיימר ומחלת פרקינסון, האקסונים מתנוונים לפני מותם של גופי תאים עצביים, וניוון אקסונלי זה נפוץ גם בנגעים אקסונליים כמו פרפלגיה ספסטית תורשתית. במחלות אלו, ההפעלה של מסלול איתות זה עשויה להוביל לשינויים פתולוגיים אקסונליים ^{[3, 4]}.

מנגנון העיכוב העצמי המתווך NAD+ של SARM1: 

מחקרים מצאו כי NAD+ הוא ליגנד בלתי צפוי לתחום המוטיבים החוזרים על ארמדיל/חום (ARM) של SARM1. הקישור של NAD+ לתחום ARM מעכב את פעילות ה-NADase של תחום ה-Toll/interleukin-1 receptor (TIR) ​​של SARM1 דרך ממשק התחום. שיבוש אתר הקישור של NAD+ או האינטראקציה ARM-TIR תוביל להפעלה המכוננת של SARM1, וכתוצאה מכך ניוון אקסונלי. זה מצביע על כך ש-NAD+ מתווך את העיכוב העצמי של חלבון פרו-נוירוניווני זה ^[5].

התפקיד במחלות לב וכלי דם

הגנה על בריאות הלב וכלי הדם: 

ל-NAD+ יש אפקט מגן במחלות לב וכלי דם. לדוגמה, NAD+ יכול להגן על הלב מפני מחלות כמו תסמונת מטבולית, אי ספיקת לב, פציעת איסכמיה-פרפוזיה, הפרעות קצב ויתר לחץ דם. מנגנון ההגנה שלו עשוי לכלול היבטים מרובים כגון ויסות חילוף החומרים באנרגיה, שמירה על איזון חיזור ועיכוב התגובה הדלקתית. עם הזדקנות או תחת לחץ, רמת NAD+ התוך תאית יורדת, מה שמוביל לשינויים במצב המטבולי ולהגברת הרגישות למחלות. לכן, שמירה על רמת NAD+ בלב או הפחתת אובדן היא חיונית לבריאות הלב וכלי הדם ^[1].

התפקיד בשחפת

ההשפעה על Mycobacterium tuberculosis (Mtb): 

ב-Mycobacterium tuberculosis (Mtb), לפתוגן של שחפת, האנזים הסופני של סינתזת NAD, NAD synthetase (NadE), והאנזים הסופני של ביו-סינתזה של NADP, NAD kinase (PpnK), יש השפעות מטבוליות ומיקרוביולוגיות שונות. השבתת ה-NadE מובילה לירידה מקבילה במאגר ה-NAD וה-NADP ולירידה בכדאיות של Mtb, בעוד שהאי-אקטיבציה של PpnK מדלדלת את מאגר ה-NADP באופן סלקטיבי אך רק עוצרת את הצמיחה. השבתת כל אנזים מלווה בשינויים מטבוליים ספציפיים לאנזים המושפע ולפנוטיפ המיקרוביולוגי הקשור. רמות בקטריוסטטיות של דלדול NAD יכולות לגרום לשיפוץ מפצה של מסלולים מטבוליים תלויי NAD מבלי להשפיע על יחס NADH/NAD, בעוד שרמות חיידקיות של דלדול NAD יכולות לשבש את יחס NADH/NAD ולעכב את נשימת החמצן. ממצאים אלה חושפים מאפיינים פיזיולוגיים שלא זוהו בעבר הקשורים לנחיצותם של שני גורמים אבולוציוניים בכל מקום, מה שמציע כי יש לתת עדיפות למעכבי ביוסינתזה של NAD בפיתוח תרופות נגד שחפת ^[6].

התפקיד בהזדקנות ובמחלות

ירידה ברמות ה-NAD הסלולרי הקשורות להזדקנות: 

עם ההזדקנות, רמת NAD+ התוך תאית יורדת בהדרגה. ירידה זו ברמת NAD+ קשורה לשינוי במצב המטבולי של תאים מזדקנים ועשויה להגביר את הרגישות למחלות. מצבים פתולוגיים רבים, כולל מחלות לב וכלי דם, השמנת יתר, מחלות ניווניות, סרטן והזדקנות, קשורים לפגיעה ישירה או עקיפה ברמות NAD+ התוך תאי ^{[2, 7]}.

הקשר בין ביוסינתזה של NAD+ לצריכת אנזימים ומחלות: 

ביוסינתזה של NAD+ וצריכת אנזימים מעורבים במספר מסלולים ביולוגיים מרכזיים, המשפיעים על שעתוק גנים, איתות תאים וויסות מחזור התא. לכן, מחלות רבות קשורות לתפקודים חריגים של אנזימים אלו. לדוגמה, במחלות נוירודגנרטיביות, מנגנונים התלויים ב-NAD+ מערבים חלבונים כמו WLDs, NMNAT2 ו-SARM1, מה שמצביע על כך שמחלות נוירודגנרטיביות קשורות מטבען ל-NAD+ ולמטבוליזם אנרגטי ^[4]

מקור:PubMed ^[7]

מהם שדות היישום של NAD+?

יישומים במחלות לב וכלי דם

אפקט מגן: 

NAD+ ממלא תפקיד חשוב במחלות לב וכלי דם, והוא יכול להגן על הלב ממגוון מחלות. לדוגמה, NAD+ יכול להגן על הלב מפני מחלות כמו תסמונת מטבולית, אי ספיקת לב, פציעת איסכמיה-פרפוזיה חוזרת, הפרעות קצב ויתר לחץ דם ^[1] . הסיבה לכך היא ש-NAD+ פועל כאנזים חישה או צורך עבור אנזימים כגון פולי(ADP-ribose) פולימראז 1 (PARP1), סינתזות ADP-ribose מחזוריות (cADPR) (CD38 ו-CD157), ו-sirtuin deacetylases חלבון (Sirtuins, SIRTs), ומעורב במספר תהליכים מרכזיים במחלות לב וכלי דם.

שמירה על איזון חיזור: 

יחס NAD+/NADH חיוני לשמירה על הומאוסטזיס חיזור של תאים ולוויסות חילוף החומרים האנרגטי ^[1] . לכן, שמירה על רמת NAD+ בלב או הפחתת אובדן היא חיונית לבריאות הלב וכלי הדם.

יישומים באנטי אייג'ינג

הארכת תוחלת החיים: 

הגורמים להזדקנות מולקולרית והתערבויות אריכות ימים היו עדים לעלייה בעשור האחרון. ניקוטינמיד אדנין דינוקלאוטיד (NAD) ומבשריו, כגון ניקוטינמיד ריבוזיד, ניקוטינמיד מונונוקלאוטיד, ניקוטינמיד וחומצה ניקוטינית, משכו עניין כמולקולות מעניינות בפוטנציה ביישום של מולקולות קטנות כמגנים פוטנציאליים ו/או פרמקוגנומים. תרכובות אלו הראו שהן יכולות לשפר מצבים הקשורים להזדקנות לאחר תוספת ועשויות למנוע מוות של אורגניזמים מודלים ^[8].

השפעה על ויסות תוחלת חיים: 

במודלים של אורגניזמים כמו שמרים, מחקרים הראו שמבשרי NAD ממלאים תפקיד חשוב בהזדקנות ובאריכות ימים. באמצעות חקר תוחלת החיים הכרונולוגית (CLS) ותוחלת החיים המשכפלת (RLS) של שמרים, נוכל להבין טוב יותר את המנגנון של חילוף החומרים של NAD ותפקידו הרגולטורי בהזדקנות ובאריכות ימים ^[8].

יישומים פוטנציאליים בטיפול בשחפת

יעד סמים: 

השבתת האנזים הסופי של סינתזת NAD, NAD synthetase (NadE), ב-Mycobacterium tuberculosis (Mtb) מובילה לירידה מקבילה במאגר ה-NAD וה-NADP ולירידה בכדאיות של Mtb, בעוד שהאי-אקטיבציה של האנזים הטרמינלי של NADP biosynthesis, NAD-buttes the selectivelyp kinase, מפסיקה את הצמיחה. (Sharma R, 2023). זה מצביע על כך שלמעכבי סינתזת NAD יש עדיפות בפיתוח תרופות נגד שחפת, מכיוון שמחסור ב-NAD הוא חיידקי, בעוד שמחסור ב-NADP הוא בקטריוסטטי.

שינויים מטבוליים ופנוטיפים מיקרוביאליים: 

השבתת כל אנזים מלווה בשינויים מטבוליים ספציפיים לאנזים המושפע ולפנוטיפ המיקרוביאלי הקשור. רמות בקטריוסטטיות של דלדול NAD גורמות לשיפוץ מפצה של מסלולים מטבוליים תלויי NAD מבלי להשפיע על יחס NADH/NAD, בעוד שרמות חיידקיות של דלדול NAD מובילות לשיבוש יחס NADH/NAD ולעיכוב נשימת החמצן ^[6].

התפקיד בסוכרת סלולרית

מספר פונקציות חשובות: 

NAD(H) ו-NADP(H) נחשבו באופן מסורתי כקופקטורים המעורבים באינספור תגובות חיזור, כולל העברת אלקטרונים במיטוכונדריה. עם זאת, למטבוליטים של מסלולי NAD יש פונקציות חשובות רבות אחרות, כולל תפקידים בנתיבי איתות, שינויים לאחר תרגום, שינויים אפיגנטיים וויסות יציבות ותפקוד RNA באמצעות מכסת NAD של RNA ^[9].

תהליך מטבולי דינמי: 

תגובות לא חמצוניות מובילות בסופו של דבר לקטבוליזם נטו של נוקלאוטידים אלה, מה שמצביע על כך שחילוף החומרים של NAD הוא תהליך דינמי ביותר. למעשה, מחקרים אחרונים מראים בבירור שברקמות מסוימות, זמן מחצית החיים של NAD הוא בערך כמה דקות ^[9].

התפקיד בביולוגיה של התא

סוכרת NAD חוץ תאית: 

NAD חוץ תאי הוא מולקולת איתות מפתח בתנאים פיזיולוגיים ופתולוגיים שונים. הוא פועל ישירות על ידי הפעלת קולטנים פורינרגיים ספציפיים או בעקיפין כמצע לאקסונוקלאזות (כגון CD73, נוקלאוטיד pyrophosphatase/phosphodiesterase 1, CD38 והפרלוג שלו CD157, ו-ecto-ADP-ribosyltransferases). אנזימים אלה קובעים את הזמינות של NAD חוץ תאי על ידי הידרוליזה של NAD, ובכך מווסתים את השפעת האיתות הישיר שלו (Gasparrini M, 2021). בנוסף, הם יכולים ליצור מולקולות איתות קטנות יותר מ-NAD, כגון האימונומודולטור אדנוזין, או להשתמש ב-NAD ל-ADP-ribosylate חלבונים חוץ-תאיים וקולטני ממברנה שונים, בעל השפעה משמעותית על שליטה חיסונית, תגובה דלקתית, גידולים ומחלות אחרות. הסביבה החוץ-תאית מכילה גם nicotinamide phosphoribosyltransferase ו-nikotinic acid phosphoribosyltransferase, המזרזים תגובות מפתח במסלול ההצלה של NAD באופן תוך תאי. הצורות החוץ-תאיות של אנזימים אלו פועלות כציטוקינים בעלי פונקציות פרו-דלקתיות ^[10].

לסיכום, NAD+ הפכה למולקולת מפתח המחברת בין בריאות ומחלות על ידי ויסות חילוף חומרים אנרגטי, עיכוב הזדקנות, ויסות חסינות ומתן הגנה למערכות מרובות. תוספת מבשריו יכולה לשפר את תפקוד המיטוכונדריה ולהאט את התקדמותן של מחלות מטבוליות ונוירודגנרטיביות. הוא מראה פוטנציאל בתחומי ההגנה הקרדיווסקולרית, אנטי זיהום ואנטי אייג'ינג, ומספק מטרות טיפוליות חדשניות למחלות הקשורות להזדקנות.

אודות המחבר

החומרים הנ'ל כולם נחקרים, נערכים ומקובצים על ידי Cocer Peptides.

מחבר כתב עת מדעי

Jiang YF הוא חוקר המזוהה עם מספר מוסדות יוקרתיים, כולל אוניברסיטת פקין, אוניברסיטת לנז'ו ג'יאוטונג, המרכז הלאומי והמקומי להנדסה משותפת לטכנולוגיה ויישומים, מרכז המחקר להנדסה וטכנולוגיה של בייג'ינג לתוספי מזון, האקדמיה הסינית למדעים, אוניברסיטת המדע והטכנולוגיה של (CAS), האוניברסיטה הטכנולוגית והעסקית של בייג'ינג והאוניברסיטה הרפואית. המחקר שלו משתרע על מגוון רחב של דיסציפלינות, כולל כימיה, פתולוגיה, הנדסה, אונקולוגיה ואקוסטיקה. עבודתו משקפת גישה רב-תחומית, המשלבת התקדמות מדעית וטכנולוגית בתחומים אלה. Jiang YF רשום בהפניה לציטוט [5].

▎ ציטוטים רלוונטיים

[1] Lin Q, Zuo W, Liu Y, et al. NAD ומחלות לב וכלי דם[J]. Clinica Chimica Acta, 2021,515:104-110.DOI:10.1016/j.cca.2021.01.012.

[2] Shats I, Li X. חיידקים מגבירים את חילוף החומרים של ה-NAD של המארח[J]. Aging-Us, 2020,12(23):23425-23426.DOI:10.18632/aging.104219.

[3] הופקינס EL, Gu W, Kobe B, et al. מנגנון איתות NAD חדש בניוון האקסון והקשר שלו לחסינות מולדת[J]. Frontiers in Molecular Biosciences, 2021,8.DOI:10.3389/fmolb.2021.703532.

[4] Cao Y, Wang Y, Yang J. מנגנון תלוי NAD+ של ניוון אקסון פתולוגי.[J]. Cell Insight, 2022,1(2):100019.DOI:10.1016/j.cellin.2022.100019.

[5] Jiang YF, Liu TT, Lee C, et al. NAD ^{+ של SARM1[J] פרו-נוירוניווני.} מנגנון העיכוב העצמי בתיווך טבע, 2020,588(7839):658.DOI:10.1038/s41586-020-2862-z.

[6] Sharma R, Hartman TE, Beites T, et al. תפקידים שונים מבחינה מטבולית של NAD synthetase ו-NAD kinase מגדירים את המהותיות של NAD ו-NADP ב-Mycobacterium tuberculosis[J]. Mbio, 2023,14(4).DOI:10.1128/mbio.00340-23.

[7] Campagna R, Vignini A. NAD ⁺ הומאוסטזיס ו-NAD ⁺ -אנזימים צורכים: השלכות על בריאות כלי הדם[J]. נוגדי חמצון, 2023,12(2).DOI:10.3390/antiox12020376.

[8] Odoh CK, Guo X, Arnone JT, et al. תפקידם של מבשרי NAD ו-NAD על אפנון אריכות ימים ותוחלת חיים בשמרים ניצנים, Saccharomyces cerevisiae[J]. Biogerontology, 2022,23(2):169-199.DOI:10.1007/s10522-022-09958-x.

[9] Chini CCS, Zeidler JD, Kashyap S, et al. מושגים מתפתחים ב-NAD ⁺ מטבוליזם[J]. סוכרת תאים, 2021,33(6):1076-1087.DOI:10.1016/j.cmet.2021.04.003.

[10] Gasparrini M, Sorci L, Raffaelli N. אנזימולוגיה של מטבוליזם NAD חוץ תאי [J]. מדעי החיים הסלולריים והמולקולריים, 2021,78(7):3317-3331.DOI:10.1007/s00018-020-03742-1.

כל המאמרים ומידע המוצר המסופקים באתר אינטרנט זה מיועדים אך ורק להפצת מידע ולמטרות חינוכיות.  

המוצרים המסופקים באתר זה מיועדים אך ורק למחקר במבחנה. מחקר במבחנה (בלטינית: *בזכוכית*, כלומר בכלי זכוכית) מתבצע מחוץ לגוף האדם. מוצרים אלה אינם תרופות, לא אושרו על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), ואסור להשתמש בהם כדי למנוע, לטפל או לרפא כל מצב רפואי, מחלה או מחלה. חל איסור מוחלט על פי חוק להחדיר מוצרים אלו לגוף האדם או החיה בכל צורה שהיא.