NAD+ 500 میلی گرم

▎ ساختار NAD

منبع: PubChem

دنباله: N/A فرمول مولکولی: C 21H 27N 7O 14P2 وزن مولکولی: 663.4 گرم بر مول شماره CAS: 53-84-9 PubChem CID: 5892 مترادف: نادید، کوآنزیم I، بتا-NAD، کدهیدروژناز I

▎ NAD ＋ تحقیق

NAD+ چیست؟

NAD+ (نیکوتینامید آدنین دی نوکلئوتید) یک کوآنزیم حیاتی است که به طور گسترده در موجودات زنده وجود دارد. از اتصال آدنوزین ریبونوکلئوتید و نیکوتین آمید ریبونوکلئوتید از طریق یک گروه فسفات تشکیل می شود. به عنوان یک کوآنزیم اصلی در واکنش های ردوکس، NAD+ نقش مهمی در متابولیسم سلولی ایفا می کند. می تواند بین حالت اکسید شده (NAD+) و حالت کاهش یافته (NADH) تبدیل شود و در فرآیندهای متابولیسم انرژی مانند گلیکولیز، چرخه اسید سیتریک و فسفوریلاسیون اکسیداتیو شرکت کند و به سلول ها کمک کند غذا را به انرژی (ATP) تبدیل کنند. علاوه بر این، NAD+ به عنوان یک کوفاکتور ضروری برای آنزیم‌های مختلف (مانند PARP و Sirtuins) که در فرآیندهای مربوط به ترمیم DNA، سیگنال‌دهی سلولی و ضد پیری شرکت می‌کنند، عمل می‌کند.

پیشینه تحقیق NAD+ چیست؟

کوفاکتور ضروری در واکنش های چندگانه: 

NAD+ یک کوفاکتور ضروری در واکنش‌های ردوکس متعدد است (شتس I، 2020). در سلول ها، در بسیاری از فرآیندهای سلولی مانند متابولیسم انرژی، ثبات ژنومی و پاسخ ایمنی نقش دارد. به عنوان مثال، در متابولیسم انرژی، NAD+ به عنوان یک حامل الکترون در فرآیندهایی مانند گلیکولیز و چرخه اسید تری کربوکسیلیک عمل می کند و در واکنش های ردوکس شرکت می کند تا انرژی شیمیایی موجود در مواد مغذی مانند گلوکز را به شکل انرژی تبدیل کند که سلول ها می توانند از آن استفاده کنند.

تعامل با چندین آنزیم: 

NAD+ همچنین با چندین آنزیم، مانند آنزیم ترمیم کننده DNA پلی-(آدنوزین دی فسفات-ریبوز) پلیمراز (PARP)، پروتئین دی اسیلاز SIRTUINS و آنزیم ریبوز ADP حلقوی CD38 تعامل دارد. این آنزیم ها با مصرف NAD+، فرآیندهای سلولی مانند تعمیر DNA، بیان ژن و تنظیم چرخه سلولی را تنظیم می کنند.

مکانیسم اثر NAD+ چیست؟

به عنوان یک کوآنزیم در واکنش های ردوکس

حفظ هوموستاز ردوکس سلولی: 

'NAD' معمولاً به ستون فقرات شیمیایی نیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید اشاره دارد در حالی که 'NAD+' و 'NADH' به ترتیب به اشکال اکسید شده و احیا شده آن اشاره دارند. NAD+ نقش کلیدی در کنترل بسیاری از فرآیندهای بیوشیمیایی دارد و نسبت NAD+/NADH برای حفظ هموستاز ردوکس سلولی حیاتی است ^[1] . تعادل ردوکس درون سلولی برای عملکردهای طبیعی سلولی، از جمله متابولیسم انرژی، دفاع آنتی اکسیدانی و غیره ضروری است. NAD+ به عنوان گیرنده یا دهنده الکترون در واکنش‌های ردوکس، شرکت در فرآیند تولید انرژی درون سلولی، مانند چرخه اسید تری کربوکسیلیک و فسفوریلاسیون اکسیداتیو، عمل می‌کند.

تنظیم دیابت انرژی: 

NAD+ در چندین فرآیند متابولیسم انرژی نقش دارد. به عنوان مثال، در گلیکولیز و چرخه اسید تری کربوکسیلیک، NAD+ اتم های هیدروژن را می پذیرد و به NADH تبدیل می شود. سپس NADH الکترون ها را از طریق زنجیره انتقال الکترون در غشای داخلی میتوکندری به اکسیژن منتقل می کند تا ATP تولید کند. تنظیم این متابولیسم انرژی برای بقا و عملکرد سلول ها، به ویژه در بافت هایی که نیاز به انرژی بالایی دارند مانند قلب و مغز ضروری است ^[1].

شرکت در واکنش های آنزیمی

نقش پلی (ADP-ribose) Polymerase 1 (PARP1): 

NAD+ به عنوان یک آنزیم حسگر یا مصرف کننده برای PARP1 عمل می کند و در چندین فرآیند کلیدی نقش دارد. PARP1 نقش مهمی در ترمیم آسیب DNA ایفا می کند. هنگامی که سلول‌ها آسیب DNA را متحمل می‌شوند، PARP1 فعال می‌شود و از NAD+ برای سنتز زنجیره‌های پلی ADP-ribose (PAR) استفاده می‌کند که سپس به پروتئین‌ها متصل می‌شوند و در نتیجه فرآیند ترمیم DNA را ارتقا می‌دهند. با این حال، فعال‌سازی بیش از حد PARP1 مقدار زیادی NAD+ را مصرف می‌کند که منجر به کاهش سطح NAD+ داخل سلولی می‌شود که به نوبه خود بر متابولیسم انرژی و زنده ماندن سلول‌ها تأثیر می‌گذارد ^{[1، 2].}.

نقش سینتازهای سیکلیک ADP-ribose (cADPR): 

سینتازهای ADP-ریبوز حلقوی مانند CD38 و CD157 نیز آنزیم های مصرف کننده NAD+ هستند. این آنزیم ها از NAD+ برای سنتز cADPR استفاده می کنند. cADPR به عنوان پیام رسان دوم برای مشارکت در سیگنال دهی کلسیم عمل می کند، غلظت یون کلسیم داخل سلولی را تنظیم می کند و بنابراین بر عملکردهای مختلف سلولی مانند انقباض عضلانی و انتشار انتقال دهنده های عصبی تأثیر می گذارد.

نقش با داستیلازهای پروتئینی سیرتوئین: 

داستیلازهای پروتئین سیرتوئین (SIRTs) نیز برای عملکرد به NAD+ متکی هستند. SIRT بیان ژن، متابولیسم سلولی و پاسخ های استرس را با کاتالیز کردن استیلاسیون پروتئین ها تنظیم می کند. در سطوح بالای NAD+، فعالیت SIRT ها افزایش می یابد و سلامت و بقای سلول ها را ارتقا می دهد. به عنوان مثال، تحت شرایطی مانند محدودیت کالری، سطح NAD+ داخل سلولی افزایش می‌یابد، SIRT را فعال می‌کند، در نتیجه طول عمر را افزایش می‌دهد و سلامت متابولیک را بهبود می‌بخشد ^[2].

نقش در دژنراسیون آکسونی

تعامل بین NMNAT2 و SARM1: 

در طول فرآیند انحطاط آکسونی، NAD+ سنتاز NMNAT2 و عامل پیش‌دژنراسیون SARM1 نقش‌های حیاتی ایفا می‌کنند. NMNAT2 یک فاکتور بقای آکسونی است، در حالی که SARM1 دارای NADase و فعالیت‌های مرتبط است و یک فاکتور طرفدار انحطاط است. تعامل بین این دو برای حفظ یکپارچگی آکسون ضروری است. در بسیاری از موارد، دژنراسیون آکسون توسط یک مسیر سیگنالینگ مرکزی ایجاد می شود که عمدتا توسط این دو پروتئین کلیدی با اثرات متضاد تنظیم می شود. به عنوان مثال، در بیماری های نورودژنراتیو مانند بیماری آلزایمر و پارکینسون، آکسون ها قبل از مرگ اجسام سلول های عصبی تخریب می شوند و این انحطاط آکسونی در ضایعات آکسونی مانند پاراپلژی اسپاستیک ارثی نیز شایع است. در این بیماری ها، فعال شدن این مسیر سیگنالینگ ممکن است منجر به تغییرات پاتولوژیک آکسونی شود ^{[3، 4]}.

مکانیسم خود بازداری با واسطه NAD + SARM1: 

مطالعات نشان داده اند که NAD+ یک لیگاند غیرمنتظره برای حوزه آرمادیلو/نقوش تکرار حرارت (ARM) SARM1 است. اتصال NAD+ به دامنه ARM فعالیت NADase دامنه گیرنده Toll/interleukin-1 (TIR) ​​SARM1 را از طریق رابط دامنه مهار می کند. ایجاد اختلال در محل اتصال NAD+ یا تعامل ARM-TIR منجر به فعال شدن سازنده SARM1 و در نتیجه دژنراسیون آکسون می شود. این نشان می‌دهد که NAD+ واسطه خود مهاری این پروتئین پیش‌دژنراتیو عصبی است ^[5].

نقش در بیماری های قلبی عروقی

حفاظت از سلامت قلب و عروق: 

NAD+ اثر محافظتی در بیماری های قلبی عروقی دارد. به عنوان مثال، NAD+ می تواند از قلب در برابر بیماری هایی مانند سندرم متابولیک، نارسایی قلبی، آسیب ایسکمی-پرفیوژن مجدد، آریتمی و فشار خون بالا محافظت کند. مکانیسم حفاظتی آن ممکن است شامل جنبه های متعددی مانند تنظیم متابولیسم انرژی، حفظ تعادل ردوکس و مهار پاسخ التهابی باشد. با افزایش سن یا تحت استرس، سطح NAD + داخل سلولی کاهش می‌یابد که منجر به تغییر در وضعیت متابولیک و افزایش حساسیت به بیماری‌ها می‌شود. بنابراین، حفظ سطح NAD+ در قلب یا کاهش از دست دادن آن برای سلامت قلب و عروق بسیار مهم است ^[1].

نقش در بیماری سل

تأثیر بر مایکوباکتریوم توبرکلوزیس (Mtb): 

در مایکوباکتریوم توبرکلوزیس (Mtb)، پاتوژن سل، آنزیم انتهایی سنتز NAD، سنتتاز NAD (NadE) و آنزیم پایانی بیوسنتز NADP، NAD کیناز (PpnK)، اثرات متابولیکی و میکروبیولوژیکی متفاوتی دارند. غیرفعال شدن NadE منجر به کاهش موازی در استخرهای NAD و NADP و کاهش قابلیت زنده ماندن Mtb می شود، در حالی که غیرفعال شدن PpnK به طور انتخابی مخزن NADP را تخلیه می کند اما فقط رشد را متوقف می کند. غیرفعال شدن هر آنزیم با تغییرات متابولیکی مخصوص آنزیم آسیب دیده و فنوتیپ میکروبیولوژیکی مرتبط همراه است. سطوح باکتریواستاتیک کاهش NAD می‌تواند باعث بازسازی جبرانی مسیرهای متابولیک وابسته به NAD بدون تأثیر بر نسبت NADH/NAD شود، در حالی که سطوح باکتری‌کشی کاهش NAD می‌تواند نسبت NADH/NAD را مختل کرده و تنفس اکسیژن را مهار کند. این یافته‌ها ویژگی‌های فیزیولوژیکی ناشناخته قبلی را نشان می‌دهد که مربوط به ضرورت دو عامل تکاملی در همه جا حاضر است، و نشان می‌دهد که مهارکننده‌های بیوسنتز NAD باید در توسعه داروهای ضد سل در اولویت قرار گیرند ^[6].

نقش در پیری و بیماری ها

کاهش سطوح NAD سلولی مرتبط با پیری: 

با افزایش سن، سطح NAD + داخل سلولی به تدریج کاهش می یابد. این کاهش سطح NAD+ مربوط به تغییر وضعیت متابولیک سلول‌های پیر است و ممکن است حساسیت به بیماری‌ها را افزایش دهد. بسیاری از شرایط پاتولوژیک، از جمله بیماری های قلبی عروقی، چاقی، بیماری های عصبی، سرطان و پیری، با اختلال مستقیم یا غیرمستقیم سطح NAD+ داخل سلولی مرتبط هستند ^{[2، 7].}.

رابطه بین بیوسنتز NAD+ و مصرف آنزیم ها و بیماری ها: 

بیوسنتز NAD+ و آنزیم‌های مصرف‌کننده در چندین مسیر بیولوژیکی کلیدی نقش دارند که بر رونویسی ژن، سیگنال‌دهی سلولی و تنظیم چرخه سلولی تأثیر می‌گذارند. بنابراین بسیاری از بیماری ها با عملکرد غیر طبیعی این آنزیم ها مرتبط هستند. به عنوان مثال، در بیماری‌های نورودژنراتیو، مکانیسم‌های وابسته به NAD+ شامل پروتئین‌هایی مانند WLDs، NMNAT2 و SARM1 می‌شوند که نشان می‌دهد بیماری‌های نورودژنراتیو ذاتاً با NAD+ و متابولیسم انرژی مرتبط هستند ^[4]

منبع: PubMed ^[7]

زمینه های کاربردی NAD+ چیست؟

کاربرد در بیماری های قلبی عروقی

اثر حفاظتی: 

NAD+ نقش مهمی در بیماری های قلبی عروقی دارد و می تواند قلب را در برابر انواع بیماری ها محافظت کند. به عنوان مثال، NAD+ می‌تواند از قلب در برابر بیماری‌هایی مانند سندرم متابولیک، نارسایی قلبی، آسیب ایسکمی-پرفیوژن مجدد، آریتمی و فشار خون بالا محافظت کند ^[1] . این به این دلیل است که NAD+ به عنوان یک آنزیم حسگر یا مصرف کننده برای آنزیم هایی مانند پلی (ADP-ribose) پلیمراز 1 (PARP1)، سینتازهای ADP-ribose حلقوی (cADPR) (CD38 و CD157) و داستیلازهای پروتئین سیرتوئین (Sirtuins، SIRT) عمل می کند و در چندین فرآیند بیماری های قلبی دخیل است.

حفظ تعادل ردوکس: 

نسبت NAD+/NADH برای حفظ هموستاز ردوکس سلول ها و تنظیم متابولیسم انرژی بسیار مهم است ^[1] . بنابراین، حفظ سطح NAD+ در قلب یا کاهش از دست دادن آن برای سلامت قلب و عروق بسیار مهم است.

کاربرد در ضد پیری

افزایش طول عمر: 

علل پیری مولکولی و مداخلات طول عمر شاهد افزایش در دهه گذشته بوده است. نیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید (NAD) و پیش سازهای آن، مانند ریبوزید نیکوتین آمید، مونونوکلئوتید نیکوتین آمید، نیکوتین آمید و اسید نیکوتینیک، به عنوان مولکول های بالقوه جالب توجه در کاربرد مولکول های کوچک به عنوان محافظ های بالقوه و/یا فارماکوژنومیک مورد توجه قرار گرفته اند. این ترکیبات نشان داده اند که می توانند شرایط مربوط به پیری را پس از مصرف مکمل بهبود بخشند و ممکن است از مرگ ارگانیسم های مدل جلوگیری کنند ^[8].

تأثیر بر تنظیم طول عمر: 

در موجودات مدل مانند مخمر، مطالعات نشان داده اند که پیش سازهای NAD نقش مهمی در پیری و طول عمر دارند. از طریق مطالعه طول عمر زمانی (CLS) و طول عمر تکراری (RLS) مخمر، ما می توانیم مکانیسم متابولیسم NAD و نقش تنظیمی آن در پیری و طول عمر را بهتر درک کنیم ^[8].

کاربردهای بالقوه در درمان سل

هدف دارو: 

غیرفعال شدن آنزیم پایانی سنتز NAD، سنتتاز NAD (NadE)، در مایکوباکتریوم توبرکلوزیس (Mtb) منجر به کاهش موازی در استخرهای NAD و NADP و کاهش قابلیت زنده ماندن Mtb می‌شود، در حالی که غیرفعال شدن آنزیم پایانی NADP، بیوسنتز NADP را به طور انتخابی، NDPPKn می‌کند. استخر اما فقط رشد را متوقف می کند (Sharma R, 2023). این نشان می دهد که مهارکننده های سنتز NAD در توسعه داروهای ضد سل اولویت دارند، زیرا کمبود NAD باکتری کش است، در حالی که کمبود NADP باکتریواستاتیک است.

تغییرات متابولیک و فنوتیپ های میکروبی: 

غیرفعال شدن هر آنزیم با تغییرات متابولیکی مخصوص آنزیم آسیب دیده و فنوتیپ میکروبی مربوطه همراه است. سطوح باکتریواستاتیک تخلیه NAD باعث بازسازی جبرانی مسیرهای متابولیک وابسته به NAD بدون تأثیر بر نسبت NADH/NAD می شود، در حالی که سطوح باکتری کشی کاهش NAD منجر به اختلال در نسبت NADH/NAD و مهار تنفس اکسیژن می شود ^[6].

نقش در دیابت سلولی

چندین عملکرد مهم: 

NAD(H) و NADP(H) به طور سنتی به عنوان کوفاکتورهای دخیل در واکنش‌های ردوکس بی‌شماری، از جمله انتقال الکترون در میتوکندری، در نظر گرفته می‌شوند. با این حال، متابولیت های مسیر NAD بسیاری از عملکردهای مهم دیگر، از جمله نقش در مسیرهای سیگنالینگ، تغییرات پس از ترجمه، تغییرات اپی ژنتیکی، و تنظیم ثبات و عملکرد RNA از طریق پوشش NAD RNA را دارند ^[9].

فرآیند متابولیک پویا: 

واکنش های غیر اکسیداتیو در نهایت منجر به کاتابولیسم خالص این نوکلئوتیدها می شود که نشان می دهد متابولیسم NAD یک فرآیند بسیار پویا است. در واقع، مطالعات اخیر به وضوح نشان می دهد که در برخی بافت ها، نیمه عمر NAD حدود چند دقیقه است ^[9].

نقش در زیست شناسی سلولی

دیابت خارج سلولی NAD: 

NAD خارج سلولی یک مولکول سیگنال دهنده کلیدی تحت شرایط مختلف فیزیولوژیکی و پاتولوژیک است. مستقیماً با فعال کردن گیرنده‌های پورینرژیک خاص یا به‌طور غیرمستقیم به عنوان بستری برای اگزونوکلئازها (مانند CD73، نوکلئوتید پیروفسفاتاز/فسفودی استراز 1، CD38 و پارالوگ آن CD157 و اکتو-ADP-ریبوزیل ترانسفرازها) عمل می‌کند. این آنزیم ها در دسترس بودن NAD خارج سلولی را با هیدرولیز NAD تعیین می کنند، بنابراین اثر سیگنال دهی مستقیم آن را تنظیم می کنند (Gasparrini M, 2021). علاوه بر این، آنها می‌توانند مولکول‌های سیگنال‌دهنده کوچک‌تری از NAD، مانند آدنوزین تعدیل‌کننده ایمنی، تولید کنند، یا از NAD برای ریبوسیله کردن پروتئین‌های خارج سلولی مختلف و گیرنده‌های غشایی استفاده کنند، که تأثیر قابل‌توجهی بر کنترل ایمنی، پاسخ التهابی، تومورزایی و سایر بیماری‌ها دارند. محیط خارج سلولی همچنین حاوی نیکوتین آمید فسفریبوزیل ترانسفراز و نیکوتین اسید فسفریبوزیل ترانسفراز است که واکنش های کلیدی در مسیر نجات NAD را به صورت درون سلولی کاتالیز می کند. اشکال خارج سلولی این آنزیم ها به عنوان سیتوکین با عملکردهای پیش التهابی عمل می کنند ^[10].

در نتیجه، NAD+ با تنظیم متابولیسم انرژی، به تعویق انداختن پیری، تنظیم ایمنی و محافظت از چندین سیستم، به مولکولی کلیدی تبدیل شده است که سلامت و بیماری را به هم متصل می کند. مکمل های پیش سازهای آن می تواند عملکرد میتوکندری را بهبود بخشد و پیشرفت بیماری های متابولیک و نورودژنراتیو را کاهش دهد. این پتانسیل در زمینه های محافظت از قلب و عروق، ضد عفونت و ضد پیری را نشان می دهد و اهداف درمانی نوآورانه ای را برای بیماری های مرتبط با پیری ارائه می دهد.

درباره نویسنده

مطالب ذکر شده در بالا همگی توسط Cocer Peptides تحقیق، ویرایش و گردآوری شده اند.

نویسنده مجله علمی

Jiang YF یک محقق وابسته به چندین مؤسسه معتبر از جمله دانشگاه پکن، دانشگاه لانژو جیائوتنگ، مرکز تحقیقات ملی و محلی مشترک مهندسی فناوری و برنامه‌ها، مرکز تحقیقات مهندسی و فناوری پکن برای افزودنی‌های غذایی، آکادمی علوم چین، دانشگاه علم و فناوری (CAS)، دانشگاه، فناوری و تجارت دانشگاه پکن است. تحقیقات او طیف گسترده ای از رشته ها از جمله شیمی، آسیب شناسی، مهندسی، انکولوژی و آکوستیک را در بر می گیرد. کار او منعکس کننده یک رویکرد چند رشته ای است که پیشرفت های علمی و فناوری را در این زمینه ها یکپارچه می کند. جیانگ YF در مرجع استناد [5] فهرست شده است.

▎ نقل قول های مرتبط

[1] Lin Q، Zuo W، Liu Y، و همکاران. NAD و بیماری های قلبی عروقی [J]. Clinica Chimica Acta، 2021,515:104-110.DOI:10.1016/j.cca.2021.01.012.

[2] Shats I، Li X. باکتری ها متابولیسم NAD میزبان را تقویت می کنند [J]. Aging-Us, 2020,12(23):23425-23426.DOI:10.18632/aging.104219.

[3] هاپکینز EL، گو دبلیو، کوبی بی، و همکاران. مکانیزم سیگنال دهی جدید NAD در دژنراسیون آکسون و رابطه آن با ایمنی ذاتی [J]. Frontiers in Molecular Biosciences, 2021,8.DOI:10.3389/fmolb.2021.703532.

[4] Cao Y، Wang Y، Yang J. مکانیسم وابسته به NAD از انحطاط آکسون پاتولوژیک. [J]. Cell Insight, 2022,1(2):100019.DOI:10.1016/j.cellin.2022.100019.

[5] جیانگ YF، لیو TT، لی سی، و همکاران. مکانیسم خود بازداری با واسطه NAD ⁺ SARM1 [J] طرفدار نورودژنراتیو. Nature، 2020,588(7839):658.DOI:10.1038/s41586-020-2862-z.

[6] Sharma R، Hartman TE، Beites T، و همکاران. نقش متابولیک متمایز NAD سنتتاز و NAD کیناز، ضروری بودن NAD و NADP را در مایکوباکتریوم توبرکلوزیس [J] تعریف می کند. Mbio، 2023,14(4).DOI:10.1128/mbio.00340-23.

[7] Campagna R، Vignini A. NAD ⁺ هموستاز و NAD ⁺ آنزیم های مصرف کننده: پیامدهایی برای سلامت عروق [J]. آنتی اکسیدان ها، 2023،12(2).DOI:10.3390/antiox12020376.

[8] Odoh CK، Guo X، Arnone JT، و همکاران. نقش پیش سازهای NAD و NAD در طول عمر و مدولاسیون طول عمر در مخمر جوانه زن، ساکارومایسس سرویزیه [J]. Biogerontology، 2022,23 (2): 169-199.DOI:10.1007/s10522-022-09958-x.

[9] Chini CCS، Zeidler JD، Kashyap S، و همکاران. مفاهیم در حال تکامل در NAD ⁺ متابولیسم [J]. Cell Diabetes, 2021,33(6):1076-1087.DOI:10.1016/j.cmet.2021.04.003.

[10] Gasparrini M، Sorci L، Raffaelli N. آنزیمولوژی متابولیسم NAD خارج سلولی [J]. علوم زیستی سلولی و مولکولی، 2021،78(7):3317-3331.DOI:10.1007/s00018-020-03742-1.

تمام مقالات و اطلاعات محصول ارائه شده در این وب سایت صرفاً برای انتشار اطلاعات و اهداف آموزشی است.  

محصولات ارائه شده در این وب سایت منحصراً برای تحقیقات آزمایشگاهی در نظر گرفته شده است. تحقیقات آزمایشگاهی (لاتین: *in glass*، به معنی در ظروف شیشه ای) خارج از بدن انسان انجام می شود. این محصولات دارویی نیستند، توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) تایید نشده اند و نباید برای پیشگیری، درمان یا درمان هر گونه بیماری، بیماری یا بیماری استفاده شوند. ورود این محصولات به بدن انسان یا حیوان به هر شکلی طبق قانون اکیدا ممنوع است.