|
1 rinkinys (10 buteliukų)
| Kiekis: | |
|---|---|
▎ NAD＋ Struktūra
Šaltinis: PubChem |
Seka: N/A Molekulinė formulė: C 21H 27N 7O 14P2 Molekulinė masė: 663,4 g/mol CAS numeris: 53-84-9 PubChem CID: 5892 Sinonimai: nadidas；kofermentas I；beta-NAD；kodehidrogenazė I |
▎ NAD＋ Tyrimai
Kas yra NAD+?
NAD+ (nikotinamido adenino dinukleotidas) yra labai svarbus kofermentas, plačiai paplitęs gyvuose organizmuose. Jis susidaro jungiantis adenozino ribonukleotidui ir nikotinamido ribonukleotidui per fosfato grupę. Kaip pagrindinis kofermentas redokso reakcijose, NAD+ vaidina svarbų vaidmenį ląstelių metabolizme. Jis gali pereiti iš oksiduotos būsenos (NAD+) į redukuotą būseną (NADH), dalyvaudamas energijos apykaitos procesuose, tokiuose kaip glikolizė, citrinų rūgšties ciklas ir oksidacinis fosforilinimas, padėdamas ląstelėms maistą paversti energija (ATP). Be to, NAD+ yra būtinas įvairių fermentų (tokių kaip PARP ir Sirtuins) kofaktorius, dalyvaujantis procesuose, susijusiuose su DNR taisymu, ląstelių signalizavimu ir anti-senėjimo procesu.
Koks yra NAD+ tyrimų pagrindas?
Esminis kofaktorius keliose reakcijose:
NAD+ yra esminis daugelio redokso reakcijų kofaktorius (Shats I, 2020). Ląstelėse jis dalyvauja daugelyje ląstelių procesų, tokių kaip energijos metabolizmas, genomo stabilumas ir imuninis atsakas. Pavyzdžiui, energijos apykaitoje NAD+ veikia kaip elektronų nešiklis tokiuose procesuose kaip glikolizė ir trikarboksirūgšties ciklas, dalyvauja redokso reakcijose, paverčiant maistinių medžiagų, tokių kaip gliukozė, cheminę energiją į energijos formą, kurią ląstelės gali panaudoti.
Sąveika su keliais fermentais:
NAD+ taip pat sąveikauja su keliais fermentais, tokiais kaip DNR atkūrimo fermentas poli-(adenozindifosfato-ribozės) polimerazė (PARP), baltymų deacilaze SIRTUINS ir cikliniu ADP ribozės fermentu CD38. Šie fermentai, vartodami NAD+, reguliuoja ląstelių procesus, tokius kaip DNR atstatymas, genų ekspresija ir ląstelių ciklo reguliavimas.
Koks yra NAD+ veikimo mechanizmas?
Kaip kofermentas redokso reakcijose
Ląstelių redokso homeostazės palaikymas:
'NAD' paprastai reiškia cheminį nikotinamido adenino dinukleotido pagrindą, o 'NAD+' ir 'NADH' reiškia atitinkamai oksiduotą ir redukuotą jo formas. NAD+ vaidina pagrindinį vaidmenį kontroliuojant daugelį biocheminių procesų, o NAD+/NADH santykis yra itin svarbus palaikant ląstelių redokso homeostazę [1] . Viduląstelinis redokso balansas yra būtinas normalioms ląstelių funkcijoms, įskaitant energijos apykaitą, antioksidacinę gynybą ir kt. NAD+ veikia kaip elektronų akceptorius arba donoras redokso reakcijose, dalyvaujant ląstelėje vykstančiame energijos gamybos procese, tokiuose kaip trikarboksirūgšties ciklas ir oksidacinis fosforilinimas.
Energijos metabolizmo reguliavimas:
NAD+ dalyvauja daugelyje pagrindinių energijos apykaitos procesų. Pavyzdžiui, glikolizėje ir trikarboksirūgšties cikle NAD+ priima vandenilio atomus ir paverčiamas NADH. Tada NADH perduoda elektronus deguoniui per elektronų transportavimo grandinę vidinėje mitochondrijų membranoje, kad susidarytų ATP. Šios energijos apykaitos reguliavimas yra būtinas ląstelių išlikimui ir funkcionavimui, ypač audiniuose, kuriuose reikia daug energijos, pavyzdžiui, širdyje ir smegenyse [1].
Dalyvavimas fermentinėse reakcijose
Poli(ADP-ribozės) polimerazės 1 (PARP1) vaidmuo:
NAD+ veikia kaip PARP1 jutimo arba vartojimo fermentas ir dalyvauja keliuose pagrindiniuose procesuose. PARP1 vaidina svarbų vaidmenį taisant DNR pažeidimus. Kai ląstelės patiria DNR pažeidimą, PARP1 aktyvuojamas ir naudoja NAD+, kad susintetintų poli ADP-ribozės (PAR) grandines, kurios vėliau prijungiamos prie baltymų, taip skatinant DNR atstatymo procesą. Tačiau per didelis PARP1 aktyvinimas sunaudos daug NAD+, todėl sumažės tarpląstelinis NAD+ lygis, o tai savo ruožtu turi įtakos energijos apykaitai ir ląstelių gyvybingumui [1, 2]..
Ciklinių ADP-ribozės (cADPR) sintezių vaidmuo:
Ciklinės ADP-ribozės sintazės, tokios kaip CD38 ir CD157, taip pat yra NAD+ vartojantys fermentai. Šie fermentai naudoja NAD+ cADPR sintezei. cADPR veikia kaip antrasis pasiuntinys, dalyvaujantis kalcio signalizacijoje, reguliuojantis tarpląstelinę kalcio jonų koncentraciją ir taip veikiantis įvairias ląstelių funkcijas, tokias kaip raumenų susitraukimas ir neurotransmiterių išsiskyrimas.
Sirtuino baltymų deacetilazės vaidmuo:
Sirtuino baltymų deacetilazės (SIRT) taip pat priklauso nuo NAD+, kad veiktų. SIRT reguliuoja genų ekspresiją, ląstelių metabolizmą ir atsaką į stresą, katalizuodami baltymų deacetilinimą. Esant aukštam NAD+ lygiui, sustiprėja SIRT aktyvumas, skatinantis ląstelių sveikatą ir išlikimą. Pavyzdžiui, esant tokioms sąlygoms, kaip kalorijų apribojimas, padidėja intraląstelinis NAD+ lygis, suaktyvėja SIRT, todėl pailgėja gyvenimo trukmė ir pagerėja medžiagų apykaita [2].
Vaidmuo aksonų degeneracijoje
NMNAT2 ir SARM1 sąveika:
Aksonų degeneracijos procese lemiamą vaidmenį atlieka NAD+ sintazė NMNAT2 ir pro-degeneracijos faktorius SARM1. NMNAT2 yra aksonų išgyvenimo faktorius, o SARM1 turi NADAzę ir susijusią veiklą ir yra degeneraciją skatinantis veiksnys. Šių dviejų sąveika yra būtina norint išlaikyti aksonų vientisumą. Daugeliu atvejų aksonų degeneraciją sukelia centrinis signalizacijos kelias, kurį daugiausia reguliuoja šie du pagrindiniai baltymai, turintys priešingą poveikį. Pavyzdžiui, sergant neurodegeneracinėmis ligomis, tokiomis kaip Alzheimerio ir Parkinsono liga, aksonai išsigimsta prieš neuronų ląstelių kūnų mirtį, o ši aksonų degeneracija taip pat būdinga aksonų pažeidimams, tokiems kaip paveldima spazminė paraplegija. Sergant šiomis ligomis, šio signalizacijos kelio suaktyvėjimas gali sukelti patologinius aksoninius pokyčius [3, 4].
NAD+ tarpininkaujantis SARM1 savaiminio slopinimo mechanizmas:
Tyrimai parodė, kad NAD+ yra netikėtas ligandas SARM1 šarvuočių / šilumos kartojimo motyvų (ARM) domenui. NAD+ prisijungimas prie ARM domeno slopina SARM1 Toll/interleukin-1 receptorių (TIR) domeno NADazės aktyvumą per domeno sąsają. Sutrikus NAD+ surišimo vietai arba ARM-TIR sąveikai, SARM1 suaktyvės konstituciškai, o tai sukels aksonų degeneraciją. Tai rodo, kad NAD+ tarpininkauja savaime slopinant šį proneurodegeneracinį baltymą [5].
Vaidmuo sergant širdies ir kraujagyslių ligomis
Širdies ir kraujagyslių sveikatos apsauga:
NAD+ turi apsauginį poveikį sergant širdies ir kraujagyslių ligomis. Pavyzdžiui, NAD+ gali apsaugoti širdį nuo tokių ligų kaip metabolinis sindromas, širdies nepakankamumas, išemijos-reperfuzijos pažeidimas, aritmija ir hipertenzija. Jo apsauginis mechanizmas gali apimti kelis aspektus, tokius kaip energijos apykaitos reguliavimas, redokso pusiausvyros palaikymas ir uždegiminio atsako slopinimas. Senstant ar patiriant stresą, intracelulinis NAD+ lygis mažėja, todėl keičiasi medžiagų apykaita ir padidėja jautrumas ligoms. Todėl NAD+ lygio palaikymas širdyje arba jo praradimo mažinimas yra labai svarbus širdies ir kraujagyslių sveikatai [1].
Vaidmuo sergant tuberkulioze
Poveikis Mycobacterium tuberculosis (Mtb):
Mycobacterium tuberculosis (Mtb) tuberkuliozės sukėlėjas, galutinis NAD sintezės fermentas NAD sintetazė (NadE) ir galutinis NADP biosintezės fermentas NAD kinazė (PpnK) turi skirtingą metabolinį ir mikrobiologinį poveikį. Dėl NadE inaktyvavimo lygiagrečiai sumažėja NAD ir NADP baseinai ir sumažėja Mtb gyvybingumas, o PpnK inaktyvavimas selektyviai išeikvoja NADP baseiną, bet tik sustabdo augimą. Kiekvieno fermento inaktyvavimą lydi metaboliniai pokyčiai, būdingi paveiktam fermentui ir susijusiam mikrobiologiniam fenotipui. Bakteriostatiniai NAD išeikvojimo lygiai gali sukelti kompensacinį nuo NAD priklausomų medžiagų apykaitos takų pertvarkymą, nedarant įtakos NADH / NAD santykiui, o baktericidinis NAD išeikvojimo lygis gali sutrikdyti NADH / NAD santykį ir slopinti deguonies kvėpavimą. Šie radiniai atskleidžia anksčiau nepripažintus fiziologinius ypatumus, susijusius su dviejų evoliuciškai visur esančių kofaktorių būtinybe, o tai rodo, kad kuriant vaistus nuo tuberkuliozės pirmenybė turėtų būti teikiama NAD biosintezės inhibitoriams [6]..
Vaidmuo senėjimui ir ligoms
Ląstelių NAD lygio sumažėjimas, susijęs su senėjimu:
Senstant, tarpląstelinis NAD+ lygis palaipsniui mažėja. Šis NAD+ lygio sumažėjimas yra susijęs su senstančių ląstelių metabolinės būklės pasikeitimu ir gali padidinti jautrumą ligoms. Daugelis patologinių būklių, įskaitant širdies ir kraujagyslių ligas, nutukimą, neurodegeneracines ligas, vėžį ir senėjimą, yra susijusios su tiesioginiu arba netiesioginiu tarpląstelinio NAD+ lygio pablogėjimu [2, 7]..
Ryšys tarp NAD+ biosintezės ir fermentų bei ligų vartojimo:
NAD+ biosintezė ir vartojantys fermentai dalyvauja keliuose svarbiausiuose biologiniuose keliuose, darydami įtaką genų transkripcijai, ląstelių signalizacijai ir ląstelių ciklo reguliavimui. Todėl daugelis ligų yra susijusios su nenormaliomis šių fermentų funkcijomis. Pavyzdžiui, sergant neurodegeneracinėmis ligomis, nuo NAD+ priklausomi mechanizmai apima tokius baltymus kaip WLD, NMNAT2 ir SARM1, o tai rodo, kad neurodegeneracinės ligos yra iš prigimties susijusios su NAD+ ir energijos metabolizmu [4]
Šaltinis: PubMed [7]
Kokie yra NAD+ taikymo laukai?
Taikymas širdies ir kraujagyslių ligoms
Apsauginis poveikis:
NAD+ vaidina svarbų vaidmenį sergant širdies ir kraujagyslių ligomis ir gali apsaugoti širdį nuo įvairių ligų. Pavyzdžiui, NAD+ gali apsaugoti širdį nuo tokių ligų kaip metabolinis sindromas, širdies nepakankamumas, išemijos-reperfuzijos pažeidimas, aritmija ir hipertenzija [1] . Taip yra todėl, kad NAD+ veikia kaip jutiklis arba vartoja fermentus, tokius kaip poli(ADP-ribozės) polimerazė 1 (PARP1), ciklinės ADP-ribozės (cADPR) sintazės (CD38 ir CD157) ir sirtuino baltymų deacetilazės (Sirtuinai, SIRT) ir dalyvauja keliuose svarbiausiuose širdies ir kraujagyslių ligų procesuose.
Redox balanso palaikymas:
NAD+/NADH santykis yra itin svarbus palaikant ląstelių redokso homeostazę ir reguliuojant energijos apykaitą [1] . Todėl palaikyti NAD+ lygį širdyje arba sumažinti jo praradimą yra labai svarbu širdies ir kraujagyslių sveikatai.
Taikymas kovoje su senėjimu
Gyvenimo trukmės pailginimas:
Molekulinio senėjimo ir ilgaamžiškumo intervencijų priežastys per pastarąjį dešimtmetį išaugo. Nikotinamido adenino dinukleotidas (NAD) ir jo pirmtakai, tokie kaip nikotinamido ribosidas, nikotinamido mononukleotidas, nikotinamidas ir nikotino rūgštis, sulaukė susidomėjimo kaip potencialiai įdomios molekulės taikant mažas molekules kaip potencialius geroprotektorius ir (arba) farmakogenomiką. Šie junginiai parodė, kad jie gali pagerinti su senėjimu susijusias sąlygas po papildymo ir gali užkirsti kelią pavyzdinių organizmų žūčiai [8].
Įtaka gyvenimo trukmės reglamentui:
Pavyzdiniuose organizmuose, tokiuose kaip mielės, tyrimai parodė, kad NAD pirmtakai atlieka svarbų vaidmenį senstant ir ilgaamžiškumui. Tyrinėdami mielių chronologinę gyvavimo trukmę (CLS) ir replikacinę gyvavimo trukmę (RLS), galime geriau suprasti NAD metabolizmo mechanizmą ir jo reguliavimo vaidmenį senstant ir ilgaamžiškumui [8]..
Galimi pritaikymai gydant tuberkuliozę
Narkotikų tikslas:
Inaktyvavus galutinį NAD sintezės fermentą NAD sintetazę (NadE), sergant Mycobacterium tuberculosis (Mtb), lygiagrečiai mažėja NAD ir NADP telkiniai ir mažėja Mtb gyvybingumas, o NADP biosintezės galinio fermento NAD kinazė sustabdoma, bet augimas stabdomas. (Sharma R, 2023). Tai rodo, kad NAD sintezės inhibitoriai turi prioritetą kuriant vaistus nuo tuberkuliozės, nes NAD trūkumas yra baktericidinis, o NADP trūkumas – bakteriostatinis.
Metaboliniai pokyčiai ir mikrobų fenotipai:
Kiekvieno fermento inaktyvavimą lydi metaboliniai pokyčiai, būdingi paveiktam fermentui ir susijusiam mikrobų fenotipui. Bakteriostatinis NAD išeikvojimo lygis sukelia kompensacinį nuo NAD priklausomų medžiagų apykaitos takų pertvarkymą, nepaveikdamas NADH/NAD santykio, o baktericidinis NAD išeikvojimo lygis sutrikdo NADH/NAD santykį ir slopina deguonies kvėpavimą [6].
Vaidmuo ląstelių metabolizme
Kelios svarbios funkcijos:
NAD (H) ir NADP (H) tradiciškai buvo laikomi kofaktoriais, dalyvaujančiais daugybėje redokso reakcijų, įskaitant elektronų perdavimą mitochondrijose. Tačiau NAD kelio metabolitai atlieka daug kitų svarbių funkcijų, įskaitant vaidmenis signalizacijos keliuose, post-transliacines modifikacijas, epigenetinius pokyčius ir RNR stabilumo bei funkcijos reguliavimą per RNR NAD ribojimą [9].
Dinaminis medžiagų apykaitos procesas:
Neoksidacinės reakcijos galiausiai sukelia grynąjį šių nukleotidų katabolizmą, o tai rodo, kad NAD metabolizmas yra labai dinamiškas procesas. Tiesą sakant, naujausi tyrimai aiškiai rodo, kad kai kuriuose audiniuose NAD pusinės eliminacijos laikas yra maždaug kelios minutės [9].
Vaidmuo ląstelių biologijoje
Ekstraląstelinis NAD metabolizmas:
Ekstraląstelinis NAD yra pagrindinė signalizacijos molekulė skirtingomis fiziologinėmis ir patologinėmis sąlygomis. Jis veikia tiesiogiai aktyvuodamas specifinius purinerginius receptorius arba netiesiogiai kaip egzonukleazių (pvz., CD73, nukleotidų pirofosfatazės/fosfodiesterazės 1, CD38 ir jo paralogo CD157 bei ekto-ADP-riboziltransferazių) substratas. Šie fermentai nustato ekstraląstelinio NAD prieinamumą hidrolizuodami NAD ir taip reguliuoja jo tiesioginį signalinį poveikį (Gasparrini M, 2021). Be to, jie gali generuoti mažesnes signalines molekules iš NAD, pvz., imunomoduliatorių adenoziną, arba naudoti NAD įvairiems tarpląsteliniams baltymams ir membranų receptoriams ADP ribosilinti, darydami reikšmingą įtaką imuninei kontrolei, uždegiminiam atsakui, naviko atsiradimui ir kitoms ligoms. Ekstraląstelinėje aplinkoje taip pat yra nikotinamido fosforiboziltransferazės ir nikotino rūgšties fosforiboziltransferazės, kurios katalizuoja pagrindines reakcijas NAD gelbėjimo kelyje tarpląsteliniu būdu. Ekstraląstelinės šių fermentų formos veikia kaip citokinai, turintys priešuždegiminių funkcijų [10].
Apibendrinant galima teigti, kad NAD+ tapo pagrindine molekule, jungiančia sveikatą ir ligas reguliuojant energijos apykaitą, atitolinant senėjimą, reguliuojant imunitetą ir suteikiant apsaugą kelioms sistemoms. Jo pirmtakų papildymas gali pagerinti mitochondrijų funkciją ir sulėtinti medžiagų apykaitos ir neurodegeneracinių ligų progresavimą. Tai rodo potencialą širdies ir kraujagyslių sistemos apsaugos, kovos su infekcijomis ir senėjimo prevencijos srityse, teikiant naujoviškus gydymo tikslus su senėjimu susijusių ligų gydymui.
Apie Autorius
Visą aukščiau paminėtą medžiagą ištyrė, redagavo ir sudarė „Cocer Peptides“.
Mokslinio žurnalo autorius
Jiang YF yra tyrėjas, susijęs su keliomis prestižinėmis institucijomis, įskaitant Pekino universitetą, Landžou Jiaotong universitetą, Nacionalinį ir vietinį jungtinį technologijų ir taikomųjų programų inžinerinių tyrimų centrą, Pekino maisto priedų inžinerijos ir technologijų tyrimų centrą, Kinijos mokslų akademiją, Mokslo ir technologijos universitetą (CAS), Pekino technologijų ir verslo universitetą ir medicinos universitetą. Jo tyrimai apima daugybę disciplinų, įskaitant chemiją, patologiją, inžineriją, onkologiją ir akustiką. Jo darbas atspindi daugiadisciplininį požiūrį, integruojantį mokslo ir technologijų pažangą šiose srityse. Jiang YF yra nurodyta citatos nuorodoje [5].
