|
1 sæt (10 hætteglas)
| Mængde: | |
|---|---|
▎ NAD＋ Struktur
Kilde: PubChem |
Sekvens: N/A Molekylær formel: C 21H 27N 7O 14P2 Molekylvægt: 663,4 g/mol CAS-nummer: 53-84-9 PubChem CID: 5892 Synonymer: nadide；coenzym I；beta-NAD；Codehydrogenase I |
▎ NAD＋ Forskning
Hvad er NAD+?
NAD+ (Nicotinamid Adenin Dinukleotid) er et afgørende coenzym, der er udbredt til stede i levende organismer. Det dannes ved at forbinde adenosin-ribonukleotid og nikotinamid-ribonukleotid gennem en fosfatgruppe. Som et kerne-coenzym i redoxreaktioner spiller NAD+ en vigtig rolle i cellulær metabolisme. Det kan konvertere mellem den oxiderede tilstand (NAD+) og den reducerede tilstand (NADH), der deltager i energimetabolismeprocesser såsom glykolyse, citronsyrecyklussen og oxidativ phosphorylering, hvilket hjælper celler med at omdanne mad til energi (ATP). Derudover fungerer NAD+ som en nødvendig cofaktor for forskellige enzymer (såsom PARP og Sirtuins), der deltager i processer relateret til DNA-reparation, cellesignalering og anti-aldring.
Hvad er forskningsbaggrunden for NAD+?
Væsentlig kofaktor i flere reaktioner:
NAD+ er en væsentlig cofaktor i multiple redoxreaktioner (Shats I, 2020). I celler er det involveret i mange cellulære processer såsom energimetabolisme, genomisk stabilitet og immunrespons. For eksempel, i energimetabolisme, fungerer NAD+ som en elektronbærer i processer som glykolyse og tricarboxylsyrecyklussen, og deltager i redoxreaktioner for at omdanne den kemiske energi i næringsstoffer såsom glukose til en energiform, som cellerne kan udnytte.
Interaktion med flere enzymer:
NAD+ interagerer også med flere enzymer, såsom DNA-reparationsenzymet poly-(adenosin diphosphat-ribose) polymerase (PARP), protein deacylasen SIRTUINS og det cykliske ADP ribose enzym CD38. Disse enzymer regulerer cellulære processer, såsom DNA-reparation, genekspression og cellecyklusregulering, ved at indtage NAD+.
Hvad er virkningsmekanismen for NAD+?
Som et coenzym i redoxreaktioner
Vedligeholdelse af cellulær redox-homeostase:
'NAD' refererer normalt til den kemiske rygrad i nikotinamid-adenindinukleotid, mens 'NAD+' og 'NADH' henviser til henholdsvis dets oxiderede og reducerede former. NAD+ spiller en nøglerolle i at kontrollere mange biokemiske processer, og NAD+/NADH-forholdet er afgørende for at opretholde cellulær redox-homeostase [1] . Den intracellulære redoxbalance er essentiel for normale cellulære funktioner, herunder energimetabolisme, antioxidantforsvar osv. NAD+ fungerer som elektronacceptor eller donor i redoxreaktioner, der deltager i den intracellulære energiproduktionsproces, såsom tricarboxylsyrecyklussen og oxidativ fosforylering.
Regulering af energimetabolisme:
NAD+ er involveret i flere vigtige energimetabolismeprocesser. For eksempel i glykolyse og tricarboxylsyrecyklussen accepterer NAD+ hydrogenatomer og omdannes til NADH. NADH overfører derefter elektroner til oxygen gennem elektrontransportkæden på den indre mitokondriemembran for at producere ATP. Reguleringen af dette energistofskifte er afgørende for cellernes overlevelse og funktion, især i væv med høje energibehov såsom hjertet og hjernen [1].
Deltager i enzymatiske reaktioner
Rollen med poly(ADP-ribose) polymerase 1 (PARP1):
NAD+ fungerer som et sansende eller forbrugende enzym for PARP1 og er involveret i flere nøgleprocesser. PARP1 spiller en vigtig rolle i reparation af DNA-skader. Når celler lider af DNA-skader, aktiveres PARP1 og bruger NAD+ til at syntetisere poly ADP-ribose (PAR) kæder, som derefter bindes til proteiner, hvilket fremmer DNA-reparationsprocessen. Imidlertid vil overdreven aktivering af PARP1 forbruge en stor mængde NAD+, hvilket fører til et fald i intracellulære NAD+ niveauer, hvilket igen påvirker energimetabolismen og cellernes levedygtighed [1, 2].
Rollen med cyklisk ADP-ribose (cADPR) syntaser:
Cykliske ADP-ribosesyntaser såsom CD38 og CD157 er også NAD+-forbrugende enzymer. Disse enzymer bruger NAD+ til at syntetisere cADPR. cADPR fungerer som en anden budbringer, der deltager i calciumsignalering, regulerer den intracellulære calciumionkoncentration og påvirker således forskellige cellulære funktioner, såsom muskelsammentrækning og neurotransmitterfrigivelse.
Rollen med Sirtuin Protein Deacetylaser:
Sirtuin protein deacetylaser (SIRT'er) er også afhængige af NAD+ for at fungere. SIRT'er regulerer genekspression, cellulær metabolisme og stressresponser ved at katalysere deacetylering af proteiner. Ved høje NAD+-niveauer øges aktiviteten af SIRT'er, hvilket fremmer cellernes sundhed og overlevelse. For eksempel, under forhold som kaloriebegrænsning, øges det intracellulære NAD+ niveau, hvilket aktiverer SIRT'er, hvorved levetiden forlænges og metabolisk sundhed forbedres [2].
Rollen i aksonal degeneration
Interaktionen mellem NMNAT2 og SARM1:
Under processen med aksonal degeneration spiller NAD+ syntasen NMNAT2 og pro-degenerationsfaktoren SARM1 afgørende roller. NMNAT2 er en aksonal overlevelsesfaktor, mens SARM1 har NADase og relaterede aktiviteter og er en pro-degenerationsfaktor. Interaktionen mellem de to er afgørende for at opretholde aksonal integritet. I mange tilfælde er aksonal degeneration forårsaget af en central signalvej, som hovedsageligt reguleres af disse to nøgleproteiner med modsatte virkninger. For eksempel ved neurodegenerative sygdomme, såsom Alzheimers sygdom og Parkinsons sygdom, degenererer axoner før neuronale cellelegemers død, og denne aksonale degeneration er også almindelig i aksonale læsioner, såsom arvelig spastisk paraplegi. I disse sygdomme kan aktiveringen af denne signalvej føre til aksonale patologiske ændringer [3, 4].
Den NAD+-medierede selvhæmningsmekanisme af SARM1:
Undersøgelser har fundet ud af, at NAD+ er en uventet ligand for bæltedyr/heat repeat motivs (ARM) domænet i SARM1. Bindingen af NAD+ til ARM-domænet hæmmer NADase-aktiviteten af Toll/interleukin-1 receptor (TIR) domænet af SARM1 gennem domænegrænsefladen. Afbrydelse af NAD+-bindingsstedet eller ARM-TIR-interaktionen vil føre til den konstitutive aktivering af SARM1, hvilket resulterer i aksonal degeneration. Dette indikerer, at NAD+ medierer selvhæmningen af dette pro-neurodegenerative protein [5].
Rollen i hjerte-kar-sygdomme
Beskyttelse af kardiovaskulær sundhed:
NAD+ har en beskyttende effekt ved hjerte-kar-sygdomme. For eksempel kan NAD+ beskytte hjertet mod sygdomme som metabolisk syndrom, hjertesvigt, iskæmi-reperfusionsskade, arytmi og hypertension. Dens beskyttelsesmekanisme kan involvere flere aspekter såsom regulering af energimetabolisme, opretholdelse af redoxbalance og hæmning af den inflammatoriske reaktion. Ved aldring eller under stress falder det intracellulære NAD+ niveau, hvilket fører til ændringer i den metaboliske tilstand og øger modtageligheden for sygdomme. Derfor er det afgørende for kardiovaskulær sundhed at opretholde NAD+ niveauet i hjertet eller reducere dets tab [1].
Rollen i tuberkulose
Indvirkningen på Mycobacterium tuberculosis (Mtb):
I Mycobacterium tuberculosis (Mtb) har tuberkulosepatogenet, det terminale enzym i NAD-syntesen, NAD-syntetase (NadE) og det terminale enzym af NADP-biosyntesen, NAD-kinase (PpnK), forskellige metaboliske og mikrobiologiske virkninger. Inaktiveringen af NadE fører til et parallelt fald i NAD- og NADP-puljerne og et fald i levedygtigheden af Mtb, mens inaktiveringen af PpnK selektivt udtømmer NADP-puljen, men kun stopper væksten. Inaktiveringen af hvert enzym er ledsaget af metaboliske ændringer, der er specifikke for det berørte enzym og den relaterede mikrobiologiske fænotype. Bakteriostatiske niveauer af NAD-udtømning kan forårsage en kompenserende ombygning af NAD-afhængige metaboliske veje uden at påvirke NADH/NAD-forholdet, mens bakteriedræbende niveauer af NAD-udtømning kan forstyrre NADH/NAD-forholdet og hæmme iltrespiration. Disse resultater afslører tidligere uerkendte fysiologiske specificiteter relateret til nødvendigheden af to evolutionært allestedsnærværende cofaktorer, hvilket tyder på, at NAD-biosyntesehæmmere bør prioriteres i udviklingen af anti-tuberkuloselægemidler [6].
Rollen i aldring og sygdomme
Fald i cellulære NAD-niveauer relateret til aldring:
Med aldring falder det intracellulære NAD+ niveau gradvist. Dette fald i NAD+ niveau er relateret til ændringen i den metaboliske tilstand af aldrende celler og kan øge modtageligheden over for sygdomme. Mange patologiske tilstande, herunder hjerte-kar-sygdomme, fedme, neurodegenerative sygdomme, cancer og aldring, er relateret til direkte eller indirekte svækkelse af intracellulære NAD+-niveauer [2, 7].
Forholdet mellem NAD+ biosyntese og forbrug af enzymer og sygdomme:
NAD+ biosyntese og forbrugende enzymer er involveret i flere vigtige biologiske veje, som påvirker gentranskription, cellesignalering og cellecyklusregulering. Derfor er mange sygdomme relateret til disse enzymers unormale funktioner. For eksempel i neurodegenerative sygdomme involverer NAD+-afhængige mekanismer proteiner såsom WLD'er, NMNAT2 og SARM1, hvilket indikerer, at neurodegenerative sygdomme er iboende relateret til NAD+ og energimetabolisme [4]
Kilde:PubMed [7]
Hvad er anvendelsesområderne for NAD+?
Anvendelser ved hjerte-kar-sygdomme
Beskyttende effekt:
NAD+ spiller en vigtig rolle ved hjerte-kar-sygdomme, og det kan beskytte hjertet mod en række forskellige sygdomme. For eksempel kan NAD+ beskytte hjertet mod sygdomme som metabolisk syndrom, hjertesvigt, iskæmi-reperfusionsskade, arytmi og hypertension [1] . Dette skyldes, at NAD+ fungerer som et sansende eller forbrugende enzym for enzymer såsom poly(ADP-ribose) polymerase 1 (PARP1), cykliske ADP-ribose (cADPR) syntaser (CD38 og CD157) og sirtuin protein deacetylaser (Sirtuins, SIRTs), og er involveret i flere hjerte-kar-nøgleprocesser.
Opretholdelse af redoxbalance:
NAD+/NADH-forholdet er afgørende for opretholdelse af redox-homeostase af celler og regulering af energimetabolisme [1] . Derfor er det afgørende for kardiovaskulær sundhed at opretholde NAD+ niveauet i hjertet eller reducere dets tab.
Applikationer i anti-aging
Forlængelse af levetid:
Årsagerne til molekylær aldring og langtidsinterventioner har været vidne til en stigning i det seneste årti. Nikotinamidadenindinukleotid (NAD) og dets forstadier, såsom nikotinamidribosid, nikotinamidmononukleotid, nikotinamid og nikotinsyre, har tiltrukket sig interesse som potentielt interessante molekyler i anvendelsen af små molekyler som potentielle geroprotektorer og/eller farmakogenomik. Disse forbindelser har vist, at de kan forbedre aldringsrelaterede tilstande efter tilskud og kan forhindre død af modelorganismer [8].
Påvirkning af levetidsregulering:
I modelorganismer som gær har undersøgelser vist, at NAD-prækursorer spiller en vigtig rolle i aldring og levetid. Gennem studiet af gærs kronologiske levetid (CLS) og replikativ levetid (RLS) kan vi bedre forstå mekanismen for NAD-metabolisme og dens regulerende rolle i aldring og levetid [8].
Potentielle anvendelser i behandlingen af tuberkulose
Narkotikamål:
Inaktiveringen af det terminale enzym af NAD-syntesen, NAD-syntetase (NadE), i Mycobacterium tuberculosis (Mtb) fører til et parallelt fald i NAD- og NADP-puljerne og et fald i levedygtigheden af Mtb, mens inaktiveringen af det terminale enzym af NADP-biosyntesen, NAD-buttes-puljen kun stopper væksten af PNA-buttes-kinase (PNA-denK-puljen). (Sharma R, 2023). Dette indikerer, at NAD-syntesehæmmere har prioritet i udviklingen af anti-tuberkuloselægemidler, fordi NAD-mangel er bakteriedræbende, mens NADP-mangel er bakteriostatisk.
Metaboliske ændringer og mikrobielle fænotyper:
Inaktiveringen af hvert enzym er ledsaget af metaboliske ændringer, der er specifikke for det berørte enzym og den relaterede mikrobielle fænotype. Bakteriostatiske niveauer af NAD-udtømning forårsager en kompenserende ombygning af NAD-afhængige metaboliske veje uden at påvirke NADH/NAD-forholdet, mens bakteriedræbende niveauer af NAD-udtømning fører til forstyrrelse af NADH/NAD-forholdet og hæmning af iltrespiration [6].
Rollen i cellulær metabolisme
Flere vigtige funktioner:
NAD(H) og NADP(H) er traditionelt blevet betragtet som cofaktorer involveret i utallige redoxreaktioner, herunder elektronoverførsel i mitokondrier. Imidlertid har NAD pathway metabolitter mange andre vigtige funktioner, herunder roller i signalveje, post-translationelle modifikationer, epigenetiske ændringer og regulering af RNA stabilitet og funktion gennem NAD capping af RNA [9].
Dynamisk metabolisk proces:
Ikke-oxidative reaktioner fører i sidste ende til nettokatabolismen af disse nukleotider, hvilket indikerer, at NAD-metabolisme er en ekstremt dynamisk proces. Faktisk viser nyere undersøgelser klart, at i nogle væv er halveringstiden for NAD omkring et par minutter [9].
Rollen i cellebiologi
Ekstracellulær NAD-metabolisme:
Ekstracellulær NAD er et nøglesignalmolekyle under forskellige fysiologiske og patologiske forhold. Det virker direkte ved at aktivere specifikke purinerge receptorer eller indirekte som et substrat for exonukleaser (såsom CD73, nukleotid pyrophosphatase/phosphodiesterase 1, CD38 og dets paralog CD157 og ekto-ADP-ribosyltransferaser). Disse enzymer bestemmer tilgængeligheden af ekstracellulær NAD ved at hydrolysere NAD og regulerer dermed dens direkte signaleffekt (Gasparrini M, 2021). Derudover kan de generere mindre signalmolekyler fra NAD, såsom immunmodulatoren adenosin, eller bruge NAD til at ADP-ribosylere forskellige ekstracellulære proteiner og membranreceptorer, hvilket har en betydelig indflydelse på immunkontrol, inflammatorisk respons, tumorgenese og andre sygdomme. Det ekstracellulære miljø indeholder også nikotinamidphosphoribosyltransferase og nikotinsyrephosphoribosyltransferase, som katalyserer nøglereaktioner i NAD-redningsvejen intracellulært. De ekstracellulære former af disse enzymer fungerer som cytokiner med pro-inflammatoriske funktioner [10].
Som konklusion er NAD+ blevet et nøglemolekyle, der forbinder sundhed og sygdom ved at regulere energimetabolisme, forsinke aldring, regulere immunitet og yde beskyttelse til flere systemer. Supplering af dets forstadier kan forbedre mitokondriefunktionen og bremse udviklingen af metaboliske og neurodegenerative sygdomme. Det viser potentiale inden for kardiovaskulær beskyttelse, anti-infektion og anti-aldring, hvilket giver innovative terapeutiske mål for aldringsrelaterede sygdomme.
Om forfatteren
Ovennævnte materialer er alle undersøgt, redigeret og kompileret af Cocer Peptides.
Forfatter til videnskabeligt tidsskrift
Jiang YF er en forsker tilknyttet flere prestigefyldte institutioner, herunder Peking University, Lanzhou Jiaotong University, National and Local Joint Engineering Research Center for Technology and Applications, Beijing Engineering and Technology Research Center for Food Additives, Chinese Academy of Sciences, University of Science and Technology (CAS), Beijing Technology and Business University og Medical University. Hans forskning spænder over en bred vifte af discipliner, herunder kemi, patologi, teknik, onkologi og akustik. Hans arbejde afspejler en tværfaglig tilgang, der integrerer videnskabelige og teknologiske fremskridt på tværs af disse områder. Jiang YF er opført i referencen til citat [5].
