|
1 truse (10 fiole)
| Cantitate: | |
|---|---|
▎ NAD＋ Structură
Sursa: PubChem |
Secvență: N/A Formula moleculară: 21CH 27N 7O 14P2 Greutate moleculară: 663,4 g/mol Număr CAS: 53-84-9 PubChem CID: 5892 Sinonime: nadidă；coenzimă I；beta-NAD；Codehidrogenază I |
▎ NAD＋ Cercetare
Ce este NAD+?
NAD+ (Nicotinamid Adenine Dinucleotide) este o coenzimă crucială prezentă pe scară largă în organismele vii. Se formează prin conectarea ribonucleotidei de adenozină și ribonucleotidei de nicotinamidă printr-o grupare fosfat. Ca coenzimă de bază în reacțiile redox, NAD+ joacă un rol important în metabolismul celular. Se poate converti între starea oxidată (NAD+) și starea redusă (NADH), participând la procesele de metabolism energetic, cum ar fi glicoliza, ciclul acidului citric și fosforilarea oxidativă, ajutând celulele să transforme alimentele în energie (ATP). În plus, NAD+ servește ca un cofactor necesar pentru diferite enzime (cum ar fi PARP și Sirtuins), participând la procesele legate de repararea ADN-ului, semnalizarea celulelor și anti-îmbătrânire.
Care este fundalul cercetării NAD+?
Cofactor esențial în reacții multiple:
NAD+ este un cofactor esențial în reacțiile redox multiple (Shats I, 2020). În celule, este implicat în multe procese celulare, cum ar fi metabolismul energetic, stabilitatea genomică și răspunsul imun. De exemplu, în metabolismul energetic, NAD+ acționează ca un purtător de electroni în procese precum glicoliza și ciclul acidului tricarboxilic, participând la reacții redox pentru a transforma energia chimică în nutrienți, cum ar fi glucoza, într-o formă de energie pe care celulele o pot utiliza.
Interacțiunea cu mai multe enzime:
NAD+ interacționează, de asemenea, cu mai multe enzime, cum ar fi enzima de reparare a ADN-ului poli-(adenozin difosfat-riboză) polimeraza (PARP), proteina deacilază SIRTUINS și enzima ciclică ADP riboză CD38. Aceste enzime reglează procesele celulare, cum ar fi repararea ADN-ului, expresia genelor și reglarea ciclului celular, prin consumul de NAD+.
Care este mecanismul de acțiune al NAD+?
Ca coenzimă în reacțiile redox
Menținerea homeostaziei Redox celulare:
„NAD” se referă de obicei la coloana vertebrală chimică a dinucleotidei de nicotinamidă adenină, în timp ce „NAD+” și „NADH” se referă la formele sale oxidate și, respectiv, reduse. NAD+ joacă un rol cheie în controlul multor procese biochimice, iar raportul NAD+/NADH este crucial pentru menținerea homeostaziei redox celulare [1] . Echilibrul redox intracelular este esențial pentru funcțiile celulare normale, inclusiv metabolismul energetic, apărarea antioxidantă etc. NAD+ acționează ca acceptor sau donor de electroni în reacțiile redox, participând la procesul de producere a energiei intracelulare, cum ar fi ciclul acidului tricarboxilic și fosforilarea oxidativă.
Reglarea metabolismului energetic:
NAD+ este implicat în mai multe procese cheie de metabolism energetic. De exemplu, în glicoliză și ciclul acidului tricarboxilic, NAD+ acceptă atomi de hidrogen și este transformat în NADH. NADH transferă apoi electroni în oxigen prin lanțul de transport de electroni de pe membrana mitocondrială interioară pentru a produce ATP. Reglarea acestui metabolism energetic este esențială pentru supraviețuirea și funcționarea celulelor, în special în țesuturile cu cerințe mari de energie, cum ar fi inima și creierul [1].
Participarea la reacții enzimatice
Rolul cu poli(ADP-riboză) polimeraza 1 (PARP1):
NAD+ acționează ca o enzimă sensibilă sau consumatoare pentru PARP1 și este implicată în mai multe procese cheie. PARP1 joacă un rol important în repararea daunelor ADN. Când celulele suferă leziuni ale ADN-ului, PARP1 este activat și utilizează NAD+ pentru a sintetiza lanțuri de poli ADP-riboză (PAR), care sunt apoi atașate de proteine, promovând astfel procesul de reparare a ADN-ului. Cu toate acestea, activarea excesivă a PARP1 va consuma o cantitate mare de NAD+, ceea ce duce la o scădere a nivelurilor intracelulare de NAD+, care la rândul său afectează metabolismul energetic și viabilitatea celulelor [1, 2].
Rolul cu sintazele ciclice ADP-riboză (cADPR):
ADP-riboză sintazelor ciclice, cum ar fi CD38 și CD157, sunt, de asemenea, enzime consumatoare de NAD+. Aceste enzime folosesc NAD+ pentru a sintetiza cADPR. cADPR acționează ca un al doilea mesager pentru a participa la semnalizarea calciului, reglând concentrația intracelulară de ioni de calciu și afectând astfel diferite funcții celulare, cum ar fi contracția musculară și eliberarea neurotransmițătorilor.
Rolul Sirtuin Protein Deacetylazes:
Sirtuin protein deacetilaze (SIRT) se bazează, de asemenea, pe NAD+ pentru a funcționa. SIRT-urile reglează expresia genelor, metabolismul celular și răspunsurile la stres prin catalizarea deacetilării proteinelor. La niveluri ridicate de NAD+, activitatea SIRT este îmbunătățită, promovând sănătatea și supraviețuirea celulelor. De exemplu, în condiții precum restricția calorică, nivelul intracelular de NAD+ crește, activând SIRT-urile, prelungind astfel durata de viață și îmbunătățind sănătatea metabolică [2].
Rolul în degenerarea axonală
Interacțiunea dintre NMNAT2 și SARM1:
În timpul procesului de degenerare axonală, NAD+ sintaza NMNAT2 și factorul pro-degenerare SARM1 joacă roluri cruciale. NMNAT2 este un factor de supraviețuire axonal, în timp ce SARM1 are NADază și activități conexe și este un factor pro-degenerare. Interacțiunea dintre cele două este esențială pentru menținerea integrității axonale. În multe cazuri, degenerarea axonală este cauzată de o cale centrală de semnalizare, care este în principal reglată de aceste două proteine cheie cu efecte opuse. De exemplu, în bolile neurodegenerative, cum ar fi boala Alzheimer și boala Parkinson, axonii degenerează înainte de moartea corpurilor celulare neuronale, iar această degenerare axonală este frecventă și în leziunile axonale, cum ar fi paraplegia spastică ereditară. În aceste boli, activarea acestei căi de semnalizare poate duce la modificări patologice axonale [3, 4].
Mecanismul de auto-inhibare mediat de NAD+ al SARM1:
Studiile au descoperit că NAD+ este un ligand neașteptat pentru domeniul armadillo/motive repetitive de căldură (ARM) al SARM1. Legarea NAD+ la domeniul ARM inhibă activitatea NADază a domeniului Toll/receptorului de interleukină-1 (TIR) al SARM1 prin interfața domeniului. Întreruperea situsului de legare a NAD+ sau a interacțiunii ARM-TIR va duce la activarea constitutivă a SARM1, ducând la degenerarea axonală. Acest lucru indică faptul că NAD+ mediază auto-inhibarea acestei proteine pro-neurodegenerative [5].
Rolul în bolile cardiovasculare
Protejarea sănătății cardiovasculare:
NAD+ are un efect protector în bolile cardiovasculare. De exemplu, NAD+ poate proteja inima de boli precum sindromul metabolic, insuficiența cardiacă, leziunile ischemie-reperfuzie, aritmia și hipertensiunea arterială. Mecanismul său de protecție poate implica multiple aspecte, cum ar fi reglarea metabolismului energetic, menținerea echilibrului redox și inhibarea răspunsului inflamator. Odată cu îmbătrânirea sau sub stres, nivelul intracelular de NAD+ scade, ducând la modificări ale stării metabolice și crescând susceptibilitatea la boli. Prin urmare, menținerea nivelului de NAD+ în inimă sau reducerea pierderii acestuia este crucială pentru sănătatea cardiovasculară [1].
Rolul în tuberculoză
Impactul asupra Mycobacterium tuberculosis (Mtb):
În Mycobacterium tuberculosis (Mtb), agentul patogen al tuberculozei, enzima terminală a sintezei NAD, sintetaza NAD (NadE) și enzima terminală a biosintezei NADP, kinaza NAD (PpnK), au efecte metabolice și microbiologice diferite. Inactivarea NadE duce la o scădere paralelă a rezervoarelor de NAD și NADP și la o scădere a viabilității Mtb, în timp ce inactivarea PpnK epuizează selectiv rezervorul de NADP, dar doar oprește creșterea. Inactivarea fiecărei enzime este însoțită de modificări metabolice specifice enzimei afectate și fenotipului microbiologic aferent. Nivelurile bacteriostatice ale epuizării NAD pot provoca o remodelare compensatorie a căilor metabolice dependente de NAD fără a afecta raportul NADH/NAD, în timp ce nivelurile bactericide ale epuizării NAD pot perturba raportul NADH/NAD și inhiba respirația oxigenului. Aceste descoperiri dezvăluie specificități fiziologice nerecunoscute anterior legate de necesitatea a doi cofactori omniprezenti din punct de vedere evolutiv, sugerând că inhibitorii de biosinteză NAD ar trebui să aibă prioritate în dezvoltarea medicamentelor anti-tuberculoză [6].
Rolul în îmbătrânire și boli
Scăderea nivelurilor NAD celulare legate de îmbătrânire:
Odată cu îmbătrânirea, nivelul intracelular de NAD+ scade treptat. Această scădere a nivelului de NAD+ este legată de modificarea stării metabolice a celulelor îmbătrânite și poate crește susceptibilitatea la boli. Multe afecțiuni patologice, inclusiv bolile cardiovasculare, obezitatea, bolile neurodegenerative, cancerul și îmbătrânirea, sunt legate de afectarea directă sau indirectă a nivelurilor intracelulare de NAD+ [2, 7].
Relația dintre biosinteza NAD+ și consumul de enzime și boli:
Biosinteza NAD+ și enzimele consumatoare sunt implicate în mai multe căi biologice cheie, care afectează transcripția genelor, semnalizarea celulară și reglarea ciclului celular. Prin urmare, multe boli sunt legate de funcțiile anormale ale acestor enzime. De exemplu, în bolile neurodegenerative, mecanismele dependente de NAD+ implică proteine precum WLD, NMNAT2 și SARM1, ceea ce indică faptul că bolile neurodegenerative sunt în mod inerent legate de NAD+ și metabolismul energetic [4]
Sursa:PubMed [7]
Care sunt domeniile de aplicare ale NAD+?
Aplicații în boli cardiovasculare
Efect protector:
NAD+ joacă un rol important în bolile cardiovasculare și poate proteja inima de o varietate de boli. De exemplu, NAD+ poate proteja inima de boli precum sindromul metabolic, insuficiența cardiacă, leziunile ischemie-reperfuzie, aritmia și hipertensiunea [1] . Acest lucru se datorează faptului că NAD+ acționează ca o enzimă sensibilă sau consumatoare pentru enzime cum ar fi poli (ADP-riboză) polimeraza 1 (PARP1), ADP-riboză ciclică (cADPR) sintaza (CD38 și CD157) și sirtuin protein deacetilaze (Sirtuin, SIRT) și este implicată în mai multe procese cheie ale bolilor cardiovasculare.
Menținerea echilibrului redox:
Raportul NAD+/NADH este crucial pentru menținerea homeostaziei redox a celulelor și pentru reglarea metabolismului energetic [1] . Prin urmare, menținerea nivelului de NAD+ în inimă sau reducerea pierderii acestuia este crucială pentru sănătatea cardiovasculară.
Aplicații în anti-îmbătrânire
Extinderea duratei de viață:
Cauzele îmbătrânirii moleculare și intervențiilor de longevitate au fost martorii unei creșteri în ultimul deceniu. Nicotinamida adenin dinucleotida (NAD) și precursorii săi, cum ar fi nicotinamidă ribozidă, nicotinamidă mononucleotidă, nicotinamida și acidul nicotinic, au atras interesul ca molecule potențial interesante în aplicarea moleculelor mici ca potențiali geroprotectori și/sau farmacogenomice. Acești compuși au arătat că pot îmbunătăți condițiile legate de îmbătrânire după suplimentare și pot preveni moartea organismelor model [8].
Influențarea reglementării duratei de viață:
În organisme model, cum ar fi drojdia, studiile au arătat că precursorii NAD joacă un rol important în îmbătrânire și longevitate. Prin studiul duratei de viață cronologice (CLS) și a duratei de viață replicative (RLS) a drojdiei, putem înțelege mai bine mecanismul metabolismului NAD și rolul său de reglare în îmbătrânire și longevitate [8].
Aplicații potențiale în tratamentul tuberculozei
Țintă pentru medicamente:
Inactivarea enzimei terminale a sintezei NAD, NAD sintetaza (NadE), în Mycobacterium tuberculosis (Mtb) duce la o scădere paralelă a pool-urilor de NAD și NADP și la o scădere a viabilității Mtb, în timp ce inactivarea enzimei terminale a biosintezei NADP, NAD kinazei, oprește doar creșterea selectivă a grupului NADpnKnazei (Sharma R, 2023). Acest lucru indică faptul că inhibitorii sintezei NAD au prioritate în dezvoltarea medicamentelor antituberculoase, deoarece deficitul de NAD este bactericid, în timp ce deficitul de NADP este bacteriostatic.
Modificări metabolice și fenotipuri microbiene:
Inactivarea fiecărei enzime este însoțită de modificări metabolice specifice enzimei afectate și fenotipului microbian aferent. Nivelurile bacteriostatice ale epuizării NAD determină o remodelare compensatorie a căilor metabolice dependente de NAD fără a afecta raportul NADH/NAD, în timp ce nivelurile bactericide ale epuizării NAD duc la perturbarea raportului NADH/NAD și inhibarea respirației oxigenului [6].
Rolul în metabolismul celular
Funcții importante multiple:
NAD(H) și NADP(H) au fost considerați în mod tradițional ca cofactori implicați în nenumărate reacții redox, inclusiv transferul de electroni în mitocondrii. Cu toate acestea, metaboliții căii NAD au multe alte funcții importante, inclusiv roluri în căile de semnalizare, modificări post-translaționale, modificări epigenetice și reglarea stabilității și funcției ARN prin limitarea NAD a ARN [9].
Proces metabolic dinamic:
Reacțiile non-oxidative duc în cele din urmă la catabolismul net al acestor nucleotide, indicând faptul că metabolismul NAD este un proces extrem de dinamic. De fapt, studiile recente arată clar că în unele țesuturi, timpul de înjumătățire al NAD este de aproximativ câteva minute [9].
Rolul în biologia celulară
Metabolismul extracelular NAD:
NAD extracelular este o moleculă cheie de semnalizare în diferite condiții fiziologice și patologice. Acționează direct prin activarea receptorilor purinergici specifici sau indirect ca substrat pentru exonucleaze (cum ar fi CD73, nucleotidă pirofosfataza/fosfodiesteraza 1, CD38 și paralogul său CD157 și ecto-ADP-ribosiltransferaze). Aceste enzime determină disponibilitatea NAD extracelular prin hidroliza NAD, reglând astfel efectul său de semnalizare directă (Gasparrini M, 2021). În plus, ei pot genera molecule de semnalizare mai mici din NAD, cum ar fi imunomodulator adenozina, sau pot folosi NAD pentru a ribozila ADP diferite proteine extracelulare și receptori membranari, având un impact semnificativ asupra controlului imun, răspunsului inflamator, tumorigenezei și altor boli. Mediul extracelular conține, de asemenea, nicotinamid fosforiboziltransferază și acid nicotinic fosforibosiltransferaza, care catalizează reacțiile cheie în calea de salvare a NAD intracelular. Formele extracelulare ale acestor enzime acționează ca citokine cu funcții proinflamatorii [10].
În concluzie, NAD+ a devenit o moleculă cheie care conectează sănătatea și boala prin reglarea metabolismului energetic, întârzierea îmbătrânirii, reglarea imunității și oferind protecție pentru mai multe sisteme. Suplimentarea precursorilor săi poate îmbunătăți funcția mitocondrială și poate încetini progresia bolilor metabolice și neurodegenerative. Prezintă potențial în domeniile protecției cardiovasculare, anti-infectie și anti-îmbătrânire, oferind ținte terapeutice inovatoare pentru bolile legate de îmbătrânire.
Despre Autor
Materialele menționate mai sus sunt toate cercetate, editate și compilate de Cocer Peptides.
Jurnal Științific Autor
Jiang YF este un cercetător afiliat la mai multe instituții prestigioase, inclusiv Universitatea Peking, Universitatea Lanzhou Jiaotong, Centrul Național și Local Comun de Cercetare în Inginerie pentru Tehnologie și Aplicații, Centrul de Cercetare în Inginerie și Tehnologie din Beijing pentru Aditivi Alimentari, Academia Chineză de Științe, Universitatea de Știință și Tehnologie (CAS), Universitatea de Tehnologie și Afaceri din Beijing și Universitatea de Medicină. Cercetările sale acoperă o gamă largă de discipline, inclusiv chimie, patologie, inginerie, oncologie și acustică. Munca sa reflectă o abordare multidisciplinară, care integrează progresele științifice și tehnologice din aceste domenii. Jiang YF este listat în referința citatului [5].
