|
1 kit (10 viales)
| Cantidad: | |
|---|---|
▎ NAD＋ Estructura
Fuente: PubChem |
Secuencia: N/A Fórmula molecular: C 21H 27N 7O 14P2 Peso molecular: 663,4 g/mol Número CAS: 53-84-9 CID de PubChem: 5892 Sinónimos: nadide；coenzima I；beta-NAD；Codehidrogenasa I |
▎ NAD＋ Investigación
¿Qué es NAD+?
NAD+ (Nicotinamida Adenina Dinucleótido) es una coenzima crucial ampliamente presente en los organismos vivos. Está formado por la unión del ribonucleótido de adenosina y el ribonucleótido de nicotinamida a través de un grupo fosfato. Como coenzima central en reacciones redox, NAD+ juega un papel importante en el metabolismo celular. Puede convertir entre el estado oxidado (NAD+) y el estado reducido (NADH), participando en procesos del metabolismo energético como la glucólisis, el ciclo del ácido cítrico y la fosforilación oxidativa, ayudando a las células a convertir los alimentos en energía (ATP). Además, NAD+ sirve como cofactor necesario para diversas enzimas (como PARP y Sirtuinas), participando en procesos relacionados con la reparación del ADN, la señalización celular y el antienvejecimiento.
¿Cuál es la experiencia de investigación de NAD+?
Cofactor esencial en múltiples reacciones:
NAD+ es un cofactor esencial en múltiples reacciones redox (Shats I, 2020). En las células, participa en muchos procesos celulares, como el metabolismo energético, la estabilidad genómica y la respuesta inmune. Por ejemplo, en el metabolismo energético, el NAD+ actúa como portador de electrones en procesos como la glucólisis y el ciclo del ácido tricarboxílico, participando en reacciones redox para convertir la energía química de nutrientes como la glucosa en una forma de energía que las células puedan utilizar.
Interacción con múltiples enzimas:
NAD+ también interactúa con múltiples enzimas, como la enzima reparadora del ADN poli-(adenosina difosfato-ribosa) polimerasa (PARP), la proteína desacilasa SIRTUINAS y la enzima ADP ribosa cíclica CD38. Estas enzimas regulan los procesos celulares, como la reparación del ADN, la expresión genética y la regulación del ciclo celular, mediante el consumo de NAD+.
¿Cuál es el mecanismo de acción de NAD+?
Como coenzima en reacciones redox
Mantenimiento de la homeostasis redox celular:
'NAD' generalmente se refiere a la columna vertebral química del dinucleótido de nicotinamida y adenina, mientras que 'NAD+' y 'NADH' se refieren a sus formas oxidada y reducida, respectivamente. NAD+ desempeña un papel clave en el control de muchos procesos bioquímicos, y la relación NAD+/NADH es crucial para mantener la homeostasis redox celular [1] . El equilibrio redox intracelular es esencial para las funciones celulares normales, incluido el metabolismo energético, la defensa antioxidante, etc. El NAD+ actúa como aceptor o donador de electrones en reacciones redox, participando en el proceso de producción de energía intracelular, como el ciclo del ácido tricarboxílico y la fosforilación oxidativa.
Regulación del metabolismo energético:
NAD+ participa en múltiples procesos clave del metabolismo energético. Por ejemplo, en la glucólisis y el ciclo de los ácidos tricarboxílicos, el NAD+ acepta átomos de hidrógeno y se convierte en NADH. Luego, el NADH transfiere electrones al oxígeno a través de la cadena de transporte de electrones en la membrana mitocondrial interna para producir ATP. La regulación de este metabolismo energético es esencial para la supervivencia y función de las células, especialmente en tejidos con altas demandas energéticas como el corazón y el cerebro [1].
Participando en reacciones enzimáticas
El papel de la poli(ADP-ribosa) polimerasa 1 (PARP1):
NAD+ actúa como una enzima detectora o consumidora de PARP1 y participa en múltiples procesos clave. PARP1 juega un papel importante en la reparación del daño del ADN. Cuando las células sufren daños en el ADN, PARP1 se activa y utiliza NAD+ para sintetizar cadenas de poli ADP-ribosa (PAR), que luego se unen a proteínas, promoviendo así el proceso de reparación del ADN. Sin embargo, la activación excesiva de PARP1 consumirá una gran cantidad de NAD+, lo que provocará una disminución de los niveles intracelulares de NAD+, lo que a su vez afecta el metabolismo energético y la viabilidad de las células [1, 2]..
El papel de las sintasas de ADP-ribosa cíclica (cADPR):
Las ADP-ribosa sintasas cíclicas como CD38 y CD157 también son enzimas consumidoras de NAD+. Estas enzimas utilizan NAD+ para sintetizar cADPR. cADPR actúa como un segundo mensajero para participar en la señalización del calcio, regulando la concentración de iones de calcio intracelular y afectando así diversas funciones celulares, como la contracción muscular y la liberación de neurotransmisores.
El papel de las proteínas desacetilasas de sirtuina:
Las proteínas desacetilasas sirtuina (SIRT) también dependen del NAD+ para funcionar. Los SIRT regulan la expresión genética, el metabolismo celular y las respuestas al estrés al catalizar la desacetilación de proteínas. En niveles altos de NAD+, la actividad de los SIRT aumenta, promoviendo la salud y la supervivencia de las células. Por ejemplo, en condiciones como la restricción calórica, el nivel intracelular de NAD+ aumenta, activando los SIRT, extendiendo así la vida útil y mejorando la salud metabólica [2]..
El papel en la degeneración axonal
La interacción entre NMNAT2 y SARM1:
Durante el proceso de degeneración axonal, la NAD+ sintasa NMNAT2 y el factor prodegeneración SARM1 desempeñan papeles cruciales. NMNAT2 es un factor de supervivencia axonal, mientras que SARM1 tiene NADasa y actividades relacionadas y es un factor prodegeneración. La interacción entre los dos es esencial para mantener la integridad axonal. En muchos casos, la degeneración axonal es causada por una vía de señalización central, que está regulada principalmente por estas dos proteínas clave con efectos opuestos. Por ejemplo, en enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, los axones degeneran antes de la muerte de los cuerpos celulares neuronales, y esta degeneración axonal también es común en lesiones axonales como la paraplejía espástica hereditaria. En estas enfermedades, la activación de esta vía de señalización puede provocar cambios patológicos axonales [3, 4].
El mecanismo de autoinhibición mediado por NAD+ de SARM1:
Los estudios han encontrado que NAD+ es un ligando inesperado para el dominio armadillo/motivos de repetición de calor (ARM) de SARM1. La unión de NAD+ al dominio ARM inhibe la actividad NADasa del dominio del receptor Toll/interleucina-1 (TIR) de SARM1 a través de la interfaz del dominio. La alteración del sitio de unión de NAD+ o la interacción ARM-TIR conducirá a la activación constitutiva de SARM1, lo que dará como resultado la degeneración axonal. Esto indica que NAD+ media la autoinhibición de esta proteína proneurodegenerativa [5].
El papel en las enfermedades cardiovasculares
Protección de la salud cardiovascular:
NAD+ tiene un efecto protector en enfermedades cardiovasculares. Por ejemplo, NAD+ puede proteger el corazón de enfermedades como el síndrome metabólico, la insuficiencia cardíaca, la lesión por isquemia-reperfusión, la arritmia y la hipertensión. Su mecanismo protector puede implicar múltiples aspectos como la regulación del metabolismo energético, el mantenimiento del equilibrio redox y la inhibición de la respuesta inflamatoria. Con el envejecimiento o bajo estrés, el nivel intracelular de NAD+ disminuye, lo que provoca cambios en el estado metabólico y aumenta la susceptibilidad a enfermedades. Por lo tanto, mantener el nivel de NAD+ en el corazón o reducir su pérdida es crucial para la salud cardiovascular [1].
El papel en la tuberculosis
El impacto sobre Mycobacterium tuberculosis (Mtb):
En Mycobacterium tuberculosis (Mtb), el patógeno de la tuberculosis, la enzima terminal de la síntesis de NAD, la NAD sintetasa (NadE), y la enzima terminal de la biosíntesis de NADP, la NAD quinasa (PpnK), tienen diferentes efectos metabólicos y microbiológicos. La inactivación de NadE conduce a una disminución paralela en los grupos de NAD y NADP y una disminución en la viabilidad de Mtb, mientras que la inactivación de PpnK agota selectivamente el grupo de NADP pero solo detiene el crecimiento. La inactivación de cada enzima va acompañada de cambios metabólicos específicos de la enzima afectada y el fenotipo microbiológico relacionado. Los niveles bacteriostáticos de agotamiento de NAD pueden causar una remodelación compensatoria de las vías metabólicas dependientes de NAD sin afectar la relación NADH/NAD, mientras que los niveles bactericidas de agotamiento de NAD pueden alterar la relación NADH/NAD e inhibir la respiración de oxígeno. Estos hallazgos revelan especificidades fisiológicas previamente no reconocidas relacionadas con la necesidad de dos cofactores evolutivamente ubicuos, lo que sugiere que se debe dar prioridad a los inhibidores de la biosíntesis de NAD en el desarrollo de fármacos antituberculosos [6]..
El papel en el envejecimiento y las enfermedades
Disminución de los niveles de NAD celular relacionados con el envejecimiento:
Con el envejecimiento, el nivel intracelular de NAD+ disminuye gradualmente. Esta disminución en el nivel de NAD+ está relacionada con el cambio en el estado metabólico de las células envejecidas y puede aumentar la susceptibilidad a enfermedades. Muchas condiciones patológicas, incluidas las enfermedades cardiovasculares, la obesidad, las enfermedades neurodegenerativas, el cáncer y el envejecimiento, están relacionadas con el deterioro directo o indirecto de los niveles intracelulares de NAD+ [2, 7]..
La relación entre la biosíntesis de NAD+ y el consumo de enzimas y enfermedades:
La biosíntesis de NAD+ y las enzimas consumidoras están involucradas en varias vías biológicas clave, que afectan la transcripción de genes, la señalización celular y la regulación del ciclo celular. Por tanto, muchas enfermedades están relacionadas con las funciones anormales de estas enzimas. Por ejemplo, en las enfermedades neurodegenerativas, los mecanismos dependientes de NAD+ involucran proteínas como WLD, NMNAT2 y SARM1, lo que indica que las enfermedades neurodegenerativas están inherentemente relacionadas con NAD+ y el metabolismo energético [4].
Fuente:PubMed [7]
¿Cuáles son los campos de aplicación de NAD+?
Aplicaciones en enfermedades cardiovasculares
Efecto protector:
NAD+ juega un papel importante en las enfermedades cardiovasculares y puede proteger el corazón de una variedad de enfermedades. Por ejemplo, NAD+ puede proteger el corazón de enfermedades como el síndrome metabólico, la insuficiencia cardíaca, la lesión por isquemia-reperfusión, la arritmia y la hipertensión [1] . Esto se debe a que NAD+ actúa como una enzima detectora o consumidora de enzimas como la poli(ADP-ribosa) polimerasa 1 (PARP1), la ADP-ribosa cíclica (cADPR) sintasas (CD38 y CD157) y las proteínas sirtuina desacetilasas (Sirtuinas, SIRT), y participa en varios procesos clave en las enfermedades cardiovasculares.
Mantener el equilibrio redox:
La relación NAD+/NADH es crucial para mantener la homeostasis redox de las células y regular el metabolismo energético [1] . Por tanto, mantener el nivel de NAD+ en el corazón o reducir su pérdida es crucial para la salud cardiovascular.
Aplicaciones en Antienvejecimiento
Ampliación de la vida útil:
Las causas del envejecimiento molecular y las intervenciones para la longevidad han experimentado un aumento en la última década. La nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) y sus precursores, como el ribósido de nicotinamida, el mononucleótido de nicotinamida, la nicotinamida y el ácido nicotínico, han despertado interés como moléculas potencialmente interesantes en la aplicación de moléculas pequeñas como posibles geroprotectores y/o farmacogenómica. Estos compuestos han demostrado que pueden mejorar las condiciones relacionadas con el envejecimiento después de la suplementación y pueden prevenir la muerte de organismos modelo [8]..
Influyendo en la regulación de la vida útil:
En organismos modelo como la levadura, los estudios han demostrado que los precursores de NAD desempeñan un papel importante en el envejecimiento y la longevidad. A través del estudio de la vida cronológica (CLS) y la vida replicativa (RLS) de la levadura, podemos comprender mejor el mecanismo del metabolismo del NAD y su papel regulador en el envejecimiento y la longevidad [8]..
Posibles aplicaciones en el tratamiento de la tuberculosis
Objetivo de la droga:
La inactivación de la enzima terminal de la síntesis de NAD, NAD sintetasa (NadE), en Mycobacterium tuberculosis (Mtb) conduce a una disminución paralela en las reservas de NAD y NADP y una disminución en la viabilidad de Mtb, mientras que la inactivación de la enzima terminal de la biosíntesis de NADP, NAD quinasa (PpnK), agota selectivamente la reserva de NADP pero solo detiene el crecimiento (Sharma R, 2023). Esto indica que los inhibidores de la síntesis de NAD tienen prioridad en el desarrollo de fármacos antituberculosos, porque la deficiencia de NAD es bactericida, mientras que la deficiencia de NADP es bacteriostática.
Cambios metabólicos y fenotipos microbianos:
La inactivación de cada enzima va acompañada de cambios metabólicos específicos de la enzima afectada y el fenotipo microbiano relacionado. Los niveles bacteriostáticos de agotamiento de NAD provocan una remodelación compensatoria de las vías metabólicas dependientes de NAD sin afectar la relación NADH/NAD, mientras que los niveles bactericidas de agotamiento de NAD provocan la alteración de la relación NADH/NAD y la inhibición de la respiración de oxígeno [6]..
El papel en el metabolismo celular
Múltiples funciones importantes:
NAD(H) y NADP(H) se han considerado tradicionalmente cofactores implicados en innumerables reacciones redox, incluida la transferencia de electrones en las mitocondrias. Sin embargo, los metabolitos de la vía NAD tienen muchas otras funciones importantes, incluidas funciones en las vías de señalización, modificaciones postraduccionales, cambios epigenéticos y regulación de la estabilidad y función del ARN mediante la limitación del ARN por NAD [9]..
Proceso metabólico dinámico:
Las reacciones no oxidativas conducen en última instancia al catabolismo neto de estos nucleótidos, lo que indica que el metabolismo del NAD es un proceso extremadamente dinámico. De hecho, estudios recientes muestran claramente que en algunos tejidos, la vida media del NAD es de unos pocos minutos [9].
El papel en la biología celular
Metabolismo extracelular de NAD:
El NAD extracelular es una molécula de señalización clave en diferentes condiciones fisiológicas y patológicas. Actúa directamente activando receptores purinérgicos específicos o indirectamente como sustrato de exonucleasas (como CD73, nucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa 1, CD38 y su parálogo CD157, y ecto-ADP-ribosiltransferasas). Estas enzimas determinan la disponibilidad de NAD extracelular hidrolizando el NAD, regulando así su efecto de señalización directa (Gasparrini M, 2021). Además, pueden generar moléculas de señalización más pequeñas a partir de NAD, como el inmunomodulador adenosina, o utilizar NAD para ribosilar ADP varias proteínas extracelulares y receptores de membrana, lo que tiene un impacto significativo en el control inmunológico, la respuesta inflamatoria, la tumorigénesis y otras enfermedades. El entorno extracelular también contiene nicotinamida fosforribosiltransferasa y ácido nicotínico fosforribosiltransferasa, que catalizan reacciones clave en la vía de recuperación de NAD a nivel intracelular. Las formas extracelulares de estas enzimas actúan como citoquinas con funciones proinflamatorias [10].
En conclusión, NAD+ se ha convertido en una molécula clave que conecta la salud y la enfermedad al regular el metabolismo energético, retrasar el envejecimiento, regular la inmunidad y brindar protección a múltiples sistemas. Complementar sus precursores puede mejorar la función mitocondrial y ralentizar la progresión de enfermedades metabólicas y neurodegenerativas. Muestra potencial en los campos de la protección cardiovascular, la antiinfección y el antienvejecimiento, proporcionando dianas terapéuticas innovadoras para enfermedades relacionadas con el envejecimiento.
Acerca del autor
Todos los materiales mencionados anteriormente son investigados, editados y compilados por Cocer Peptides.
Autor de revista científica
Jiang YF es un investigador afiliado a varias instituciones prestigiosas, entre ellas la Universidad de Pekín, la Universidad Lanzhou Jiaotong, el Centro Conjunto Nacional y Local de Investigación de Ingeniería para Tecnología y Aplicaciones, el Centro de Investigación de Ingeniería y Tecnología para Aditivos Alimentarios de Beijing, la Academia de Ciencias de China, la Universidad de Ciencia y Tecnología de (CAS), la Universidad de Tecnología y Negocios de Beijing y la Universidad de Medicina. Su investigación abarca una amplia gama de disciplinas, incluidas química, patología, ingeniería, oncología y acústica. Su trabajo refleja un enfoque multidisciplinario, integrando avances científicos y tecnológicos en estos campos. Jiang YF figura en la referencia de la cita [5].
