|
1 sett (10 hetteglass)
| Mengde: | |
|---|---|
▎ NAD＋ Struktur
Kilde: PubChem |
Sekvens: N/A Molekylformel: C 21H 27N 7O 14P2 Molekylvekt: 663,4 g/mol CAS-nummer: 53-84-9 PubChem CID: 5892 Synonymer: nadide；koenzym I；beta-NAD；Kodehydrogenase I |
▎ NAD＋ Forskning
Hva er NAD+?
NAD+ (Nicotinamide Adenine Dinukleotid) er et viktig koenzym som er mye tilstede i levende organismer. Det dannes ved kobling av adenosin-ribonukleotid og nikotinamid-ribonukleotid gjennom en fosfatgruppe. Som et kjernekoenzym i redoksreaksjoner spiller NAD+ en viktig rolle i cellulær metabolisme. Den kan konvertere mellom den oksiderte tilstanden (NAD+) og den reduserte tilstanden (NADH), og deltar i energimetabolismeprosesser som glykolyse, sitronsyresyklusen og oksidativ fosforylering, og hjelper cellene med å konvertere mat til energi (ATP). I tillegg fungerer NAD+ som en nødvendig kofaktor for ulike enzymer (som PARP og Sirtuins), som deltar i prosesser relatert til DNA-reparasjon, cellesignalering og antialdring.
Hva er forskningsbakgrunnen til NAD+?
Essensiell kofaktor i flere reaksjoner:
NAD+ er en essensiell kofaktor i flere redoksreaksjoner (Shats I, 2020). I celler er det involvert i mange cellulære prosesser som energimetabolisme, genomisk stabilitet og immunrespons. For eksempel, i energimetabolisme, fungerer NAD+ som en elektronbærer i prosesser som glykolyse og trikarboksylsyresyklusen, og deltar i redoksreaksjoner for å omdanne den kjemiske energien i næringsstoffer som glukose til en energiform som cellene kan utnytte.
Interaksjon med flere enzymer:
NAD+ interagerer også med flere enzymer, slik som DNA-reparasjonsenzymet poly-(adenosin-difosfat-ribose) polymerase (PARP), proteindeacylasen SIRTUINS og det sykliske ADP-riboseenzymet CD38. Disse enzymene regulerer cellulære prosesser, som DNA-reparasjon, genuttrykk og cellesyklusregulering, ved å konsumere NAD+.
Hva er virkningsmekanismen til NAD+?
Som et koenzym i redoksreaksjoner
Opprettholde cellulær redoks-homeostase:
'NAD' refererer vanligvis til den kjemiske ryggraden til nikotinamidadenindinukleotid, mens 'NAD+' og 'NADH' refererer til henholdsvis dets oksiderte og reduserte former. NAD+ spiller en nøkkelrolle i å kontrollere mange biokjemiske prosesser, og NAD+/NADH-forholdet er avgjørende for å opprettholde cellulær redokshomeostase [1] . Den intracellulære redoksbalansen er essensiell for normale cellulære funksjoner, inkludert energimetabolisme, antioksidantforsvar osv. NAD+ fungerer som en elektronakseptor eller donor i redoksreaksjoner, og deltar i den intracellulære energiproduksjonsprosessen, slik som trikarboksylsyresyklusen og oksidativ fosforylering.
Regulering av energimetabolisme:
NAD+ er involvert i flere viktige energimetabolismeprosesser. For eksempel, i glykolyse og trikarboksylsyresyklusen, aksepterer NAD+ hydrogenatomer og omdannes til NADH. NADH overfører deretter elektroner til oksygen gjennom elektrontransportkjeden på den indre mitokondriemembranen for å produsere ATP. Reguleringen av denne energimetabolismen er avgjørende for overlevelse og funksjon av celler, spesielt i vev med høye energibehov som hjertet og hjernen [1].
Deltar i enzymatiske reaksjoner
Rollen med poly(ADP-ribose) polymerase 1 (PARP1):
NAD+ fungerer som et sanse- eller forbrukerenzym for PARP1 og er involvert i flere nøkkelprosesser. PARP1 spiller en viktig rolle i reparasjon av DNA-skader. Når celler lider av DNA-skade, aktiveres PARP1 og bruker NAD+ for å syntetisere poly ADP-ribose (PAR)-kjeder, som deretter festes til proteiner, og fremmer dermed DNA-reparasjonsprosessen. Imidlertid vil overdreven aktivering av PARP1 forbruke en stor mengde NAD+, noe som fører til en reduksjon i intracellulære NAD+-nivåer, som igjen påvirker energimetabolismen og levedyktigheten til cellene [1, 2].
Rollen med sykliske ADP-ribose (cADPR) syntaser:
Sykliske ADP-ribosesyntaser som CD38 og CD157 er også NAD+-forbrukende enzymer. Disse enzymene bruker NAD+ for å syntetisere cADPR. cADPR fungerer som en andre budbringer for å delta i kalsiumsignalering, regulerer den intracellulære kalsiumionkonsentrasjonen, og påvirker dermed ulike cellulære funksjoner, som muskelsammentrekning og nevrotransmitterfrigjøring.
Rollen med Sirtuin Protein Deacetylaser:
Sirtuin protein deacetylaser (SIRTs) er også avhengige av NAD+ for å fungere. SIRT-er regulerer genuttrykk, cellulær metabolisme og stressresponser ved å katalysere deacetylering av proteiner. Ved høye NAD+-nivåer økes aktiviteten til SIRT-er, noe som fremmer helsen og overlevelsen til cellene. For eksempel, under forhold som kalorirestriksjon, øker det intracellulære NAD+-nivået, aktiverer SIRT-er, og forlenger dermed levetiden og forbedrer metabolsk helse [2].
Rollen i aksonal degenerasjon
Samspillet mellom NMNAT2 og SARM1:
Under prosessen med aksonal degenerasjon spiller NAD+ syntasen NMNAT2 og pro-degenerasjonsfaktoren SARM1 avgjørende roller. NMNAT2 er en aksonal overlevelsesfaktor, mens SARM1 har NADase og relaterte aktiviteter og er en pro-degenerasjonsfaktor. Samspillet mellom de to er avgjørende for å opprettholde aksonal integritet. I mange tilfeller er aksonal degenerasjon forårsaket av en sentral signalvei, som hovedsakelig reguleres av disse to nøkkelproteinene med motsatt effekt. For eksempel, ved nevrodegenerative sykdommer som Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom, degenererer aksoner før nevroncellelegemer dør, og denne aksonale degenerasjonen er også vanlig ved aksonale lesjoner som arvelig spastisk paraplegi. Ved disse sykdommene kan aktiveringen av denne signalveien føre til aksonale patologiske endringer [3, 4].
Den NAD+-medierte selvhemmingsmekanismen til SARM1:
Studier har funnet at NAD+ er en uventet ligand for armadillo/heat repeat motivs (ARM) domenet til SARM1. Bindingen av NAD+ til ARM-domenet hemmer NADase-aktiviteten til Toll/interleukin-1 reseptor (TIR) domenet til SARM1 gjennom domenegrensesnittet. Å forstyrre NAD+-bindingsstedet eller ARM-TIR-interaksjonen vil føre til konstitutiv aktivering av SARM1, noe som resulterer i aksonal degenerasjon. Dette indikerer at NAD+ medierer selvhemmingen av dette pro-nevrodegenerative proteinet [5].
Rollen i kardiovaskulære sykdommer
Beskyttelse av kardiovaskulær helse:
NAD+ har en beskyttende effekt ved hjerte- og karsykdommer. For eksempel kan NAD+ beskytte hjertet mot sykdommer som metabolsk syndrom, hjertesvikt, iskemi-reperfusjonsskade, arytmi og hypertensjon. Dens beskyttelsesmekanisme kan involvere flere aspekter som å regulere energimetabolismen, opprettholde redoksbalanse og hemme den inflammatoriske responsen. Ved aldring eller under stress reduseres det intracellulære NAD+-nivået, noe som fører til endringer i metabolsk tilstand og øker mottakelighet for sykdommer. Derfor er det avgjørende for kardiovaskulær helse å opprettholde NAD+-nivået i hjertet eller redusere dets tap [1].
Rollen i tuberkulose
Innvirkningen på Mycobacterium tuberculosis (Mtb):
I Mycobacterium tuberculosis (Mtb) har patogenet til tuberkulose, det terminale enzymet til NAD-syntesen, NAD-syntetase (NadE), og det terminale enzymet til NADP-biosyntesen, NAD-kinase (PpnK), forskjellige metabolske og mikrobiologiske effekter. Inaktiveringen av NadE fører til en parallell nedgang i NAD- og NADP-poolene og en nedgang i levedyktigheten til Mtb, mens inaktiveringen av PpnK selektivt uttømmer NADP-poolen, men bare stopper veksten. Inaktiveringen av hvert enzym er ledsaget av metabolske endringer spesifikke for det berørte enzymet og den relaterte mikrobiologiske fenotypen. Bakteriostatiske nivåer av NAD-uttømming kan forårsake en kompenserende ombygging av NAD-avhengige metabolske veier uten å påvirke NADH/NAD-forholdet, mens bakteriedrepende nivåer av NAD-uttømming kan forstyrre NADH/NAD-forholdet og hemme oksygenrespirasjon. Disse funnene avslører tidligere ukjente fysiologiske spesifisiteter knyttet til nødvendigheten av to evolusjonært allestedsnærværende kofaktorer, noe som tyder på at NAD-biosyntesehemmere bør prioriteres i utviklingen av anti-tuberkulosemedisiner [6].
Rollen i aldring og sykdommer
Nedgang i cellulære NAD-nivåer relatert til aldring:
Med aldring synker det intracellulære NAD+-nivået gradvis. Denne nedgangen i NAD+-nivå er relatert til endringen i den metabolske tilstanden til aldrende celler og kan øke mottakelighet for sykdommer. Mange patologiske tilstander, inkludert kardiovaskulære sykdommer, fedme, nevrodegenerative sykdommer, kreft og aldring, er relatert til direkte eller indirekte svekkelse av intracellulære NAD+-nivåer [2, 7].
Forholdet mellom NAD+ biosyntese og forbruk av enzymer og sykdommer:
NAD+ biosyntese og konsumerende enzymer er involvert i flere viktige biologiske veier, som påvirker gentranskripsjon, cellesignalering og cellesyklusregulering. Derfor er mange sykdommer relatert til de unormale funksjonene til disse enzymene. For eksempel, i nevrodegenerative sykdommer involverer NAD+-avhengige mekanismer proteiner som WLDs, NMNAT2 og SARM1, noe som indikerer at nevrodegenerative sykdommer er iboende relatert til NAD+ og energimetabolisme [4]
Kilde:PubMed [7]
Hva er bruksfeltene til NAD+?
Bruksområder ved hjerte- og karsykdommer
Beskyttende effekt:
NAD+ spiller en viktig rolle ved hjerte- og karsykdommer, og det kan beskytte hjertet mot en rekke sykdommer. For eksempel kan NAD+ beskytte hjertet mot sykdommer som metabolsk syndrom, hjertesvikt, iskemi-reperfusjonsskade, arytmi og hypertensjon [1] . Dette er fordi NAD+ fungerer som et sanse- eller forbrukerenzym for enzymer som poly(ADP-ribose) polymerase 1 (PARP1), sykliske ADP-ribose (cADPR) syntaser (CD38 og CD157), og sirtuin protein deacetylaser (Sirtuins, SIRTs), og er involvert i flere kardiovaskulære prosesser.
Opprettholde redoksbalanse:
NAD+/NADH-forholdet er avgjørende for å opprettholde redokshomeostasen til celler og regulere energimetabolismen [1] . Derfor er det avgjørende for kardiovaskulær helse å opprettholde NAD+-nivået i hjertet eller redusere dets tap.
Applikasjoner i anti-aldring
Forlengelse av levetid:
Årsakene til molekylær aldring og lang levetid har vært vitne til en økning det siste tiåret. Nikotinamidadenindinukleotid (NAD) og dets forløpere, som nikotinamidribosid, nikotinamidmononukleotid, nikotinamid og nikotinsyre, har tiltrukket seg interesse som potensielt interessante molekyler i bruken av små molekyler som potensielle geroprotektorer og/eller farmakogenomikk. Disse forbindelsene har vist at de kan forbedre aldringsrelaterte forhold etter tilskudd og kan forhindre død av modellorganismer [8].
Påvirkning av levetidsregulering:
I modellorganismer som gjær har studier vist at NAD-forløpere spiller en viktig rolle i aldring og lang levetid. Gjennom studiet av den kronologiske levetiden (CLS) og replikativ levetid (RLS) til gjær, kan vi bedre forstå mekanismen til NAD-metabolisme og dens regulerende rolle i aldring og lang levetid [8].
Potensielle bruksområder i behandling av tuberkulose
Narkotikamål:
Inaktiveringen av det terminale enzymet til NAD-syntesen, NAD-syntetase (NadE), i Mycobacterium tuberculosis (Mtb) fører til en parallell reduksjon i NAD- og NADP-poolene og en nedgang i levedyktigheten til Mtb, mens inaktiveringen av det terminale enzymet til NADP-biosyntesen, NAD-buttes-kinase stopper selektivt vekst (PNA denple-kinase). (Sharma R, 2023). Dette indikerer at NAD-syntesehemmere har prioritet i utviklingen av anti-tuberkulosemedisiner, fordi NAD-mangel er bakteriedrepende, mens NADP-mangel er bakteriostatisk.
Metabolske endringer og mikrobielle fenotyper:
Inaktiveringen av hvert enzym er ledsaget av metabolske endringer spesifikke for det berørte enzymet og den relaterte mikrobielle fenotypen. Bakteriostatiske nivåer av NAD-utarming forårsaker en kompenserende ombygging av NAD-avhengige metabolske veier uten å påvirke NADH/NAD-forholdet, mens bakteriedrepende nivåer av NAD-uttømming fører til forstyrrelse av NADH/NAD-forholdet og hemming av oksygenrespirasjon [6].
Rollen i cellulær metabolisme
Flere viktige funksjoner:
NAD(H) og NADP(H) har tradisjonelt blitt sett på som kofaktorer involvert i utallige redoksreaksjoner, inkludert elektronoverføring i mitokondrier. Imidlertid har NAD-banemetabolitter mange andre viktige funksjoner, inkludert roller i signalveier, post-translasjonelle modifikasjoner, epigenetiske endringer og regulering av RNA-stabilitet og -funksjon gjennom NAD-kapping av RNA [9].
Dynamisk metabolsk prosess:
Ikke-oksidative reaksjoner fører til slutt til netto katabolisme av disse nukleotidene, noe som indikerer at NAD-metabolisme er en ekstremt dynamisk prosess. Faktisk viser nyere studier tydelig at i enkelte vev er halveringstiden til NAD omtrent noen få minutter [9].
Rollen i cellebiologi
Ekstracellulær NAD-metabolisme:
Ekstracellulær NAD er et sentralt signalmolekyl under forskjellige fysiologiske og patologiske forhold. Det virker direkte ved å aktivere spesifikke purinerge reseptorer eller indirekte som et substrat for eksonukleaser (som CD73, nukleotidpyrofosfatase/fosfodiesterase 1, CD38 og dens paralog CD157, og ekto-ADP-ribosyltransferaser). Disse enzymene bestemmer tilgjengeligheten av ekstracellulær NAD ved å hydrolysere NAD, og regulerer dermed dens direkte signaleffekt (Gasparrini M, 2021). I tillegg kan de generere mindre signalmolekyler fra NAD, slik som immunmodulatoren adenosin, eller bruke NAD for å ADP-ribosylere forskjellige ekstracellulære proteiner og membranreseptorer, noe som har en betydelig innvirkning på immunkontroll, inflammatorisk respons, tumorgenese og andre sykdommer. Det ekstracellulære miljøet inneholder også nikotinamidfosforibosyltransferase og nikotinsyrefosforibosyltransferase, som katalyserer nøkkelreaksjoner i NAD-bergingsveien intracellulært. De ekstracellulære formene av disse enzymene fungerer som cytokiner med pro-inflammatoriske funksjoner [10].
Avslutningsvis har NAD+ blitt et nøkkelmolekyl som forbinder helse og sykdom ved å regulere energimetabolismen, forsinke aldring, regulere immunitet og gi beskyttelse for flere systemer. Supplering av forløperne kan forbedre mitokondriell funksjon og bremse utviklingen av metabolske og nevrodegenerative sykdommer. Den viser potensial innen kardiovaskulær beskyttelse, anti-infeksjon og anti-aldring, og gir innovative terapeutiske mål for aldringsrelaterte sykdommer.
Om forfatteren
De ovennevnte materialene er alle undersøkt, redigert og kompilert av Cocer Peptides.
Forfatter av vitenskapelig tidsskrift
Jiang YF er en forsker tilknyttet flere prestisjetunge institusjoner, inkludert Peking University, Lanzhou Jiaotong University, National and Local Joint Engineering Research Center for Technology and Applications, Beijing Engineering and Technology Research Center for Food Additives, Chinese Academy of Sciences, University of Science and Technology of (CAS), Beijing Technology and Business University, og Medical University. Forskningen hans spenner over et bredt spekter av disipliner, inkludert kjemi, patologi, ingeniørfag, onkologi og akustikk. Arbeidet hans gjenspeiler en tverrfaglig tilnærming, som integrerer vitenskapelige og teknologiske fremskritt på tvers av disse feltene. Jiang YF er oppført i referansen til sitat [5].
