|
1 komplet (10 bočica)
| Količina: | |
|---|---|
▎ NAD＋ Struktura
Izvor: PubChem |
Redoslijed: N/A Molekulska formula: C 21H 27N 7O 14P2 Molekulska težina: 663,4 g/mol CAS broj: 53-84-9 PubChem CID: 5892 Sinonimi: nadid；koenzim I；beta-NAD；kodehidrogenaza I |
▎ NAD＋ Istraživanje
Što je NAD+?
NAD+ (nikotinamid adenin dinukleotid) je ključni koenzim široko prisutan u živim organizmima. Nastaje spajanjem adenozin ribonukleotida i nikotinamid ribonukleotida preko fosfatne skupine. Kao ključni koenzim u redoks reakcijama, NAD+ igra važnu ulogu u staničnom metabolizmu. Može se pretvarati između oksidiranog stanja (NAD+) i reduciranog stanja (NADH), sudjelujući u procesima energetskog metabolizma kao što su glikoliza, ciklus limunske kiseline i oksidativna fosforilacija, pomažući stanicama pretvoriti hranu u energiju (ATP). Osim toga, NAD+ služi kao neophodan kofaktor za razne enzime (kao što su PARP i Sirtuini), sudjelujući u procesima vezanim uz popravak DNK, staničnu signalizaciju i usporavanje starenja.
Koja je istraživačka pozadina NAD+?
Bitan kofaktor u višestrukim reakcijama:
NAD+ je bitan kofaktor u višestrukim redoks reakcijama (Shats I, 2020). U stanicama je uključen u mnoge stanične procese kao što su energetski metabolizam, genomska stabilnost i imunološki odgovor. Na primjer, u energetskom metabolizmu, NAD+ djeluje kao prijenosnik elektrona u procesima kao što su glikoliza i ciklus trikarboksilne kiseline, sudjelujući u redoks reakcijama za pretvaranje kemijske energije u hranjivim tvarima kao što je glukoza u oblik energije koji stanice mogu iskoristiti.
Interakcija s više enzima:
NAD+ također stupa u interakciju s višestrukim enzimima, kao što je enzim za popravak DNA poli-(adenozin difosfat-riboza) polimeraza (PARP), protein deacilaza SIRTUINS i ciklički enzim ADP riboza CD38. Ovi enzimi reguliraju stanične procese, poput popravka DNK, ekspresije gena i regulacije staničnog ciklusa, konzumiranjem NAD+.
Koji je mehanizam djelovanja NAD+?
Kao koenzim u redoks reakcijama
Održavanje stanične redoks homeostaze:
'NAD' se obično odnosi na kemijsku okosnicu nikotinamid adenin dinukleotida, dok se 'NAD+' i 'NADH' odnose na njegove oksidirane odnosno reducirane oblike. NAD+ igra ključnu ulogu u kontroli mnogih biokemijskih procesa, a omjer NAD+/NADH ključan je za održavanje stanične redoks homeostaze [1] . Unutarstanična redoks ravnoteža neophodna je za normalne stanične funkcije, uključujući energetski metabolizam, antioksidacijsku obranu itd. NAD+ djeluje kao akceptor ili donor elektrona u redoks reakcijama, sudjelujući u unutarstaničnom procesu proizvodnje energije, kao što je ciklus trikarboksilne kiseline i oksidativna fosforilacija.
Regulacija energetskog metabolizma:
NAD+ je uključen u više ključnih procesa metabolizma energije. Na primjer, u glikolizi i ciklusu trikarboksilne kiseline, NAD+ prihvaća atome vodika i pretvara se u NADH. NADH zatim prenosi elektrone na kisik kroz lanac prijenosa elektrona na unutarnjoj mitohondrijskoj membrani da proizvede ATP. Regulacija ovog energetskog metabolizma ključna je za preživljavanje i funkcioniranje stanica, posebno u tkivima s visokim energetskim zahtjevima kao što su srce i mozak [1].
Sudjelovanje u enzimskim reakcijama
Uloga s poli(ADP-ribozom) polimerazom 1 (PARP1):
NAD+ djeluje kao enzim koji osjeti ili konzumira PARP1 i uključen je u više ključnih procesa. PARP1 igra važnu ulogu u popravku oštećenja DNK. Kada stanice pretrpe oštećenje DNK, PARP1 se aktivira i koristi NAD+ za sintetiziranje poli ADP-riboznih (PAR) lanaca, koji se zatim pričvršćuju na proteine, čime se potiče proces popravka DNK. Međutim, pretjerana aktivacija PARP1 će potrošiti veliku količinu NAD+, što dovodi do smanjenja unutarstaničnih razina NAD+, što zauzvrat utječe na energetski metabolizam i vitalnost stanica [1, 2].
Uloga kod cikličkih ADP-riboza (cADPR) sintaza:
Cikličke ADP-riboza sintaze kao što su CD38 i CD157 također su enzimi koji konzumiraju NAD+. Ovi enzimi koriste NAD+ za sintezu cADPR. cADPR djeluje kao drugi glasnik koji sudjeluje u signalizaciji kalcija, regulirajući unutarstaničnu koncentraciju kalcijevih iona i tako utječući na različite stanične funkcije, poput kontrakcije mišića i otpuštanja neurotransmitera.
Uloga sirtuin protein deacetilaze:
Sirtuinske proteinske deacetilaze (SIRT) također se oslanjaju na NAD+ da bi funkcionirale. SIRT reguliraju ekspresiju gena, stanični metabolizam i reakcije na stres katalizirajući deacetilaciju proteina. Na visokim razinama NAD+, aktivnost SIRT-a je pojačana, promičući zdravlje i preživljavanje stanica. Na primjer, pod uvjetima kao što je restrikcija kalorija, unutarstanična razina NAD+ se povećava, aktivirajući SIRT, produžujući tako životni vijek i poboljšavajući metaboličko zdravlje [2].
Uloga u degeneraciji aksona
Interakcija između NMNAT2 i SARM1:
Tijekom procesa degeneracije aksona, NAD+ sintaza NMNAT2 i faktor prodegeneracije SARM1 igraju ključnu ulogu. NMNAT2 je čimbenik preživljavanja aksona, dok SARM1 ima aktivnosti NADase i srodne aktivnosti te je čimbenik pro-degeneracije. Interakcija između to dvoje ključna je za održavanje integriteta aksona. U mnogim slučajevima degeneraciju aksona uzrokuje središnji signalni put, koji uglavnom reguliraju ova dva ključna proteina sa suprotnim učincima. Na primjer, u neurodegenerativnim bolestima kao što su Alzheimerova bolest i Parkinsonova bolest, aksoni degeneriraju prije smrti tijela neuronskih stanica, a ta je degeneracija aksona također česta u lezijama aksona kao što je nasljedna spastična paraplegija. U tim bolestima aktivacija ovog signalnog puta može dovesti do patoloških promjena aksona [3, 4].
NAD+-posredovani mehanizam samoinhibicije SARM1:
Studije su otkrile da je NAD+ neočekivani ligand za domenu Armadillo/heat repeat motivs (ARM) SARM1. Vezanje NAD+ na ARM domenu inhibira aktivnost NADase domene Toll/interleukin-1 receptora (TIR) SARM1 kroz sučelje domene. Prekid veznog mjesta NAD+ ili interakcije ARM-TIR dovest će do konstitutivne aktivacije SARM1, što će rezultirati degeneracijom aksona. To ukazuje da NAD+ posreduje u samoinhibiciji ovog pro-neurodegenerativnog proteina [5].
Uloga u kardiovaskularnim bolestima
Zaštita kardiovaskularnog zdravlja:
NAD+ ima zaštitni učinak kod kardiovaskularnih bolesti. Na primjer, NAD+ može zaštititi srce od bolesti kao što su metabolički sindrom, zatajenje srca, ishemijsko-reperfuzijska ozljeda, aritmija i hipertenzija. Njegov zaštitni mehanizam može uključivati više aspekata kao što je regulacija energetskog metabolizma, održavanje redoks ravnoteže i inhibicija upalnog odgovora. Starenjem ili pod stresom unutarstanična razina NAD+ opada, što dovodi do promjena u metaboličkom stanju i povećava osjetljivost na bolesti. Stoga je održavanje razine NAD+ u srcu ili smanjenje njegovog gubitka ključno za zdravlje kardiovaskularnog sustava [1].
Uloga u tuberkulozi
Utjecaj na Mycobacterium tuberculosis (Mtb):
Kod Mycobacterium tuberculosis (Mtb), uzročnika tuberkuloze, terminalni enzim sinteze NAD, NAD sintetaza (NadE) i terminalni enzim biosinteze NADP, NAD kinaza (PpnK), imaju različite metaboličke i mikrobiološke učinke. Inaktivacija NadE dovodi do paralelnog smanjenja skupova NAD i NADP i pada održivosti Mtb, dok inaktivacija PpnK selektivno iscrpljuje skup NADP, ali samo zaustavlja rast. Inaktivacija svakog enzima popraćena je metaboličkim promjenama specifičnim za pogođeni enzim i povezani mikrobiološki fenotip. Bakteriostatske razine smanjenja NAD mogu uzrokovati kompenzacijsko preuređenje metaboličkih putova ovisnih o NAD bez utjecaja na omjer NADH/NAD, dok baktericidne razine smanjenja NAD mogu poremetiti omjer NADH/NAD i inhibirati disanje kisika. Ovi nalazi otkrivaju prethodno neprepoznate fiziološke specifičnosti povezane s nužnošću dvaju evolucijski sveprisutnih kofaktora, što sugerira da bi inhibitori biosinteze NAD trebali imati prioritet u razvoju lijekova protiv tuberkuloze [6].
Uloga u starenju i bolestima
Smanjenje staničnih razina NAD-a povezano sa starenjem:
Starenjem se unutarstanična razina NAD+ postupno smanjuje. Ovo smanjenje razine NAD+ povezano je s promjenom metaboličkog stanja stanica koje stare i može povećati osjetljivost na bolesti. Mnoga patološka stanja, uključujući kardiovaskularne bolesti, pretilost, neurodegenerativne bolesti, rak i starenje, povezana su s izravnim ili neizravnim oštećenjem unutarstaničnih razina NAD+ [2, 7].
Odnos između biosinteze NAD+ i konzumiranja enzima i bolesti:
Biosinteza NAD+ i potrošnja enzima uključeni su u nekoliko ključnih bioloških putova, utječući na transkripciju gena, staničnu signalizaciju i regulaciju staničnog ciklusa. Stoga su mnoge bolesti povezane s abnormalnim funkcijama ovih enzima. Na primjer, kod neurodegenerativnih bolesti, NAD+-ovisni mehanizmi uključuju proteine kao što su WLDs, NMNAT2 i SARM1, što ukazuje da su neurodegenerativne bolesti inherentno povezane s NAD+ i energetskim metabolizmom [4]
Izvor: PubMed [7]
Koja su područja primjene NAD+?
Primjena u kardiovaskularnim bolestima
Zaštitni učinak:
NAD+ igra važnu ulogu u kardiovaskularnim bolestima, a može zaštititi srce od raznih bolesti. Na primjer, NAD+ može zaštititi srce od bolesti kao što su metabolički sindrom, zatajenje srca, ishemijsko-reperfuzijska ozljeda, aritmija i hipertenzija [1] . To je zato što NAD+ djeluje kao osjetilni ili konzumirajući enzim za enzime kao što su poli(ADP-riboza) polimeraza 1 (PARP1), cikličke ADP-riboza (cADPR) sintaze (CD38 i CD157) i sirtuinske proteinske deacetilaze (Sirtuins, SIRTs), te je uključen u nekoliko ključnih procesa kod kardiovaskularnih bolesti.
Održavanje redoks ravnoteže:
Omjer NAD+/NADH ključan je za održavanje redoks homeostaze stanica i regulaciju energetskog metabolizma [1] . Stoga je održavanje razine NAD+ u srcu ili smanjenje njegovog gubitka ključno za zdravlje kardiovaskularnog sustava.
Primjene u borbi protiv starenja
Produljenje vijeka trajanja:
Uzroci molekularnog starenja i intervencije za dugovječnost doživjele su porast u posljednjem desetljeću. Nikotinamid adenin dinukleotid (NAD) i njegovi prekursori, kao što su nikotinamid ribozid, nikotinamid mononukleotid, nikotinamid i nikotinska kiselina, privukli su interes kao potencijalno zanimljive molekule u primjeni malih molekula kao potencijalnih geroprotektora i/ili farmakogenomike. Ovi spojevi su pokazali da mogu poboljšati stanja povezana sa starenjem nakon suplementacije i mogu spriječiti smrt modelnih organizama [8].
Utjecaj na regulaciju životnog vijeka:
U modelnim organizmima kao što je kvasac, studije su pokazale da prekursori NAD igraju važnu ulogu u starenju i dugovječnosti. Proučavanjem kronološkog životnog vijeka (CLS) i replikativnog životnog vijeka (RLS) kvasca možemo bolje razumjeti mehanizam metabolizma NAD i njegovu regulatornu ulogu u starenju i dugovječnosti [8].
Potencijalne primjene u liječenju tuberkuloze
Meta lijeka:
Inaktivacija terminalnog enzima sinteze NAD, NAD sintetaze (NadE), u Mycobacterium tuberculosis (Mtb) dovodi do paralelnog smanjenja NAD i NADP pulova i pada vitalnosti Mtb, dok inaktivacija terminalnog enzima biosinteze NADP, NAD kinaze (PpnK), selektivno iscrpljuje NADP bazen, ali samo zaustavlja rast (Sharma R, 2023). To ukazuje da inhibitori sinteze NAD imaju prioritet u razvoju antituberkuloznih lijekova, jer je nedostatak NAD baktericidan, dok je nedostatak NADP bakteriostatski.
Metaboličke promjene i mikrobni fenotipovi:
Inaktivacija svakog enzima popraćena je metaboličkim promjenama specifičnim za pogođeni enzim i povezani mikrobni fenotip. Bakteriostatske razine smanjenja NAD uzrokuju kompenzacijsko preuređenje metaboličkih putova ovisnih o NAD bez utjecaja na omjer NADH/NAD, dok baktericidne razine smanjenja NAD dovode do poremećaja omjera NADH/NAD i inhibicije disanja kisika [6].
Uloga u staničnom metabolizmu
Višestruke važne funkcije:
NAD(H) i NADP(H) tradicionalno se smatraju kofaktorima koji sudjeluju u bezbrojnim redoks reakcijama, uključujući prijenos elektrona u mitohondrijima. Međutim, metaboliti NAD puta imaju mnoge druge važne funkcije, uključujući uloge u signalnim putovima, post-translacijskim modifikacijama, epigenetskim promjenama i regulaciji stabilnosti i funkcije RNA putem NAD zatvaranja RNA [9].
Dinamički metabolički proces:
Neoksidativne reakcije u konačnici dovode do čistog katabolizma ovih nukleotida, što ukazuje da je metabolizam NAD iznimno dinamičan proces. Zapravo, novije studije jasno pokazuju da je u nekim tkivima poluživot NAD-a oko nekoliko minuta [9].
Uloga u biologiji stanice
Izvanstanični metabolizam NAD:
Izvanstanični NAD ključna je signalna molekula u različitim fiziološkim i patološkim stanjima. Djeluje izravno aktiviranjem specifičnih purinergičkih receptora ili neizravno kao supstrat za egzonukleaze (kao što su CD73, nukleotidna pirofosfataza/fosfodiesteraza 1, CD38 i njegov paralog CD157 te ekto-ADP-riboziltransferaze). Ovi enzimi određuju dostupnost izvanstaničnog NAD-a hidrolizirajući NAD, čime reguliraju njegov izravni signalni učinak (Gasparrini M, 2021.). Osim toga, mogu generirati manje signalne molekule iz NAD-a, kao što je imunomodulator adenozin, ili koristiti NAD za ADP-ribozilaciju različitih izvanstaničnih proteina i membranskih receptora, što ima značajan utjecaj na imunološku kontrolu, upalni odgovor, tumorigenezu i druge bolesti. Izvanstanično okruženje također sadrži nikotinamid fosforiboziltransferazu i fosforiboziltransferazu nikotinske kiseline, koje unutarstanično kataliziraju ključne reakcije u putu spašavanja NAD-a. Izvanstanični oblici ovih enzima djeluju kao citokini s proupalnim funkcijama [10].
Zaključno, NAD+ je postao ključna molekula koja povezuje zdravlje i bolest reguliranjem metabolizma energije, odgađanjem starenja, reguliranjem imuniteta i pružanjem zaštite za više sustava. Nadopuna njegovih prekursora može poboljšati funkciju mitohondrija i usporiti napredovanje metaboličkih i neurodegenerativnih bolesti. Pokazuje potencijal u području zaštite kardiovaskularnog sustava, protiv infekcija i starenja, pružajući inovativne terapeutske ciljeve za bolesti povezane sa starenjem.
O autoru
Sve gore navedene materijale istražio je, uredio i sastavio Cocer Peptides.
Autor znanstvenog časopisa
Jiang YF je istraživač povezan s nekoliko prestižnih institucija, uključujući Sveučilište u Pekingu, Sveučilište Lanzhou Jiaotong, Nacionalni i lokalni zajednički inženjerski istraživački centar za tehnologiju i aplikacije, Pekinški inženjerski i tehnološki istraživački centar za prehrambene aditive, Kinesku akademiju znanosti, Sveučilište za znanost i tehnologiju (CAS), Sveučilište za tehnologiju i poslovanje u Pekingu i Medicinsko sveučilište. Njegovo istraživanje obuhvaća širok raspon disciplina, uključujući kemiju, patologiju, inženjerstvo, onkologiju i akustiku. Njegov rad odražava multidisciplinarni pristup, integrirajući znanstvena i tehnološka dostignuća u ovim područjima. Jiang YF je naveden u referencama citata [5].
