|
1 zestawy (10 fiolek)
| Ilość: | |
|---|---|
▎ NAD＋ Struktura
Źródło: PubChem |
Sekwencja: nie dotyczy Wzór cząsteczkowy: C 21H 27N 7O 14P2 Masa cząsteczkowa: 663,4 g/mol Numer CAS: 53-84-9 Numer identyfikacyjny PubChem: 5892 Synonimy: nadid; koenzym I; beta-NAD; kodhydrogenaza I |
▎ NAD＋ Badania
Co to jest NAD+?
NAD+ (dinukleotyd nikotynoamidoadeninowy) to kluczowy koenzym powszechnie występujący w organizmach żywych. Powstaje w wyniku połączenia rybonukleotydu adenozyny i rybonukleotydu nikotynamidu poprzez grupę fosforanową. Jako główny koenzym w reakcjach redoks, NAD+ odgrywa ważną rolę w metabolizmie komórkowym. Może przechodzić ze stanu utlenionego (NAD+) do stanu zredukowanego (NADH), uczestnicząc w procesach metabolizmu energetycznego, takich jak glikoliza, cykl kwasu cytrynowego i fosforylacja oksydacyjna, pomagając komórkom przekształcać żywność w energię (ATP). Ponadto NAD+ służy jako niezbędny kofaktor dla różnych enzymów (takich jak PARP i Sirtuiny), uczestniczących w procesach związanych z naprawą DNA, sygnalizacją komórkową i przeciwdziałaniem starzeniu.
Jakie jest tło badawcze NAD+?
Niezbędny kofaktor w reakcjach wielokrotnych:
NAD+ jest niezbędnym kofaktorem w wielu reakcjach redoks (Shats I, 2020). W komórkach bierze udział w wielu procesach komórkowych, takich jak metabolizm energetyczny, stabilność genomu i odpowiedź immunologiczna. Na przykład w metabolizmie energii NAD+ działa jako nośnik elektronów w procesach takich jak glikoliza i cykl kwasów trikarboksylowych, uczestnicząc w reakcjach redoks mających na celu przekształcenie energii chemicznej składników odżywczych, takich jak glukoza, w formę energii, którą mogą wykorzystać komórki.
Interakcja z wieloma enzymami:
NAD+ oddziałuje także z wieloma enzymami, takimi jak enzym naprawy DNA, polimeraza poli(adenozynodifosforanu-rybozy) (PARP), deacylaza białkowa SIRTUINS i cykliczny enzym rybozowy ADP CD38. Enzymy te regulują procesy komórkowe, takie jak naprawa DNA, ekspresja genów i regulacja cyklu komórkowego, poprzez spożywanie NAD+.
Jaki jest mechanizm działania NAD+?
Jako koenzym w reakcjach redoks
Utrzymanie komórkowej homeostazy redoks:
„NAD” zwykle odnosi się do chemicznego szkieletu dinukleotydu nikotynamidoadeninowego, podczas gdy „NAD+” i „NADH” odnoszą się odpowiednio do jego utlenionej i zredukowanej formy. NAD+ odgrywa kluczową rolę w kontrolowaniu wielu procesów biochemicznych, a stosunek NAD+/NADH jest kluczowy dla utrzymania komórkowej homeostazy redoks [1] . Wewnątrzkomórkowa równowaga redoks jest niezbędna dla normalnych funkcji komórkowych, w tym metabolizmu energetycznego, obrony antyoksydacyjnej itp. NAD+ działa jako akceptor lub donor elektronów w reakcjach redoks, uczestnicząc w wewnątrzkomórkowym procesie wytwarzania energii, takim jak cykl kwasów trikarboksylowych i fosforylacja oksydacyjna.
Regulowanie metabolizmu energetycznego:
NAD+ bierze udział w wielu kluczowych procesach metabolizmu energetycznego. Na przykład podczas glikolizy i cyklu kwasu trikarboksylowego NAD+ przyjmuje atomy wodoru i przekształca się w NADH. NADH następnie przenosi elektrony na tlen poprzez łańcuch transportu elektronów na wewnętrznej błonie mitochondrialnej, tworząc ATP. Regulacja tego metabolizmu energetycznego jest niezbędna do przetrwania i funkcjonowania komórek, szczególnie w tkankach o dużym zapotrzebowaniu na energię, takich jak serce i mózg [1].
Uczestnictwo w reakcjach enzymatycznych
Rola polimerazy poli(ADP-rybozy) 1 (PARP1):
NAD+ działa jako enzym wykrywający lub zużywający PARP1 i bierze udział w wielu kluczowych procesach. PARP1 odgrywa ważną rolę w naprawie uszkodzeń DNA. Kiedy komórki doznają uszkodzenia DNA, następuje aktywacja PARP1, która wykorzystuje NAD+ do syntezy łańcuchów poliADP-rybozy (PAR), które następnie przyłączają się do białek, promując w ten sposób proces naprawy DNA. Jednak nadmierna aktywacja PARP1 spowoduje zużycie dużej ilości NAD+, co doprowadzi do obniżenia wewnątrzkomórkowego poziomu NAD+, co z kolei wpływa na metabolizm energetyczny i żywotność komórek [1, 2].
Rola cyklicznych syntaz ADP-rybozy (cADPR):
Cykliczne syntazy ADP-rybozy, takie jak CD38 i CD157, również są enzymami zużywającymi NAD+. Enzymy te wykorzystują NAD+ do syntezy cADPR. cADPR działa jako drugi przekaźnik uczestniczący w sygnalizacji wapniowej, regulując wewnątrzkomórkowe stężenie jonów wapnia, a tym samym wpływając na różne funkcje komórkowe, takie jak skurcze mięśni i uwalnianie neuroprzekaźników.
Rola deacetylaz białkowych Sirtuiny:
Funkcjonowanie deacetylaz białkowych sirtuiny (SIRT) również zależy od NAD+. SIRT regulują ekspresję genów, metabolizm komórkowy i reakcje na stres poprzez katalizowanie deacetylacji białek. Przy wysokich poziomach NAD+ zwiększa się aktywność SIRT, promując zdrowie i przeżycie komórek. Na przykład w warunkach takich jak ograniczenie kalorii wzrasta wewnątrzkomórkowy poziom NAD+, aktywując SIRT, wydłużając w ten sposób długość życia i poprawiając zdrowie metaboliczne [2].
Rola w zwyrodnieniu aksonów
Interakcja pomiędzy NMNAT2 i SARM1:
W procesie degeneracji aksonów kluczową rolę odgrywają syntaza NAD+ NMNAT2 i czynnik prodegeneracyjny SARM1. NMNAT2 jest czynnikiem przeżycia aksonów, podczas gdy SARM1 ma NADazę i powiązane aktywności oraz jest czynnikiem prodegeneracyjnym. Interakcja między nimi jest niezbędna do utrzymania integralności aksonów. W wielu przypadkach degeneracja aksonów jest spowodowana centralnym szlakiem sygnalizacyjnym, który jest regulowany głównie przez te dwa kluczowe białka o przeciwnych skutkach. Na przykład w chorobach neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera i choroba Parkinsona, aksony ulegają degeneracji przed śmiercią ciał komórek nerwowych, a to zwyrodnienie aksonów jest również powszechne w przypadku uszkodzeń aksonów, takich jak dziedziczna paraplegia spastyczna. W tych chorobach aktywacja tego szlaku sygnałowego może prowadzić do zmian patologicznych w aksonach [3, 4].
Mechanizm samohamowania za pośrednictwem NAD+ SARM1:
Badania wykazały, że NAD+ jest nieoczekiwanym ligandem dla domeny motywów powtórzeń pancernika/ciepla (ARM) SARM1. Wiązanie NAD+ z domeną ARM hamuje aktywność NADazy domeny Toll/receptora interleukiny-1 (TIR) SARM1 poprzez interfejs domeny. Zakłócenie miejsca wiązania NAD+ lub interakcji ARM-TIR doprowadzi do konstytutywnej aktywacji SARM1, co spowoduje zwyrodnienie aksonów. Wskazuje to, że NAD+ pośredniczy w samohamowaniu tego proneurodegeneracyjnego białka [5].
Rola w chorobach układu krążenia
Ochrona zdrowia układu sercowo-naczyniowego:
NAD+ działa ochronnie w chorobach układu krążenia. Na przykład NAD+ może chronić serce przed chorobami takimi jak zespół metaboliczny, niewydolność serca, uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne, arytmia i nadciśnienie. Jego mechanizm ochronny może obejmować wiele aspektów, takich jak regulacja metabolizmu energetycznego, utrzymywanie równowagi redoks i hamowanie reakcji zapalnej. Wraz z wiekiem lub pod wpływem stresu wewnątrzkomórkowy poziom NAD+ spada, co prowadzi do zmian w stanie metabolicznym i zwiększa podatność na choroby. Dlatego utrzymanie poziomu NAD+ w sercu lub ograniczenie jego utraty jest kluczowe dla zdrowia układu krążenia [1].
Rola w gruźlicy
Wpływ na Mycobacterium tuberculosis (Mtb):
W przypadku Mycobacterium tuberculosis (Mtb), patogen gruźlicy, końcowy enzym syntezy NAD, syntetaza NAD (NadE) i końcowy enzym biosyntezy NADP, kinaza NAD (PpnK), mają różne skutki metaboliczne i mikrobiologiczne. Inaktywacja NadE prowadzi do równoległego zmniejszenia pul NAD i NADP oraz spadku żywotności Mtb, podczas gdy inaktywacja PpnK selektywnie wyczerpuje pulę NADP, ale jedynie zatrzymuje wzrost. Inaktywacji każdego enzymu towarzyszą zmiany metaboliczne specyficzne dla danego enzymu i powiązanego fenotypu mikrobiologicznego. Bakteriostatyczny poziom wyczerpania NAD może powodować kompensacyjną przebudowę zależnych od NAD szlaków metabolicznych bez wpływu na stosunek NADH/NAD, podczas gdy bakteriostatyczny poziom wyczerpania NAD może zakłócać stosunek NADH/NAD i hamować oddychanie tlenowe. Odkrycia te ujawniają wcześniej nierozpoznaną specyfikę fizjologiczną związaną z koniecznością stosowania dwóch ewolucyjnie wszechobecnych kofaktorów, co sugeruje, że inhibitory biosyntezy NAD powinny być traktowane priorytetowo przy opracowywaniu leków przeciwgruźliczych [6].
Rola w starzeniu się i chorobach
Zmniejszenie poziomu NAD w komórkach związane ze starzeniem się:
Wraz z wiekiem wewnątrzkomórkowy poziom NAD+ stopniowo maleje. Ten spadek poziomu NAD+ jest związany ze zmianą stanu metabolicznego starzejących się komórek i może zwiększać podatność na choroby. Wiele stanów patologicznych, w tym choroby układu krążenia, otyłość, choroby neurodegeneracyjne, nowotwory i starzenie się, jest związanych z bezpośrednim lub pośrednim upośledzeniem wewnątrzkomórkowych poziomów NAD+ [2, 7].
Związek między biosyntezą NAD+ a spożywaniem enzymów i chorobami:
Biosynteza NAD+ i enzymy zużywające są zaangażowane w kilka kluczowych szlaków biologicznych, wpływających na transkrypcję genów, sygnalizację komórkową i regulację cyklu komórkowego. Dlatego wiele chorób ma związek z nieprawidłowymi funkcjami tych enzymów. Na przykład w chorobach neurodegeneracyjnych mechanizmy zależne od NAD+ obejmują białka takie jak WLD, NMNAT2 i SARM1, co wskazuje, że choroby neurodegeneracyjne są nieodłącznie związane z NAD+ i metabolizmem energetycznym [4]
Źródło: PubMed [7]
Jakie są obszary zastosowań NAD+?
Zastosowania w chorobach układu krążenia
Efekt ochronny:
NAD+ odgrywa ważną rolę w chorobach układu krążenia i może chronić serce przed różnymi chorobami. Na przykład NAD+ może chronić serce przed chorobami takimi jak zespół metaboliczny, niewydolność serca, uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne, arytmia i nadciśnienie [1] . Dzieje się tak, ponieważ NAD+ działa jako enzym wykrywający lub zużywający enzymy, takie jak polimeraza poli(ADP-rybozy) 1 (PARP1), cykliczne syntazy ADP-rybozy (cADPR) (CD38 i CD157) oraz deacetylazy białek sirtuiny (Sirtuiny, SIRT) i bierze udział w kilku kluczowych procesach w chorobach sercowo-naczyniowych.
Utrzymanie równowagi Redox:
Stosunek NAD+/NADH ma kluczowe znaczenie dla utrzymania homeostazy redoks komórek i regulacji metabolizmu energetycznego [1] . Dlatego utrzymanie poziomu NAD+ w sercu lub ograniczenie jego utraty jest kluczowe dla zdrowia układu krążenia.
Zastosowania w przeciwdziałaniu starzeniu się
Wydłużenie żywotności:
W ciągu ostatniej dekady nastąpił gwałtowny wzrost przyczyn starzenia się molekularnego i interwencji w zakresie długowieczności. Dinukleotyd nikotynamidoadeninowy (NAD) i jego prekursory, takie jak rybozyd nikotynamidu, mononukleotyd nikotynamidu, nikotynamid i kwas nikotynowy, wzbudziły zainteresowanie jako potencjalnie interesujące cząsteczki w zastosowaniu małych cząsteczek jako potencjalnych geroprotektorów i/lub farmakogenomiki. Związki te wykazały, że po suplementacji mogą poprawić warunki związane ze starzeniem się i mogą zapobiec śmierci organizmów modelowych [8].
Wpływ na regulację długości życia:
Badania wykazały, że w organizmach modelowych, takich jak drożdże, prekursory NAD odgrywają ważną rolę w starzeniu się i długowieczności. Poprzez badanie chronologicznej długości życia (CLS) i replikacyjnej długości życia (RLS) drożdży możemy lepiej zrozumieć mechanizm metabolizmu NAD i jego regulacyjną rolę w starzeniu się i długowieczności [8].
Potencjalne zastosowania w leczeniu gruźlicy
Cel leku:
Inaktywacja końcowego enzymu syntezy NAD, syntetazy NAD (NadE), w Mycobacterium tuberculosis (Mtb) prowadzi do równoległego zmniejszenia puli NAD i NADP oraz spadku żywotności Mtb, podczas gdy inaktywacja końcowego enzymu biosyntezy NADP, kinazy NAD (PpnK), selektywnie wyczerpuje pulę NADP, ale jedynie zatrzymuje wzrost (Sharma R, 2023). Wskazuje to, że inhibitory syntezy NAD mają pierwszeństwo w opracowywaniu leków przeciwgruźliczych, ponieważ niedobór NAD ma działanie bakteriobójcze, podczas gdy niedobór NADP ma działanie bakteriostatyczne.
Zmiany metaboliczne i fenotypy drobnoustrojów:
Inaktywacji każdego enzymu towarzyszą zmiany metaboliczne specyficzne dla danego enzymu i powiązanego fenotypu drobnoustrojów. Bakteriostatyczny poziom ubytku NAD powoduje kompensacyjną przebudowę zależnych od NAD szlaków metabolicznych bez wpływu na stosunek NADH/NAD, natomiast bakteriostatyczny poziom ubytku NAD prowadzi do zakłócenia stosunku NADH/NAD i zahamowania oddychania tlenowego [6].
Rola w metabolizmie komórkowym
Wiele ważnych funkcji:
NAD(H) i NADP(H) tradycyjnie uważa się za kofaktory biorące udział w niezliczonych reakcjach redoks, w tym w przenoszeniu elektronów w mitochondriach. Jednakże metabolity szlaku NAD pełnią wiele innych ważnych funkcji, w tym rolę w szlakach sygnałowych, modyfikacjach potranslacyjnych, zmianach epigenetycznych oraz regulowaniu stabilności i funkcji RNA poprzez czapeczkę NAD RNA [9].
Dynamiczny proces metaboliczny:
Reakcje nieutleniające ostatecznie prowadzą do katabolizmu netto tych nukleotydów, co wskazuje, że metabolizm NAD jest procesem niezwykle dynamicznym. Faktycznie, ostatnie badania wyraźnie pokazują, że w niektórych tkankach okres półtrwania NAD wynosi około kilku minut [9].
Rola w biologii komórki
Metabolizm zewnątrzkomórkowy NAD:
Zewnątrzkomórkowy NAD jest kluczową cząsteczką sygnalizacyjną w różnych warunkach fizjologicznych i patologicznych. Działa bezpośrednio poprzez aktywację specyficznych receptorów purynergicznych lub pośrednio jako substrat dla egzonukleaz (takich jak CD73, pirofosfataza nukleotydowa/fosfodiesteraza 1, CD38 i jego paralog CD157 oraz ekto-ADP-rybozylotransferazy). Enzymy te określają dostępność zewnątrzkomórkowego NAD poprzez hydrolizę NAD, regulując w ten sposób jego bezpośrednie działanie sygnalizacyjne (Gasparrini M, 2021). Ponadto mogą generować mniejsze cząsteczki sygnalizacyjne z NAD, takie jak immunomodulator adenozyna, lub wykorzystywać NAD do ADP-rybozylacji różnych białek zewnątrzkomórkowych i receptorów błonowych, mając znaczący wpływ na kontrolę immunologiczną, reakcję zapalną, powstawanie nowotworów i inne choroby. Środowisko zewnątrzkomórkowe zawiera także fosforybozylotransferazę nikotynamidu i fosforybozylotransferazę kwasu nikotynowego, które katalizują kluczowe reakcje na wewnątrzkomórkowym szlaku odzyskiwania NAD. Zewnątrzkomórkowe formy tych enzymów działają jak cytokiny o funkcjach prozapalnych [10].
Podsumowując, NAD+ stał się kluczową cząsteczką łączącą zdrowie i chorobę poprzez regulację metabolizmu energetycznego, opóźnianie starzenia, regulację odporności i zapewnianie ochrony wielu systemów. Uzupełnianie jego prekursorów może poprawić funkcję mitochondriów oraz spowolnić postęp chorób metabolicznych i neurodegeneracyjnych. Wykazuje potencjał w dziedzinie ochrony układu krążenia, zapobiegania infekcjom i przeciwdziałaniu starzeniu, zapewniając innowacyjne cele terapeutyczne w przypadku chorób związanych ze starzeniem się.
O Autorze
Wszystkie wyżej wymienione materiały zostały zbadane, zredagowane i opracowane przez Cocer Peptides.
Autor czasopisma naukowego
Jiang YF jest badaczem powiązanym z kilkoma prestiżowymi instytucjami, w tym Uniwersytetem w Pekinie, Uniwersytetem Lanzhou Jiaotong, Krajowym i Lokalnym Wspólnym Centrum Badań Inżynieryjnych ds. Technologii i Zastosowań, Pekińskim Centrum Badań nad Inżynierią i Technologią ds. Dodatków do Żywności, Chińską Akademią Nauk, Uniwersytetem Nauki i Technologii (CAS), Pekińskim Uniwersytetem Technologii i Biznesu oraz Uniwersytetem Medycznym. Jego badania obejmują szeroki zakres dyscyplin, w tym chemię, patologię, inżynierię, onkologię i akustykę. Jego praca odzwierciedla podejście multidyscyplinarne, integrując postęp naukowy i technologiczny we wszystkich tych dziedzinach. Jiang YF jest wymieniony w odnośniku do cytatu [5].
