|
1kits (10 flesjes)
| Hoeveelheid: | |
|---|---|
▎ NAD＋ Structuur
Bron: PubChem |
Volgorde: N.v.t Molecuulformule: C 21H 27N 7O 14P2 Moleculair gewicht: 663,4 g/mol CAS-nummer: 53-84-9 PubChem-CID: 5892 Synoniemen: nadide; co-enzym I; bèta-NAD; codehydrogenase I |
▎ NAD＋ Onderzoek
Wat is NAD+?
NAD+ (Nicotinamide Adenine Dinucleotide) is een cruciaal co-enzym dat veel voorkomt in levende organismen. Het wordt gevormd door de verbinding van adenosineribonucleotide en nicotinamideribonucleotide via een fosfaatgroep. Als kernco-enzym bij redoxreacties speelt NAD+ een belangrijke rol in het cellulaire metabolisme. Het kan schakelen tussen de geoxideerde toestand (NAD+) en de gereduceerde toestand (NADH), en neemt deel aan energiemetabolismeprocessen zoals glycolyse, de citroenzuurcyclus en oxidatieve fosforylatie, waardoor cellen voedsel in energie (ATP) omzetten. Bovendien fungeert NAD+ als een noodzakelijke cofactor voor verschillende enzymen (zoals PARP en Sirtuins), die deelnemen aan processen die verband houden met DNA-reparatie, celsignalering en anti-veroudering.
Wat is de onderzoeksachtergrond van NAD+?
Essentiële cofactor bij meerdere reacties:
NAD+ is een essentiële cofactor bij meerdere redoxreacties (Shats I, 2020). In cellen is het betrokken bij veel cellulaire processen, zoals het energiemetabolisme, de genomische stabiliteit en de immuunrespons. Bij het energiemetabolisme fungeert NAD+ bijvoorbeeld als elektronendrager bij processen zoals glycolyse en de tricarbonzuurcyclus, waarbij het deelneemt aan redoxreacties om de chemische energie in voedingsstoffen zoals glucose om te zetten in een energievorm die cellen kunnen gebruiken.
Interactie met meerdere enzymen:
NAD+ heeft ook een wisselwerking met meerdere enzymen, zoals het DNA-reparatie-enzym poly-(adenosinedifosfaat-ribose) polymerase (PARP), het eiwitdeacylase SIRTUINS en het cyclische ADP-ribose-enzym CD38. Deze enzymen reguleren cellulaire processen, zoals DNA-reparatie, genexpressie en celcyclusregulatie, door NAD+ te consumeren.
Wat is het werkingsmechanisme van NAD+?
Als co-enzym bij redoxreacties
Behoud van cellulaire Redox-homeostase:
'NAD' verwijst gewoonlijk naar de chemische ruggengraat van nicotinamide-adenine-dinucleotide, terwijl 'NAD+' en 'NADH' respectievelijk verwijzen naar de geoxideerde en gereduceerde vormen ervan. NAD+ speelt een sleutelrol bij het beheersen van veel biochemische processen, en de NAD+/NADH-verhouding is cruciaal voor het handhaven van cellulaire redoxhomeostase [1] . De intracellulaire redoxbalans is essentieel voor normale cellulaire functies, waaronder het energiemetabolisme, de antioxidantafweer, enz. NAD+ werkt als een elektronenacceptor of donor bij redoxreacties en neemt deel aan het intracellulaire energieproductieproces, zoals de tricarbonzuurcyclus en oxidatieve fosforylering.
Het reguleren van het energiemetabolisme:
NAD+ is betrokken bij meerdere belangrijke energiemetabolismeprocessen. Bij glycolyse en de tricarbonzuurcyclus accepteert NAD+ bijvoorbeeld waterstofatomen en wordt het omgezet in NADH. NADH brengt vervolgens elektronen over naar zuurstof via de elektronentransportketen op het binnenste mitochondriale membraan om ATP te produceren. De regulatie van dit energiemetabolisme is essentieel voor het overleven en functioneren van cellen, vooral in weefsels met een hoge energiebehoefte zoals het hart en de hersenen [1].
Deelnemen aan enzymatische reacties
De rol met poly(ADP-ribose) polymerase 1 (PARP1):
NAD+ fungeert als een waarnemend of consumerend enzym voor PARP1 en is betrokken bij meerdere sleutelprocessen. PARP1 speelt een belangrijke rol bij het herstel van DNA-schade. Wanneer cellen DNA-schade oplopen, wordt PARP1 geactiveerd en gebruikt NAD+ om poly ADP-ribose (PAR)-ketens te synthetiseren, die vervolgens aan eiwitten worden gehecht, waardoor het DNA-reparatieproces wordt bevorderd. Overmatige activering van PARP1 zal echter een grote hoeveelheid NAD+ verbruiken, wat leidt tot een verlaging van de intracellulaire NAD+-niveaus, wat op zijn beurt het energiemetabolisme en de levensvatbaarheid van cellen beïnvloedt [1, 2].
De rol van cyclische ADP-ribose (cADPR) synthases:
Cyclische ADP-ribosesynthasen zoals CD38 en CD157 zijn ook NAD+-consumerende enzymen. Deze enzymen gebruiken NAD+ om cADPR te synthetiseren. cADPR fungeert als een tweede boodschapper die deelneemt aan de calciumsignalering, waardoor de intracellulaire calciumionenconcentratie wordt gereguleerd en zo verschillende cellulaire functies worden beïnvloed, zoals spiercontractie en de afgifte van neurotransmitters.
De rol van Sirtuin Eiwitdeacetylasen:
Sirtuin-eiwitdeacetylasen (SIRT's) zijn ook afhankelijk van NAD+ om te functioneren. SIRT's reguleren genexpressie, cellulair metabolisme en stressreacties door de deacetylering van eiwitten te katalyseren. Bij hoge NAD+-niveaus wordt de activiteit van SIRT’s verbeterd, waardoor de gezondheid en overleving van cellen worden bevorderd. Onder omstandigheden zoals caloriebeperking neemt het intracellulaire NAD+-niveau bijvoorbeeld toe, waardoor SIRT’s worden geactiveerd, waardoor de levensduur wordt verlengd en de metabolische gezondheid wordt verbeterd [2]..
De rol bij axonale degeneratie
De interactie tussen NMNAT2 en SARM1:
Tijdens het proces van axonale degeneratie spelen de NAD+ synthase NMNAT2 en de pro-degeneratiefactor SARM1 een cruciale rol. NMNAT2 is een axonale overlevingsfactor, terwijl SARM1 NADase en aanverwante activiteiten heeft en een pro-degeneratiefactor is. De interactie tussen de twee is essentieel voor het behoud van de axonale integriteit. In veel gevallen wordt axonale degeneratie veroorzaakt door een centrale signaalroute, die voornamelijk wordt gereguleerd door deze twee sleuteleiwitten met tegengestelde effecten. Bij neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson degenereren axonen bijvoorbeeld vóór de dood van neuronale cellichamen, en deze axonale degeneratie komt ook vaak voor bij axonale laesies zoals erfelijke spastische paraplegie. Bij deze ziekten kan de activering van deze signaalroute leiden tot axonale pathologische veranderingen [3, 4].
Het NAD+-gemedieerde zelfremmingsmechanisme van SARM1:
Studies hebben aangetoond dat NAD+ een onverwachte ligand is voor het gordeldier/hitteherhalingsmotieven (ARM)-domein van SARM1. De binding van NAD+ aan het ARM-domein remt de NADase-activiteit van het Toll/interleukine-1-receptor (TIR)-domein van SARM1 via de domeininterface. Het verstoren van de NAD+-bindingsplaats of de ARM-TIR-interactie zal leiden tot de constitutieve activering van SARM1, resulterend in axonale degeneratie. Dit geeft aan dat NAD+ de zelfremming van dit pro-neurodegeneratieve eiwit bemiddelt [5]..
De rol bij hart- en vaatziekten
Bescherming van de cardiovasculaire gezondheid:
NAD+ heeft een beschermende werking bij hart- en vaatziekten. NAD+ kan bijvoorbeeld het hart beschermen tegen ziekten zoals het metabool syndroom, hartfalen, ischemie-reperfusieschade, aritmie en hypertensie. Het beschermende mechanisme kan meerdere aspecten omvatten, zoals het reguleren van het energiemetabolisme, het handhaven van de redoxbalans en het remmen van de ontstekingsreactie. Bij veroudering of onder stress neemt het intracellulaire NAD+-niveau af, wat leidt tot veranderingen in de metabolische toestand en het vergroten van de vatbaarheid voor ziekten. Daarom is het handhaven van het NAD+-niveau in het hart of het verminderen van het verlies ervan cruciaal voor de cardiovasculaire gezondheid [1].
De rol bij tuberculose
De impact op Mycobacterium tuberculosis (Mtb):
Bij Mycobacterium tuberculosis (Mtb), de ziekteverwekker van tuberculose, hebben het terminale enzym van NAD-synthese, NAD-synthetase (NadE), en het terminale enzym van NADP-biosynthese, NAD-kinase (PpnK), verschillende metabolische en microbiologische effecten. De inactivatie van NadE leidt tot een parallelle afname van de NAD- en NADP-pools en een afname van de levensvatbaarheid van Mtb, terwijl de inactivatie van PpnK de NADP-pool selectief uitput, maar alleen de groei stopt. De inactivatie van elk enzym gaat gepaard met metabolische veranderingen die specifiek zijn voor het aangetaste enzym en het daarmee samenhangende microbiologische fenotype. Bacteriostatische niveaus van NAD-uitputting kunnen een compenserende hermodellering van NAD-afhankelijke metabolische routes veroorzaken zonder de NADH/NAD-verhouding te beïnvloeden, terwijl bacteriedodende niveaus van NAD-uitputting de NADH/NAD-verhouding kunnen verstoren en de zuurstofademhaling kunnen remmen. Deze bevindingen onthullen voorheen niet onderkende fysiologische specificiteiten die verband houden met de noodzaak van twee evolutionair alomtegenwoordige cofactoren, wat suggereert dat NAD-biosyntheseremmers prioriteit moeten krijgen bij de ontwikkeling van geneesmiddelen tegen tuberculose [6]..
De rol bij veroudering en ziekten
Daling van cellulaire NAD-niveaus gerelateerd aan veroudering:
Met het ouder worden neemt het intracellulaire NAD+-niveau geleidelijk af. Deze afname van het NAD+-niveau houdt verband met de verandering in de metabolische toestand van verouderende cellen en kan de vatbaarheid voor ziekten vergroten. Veel pathologische aandoeningen, waaronder hart- en vaatziekten, obesitas, neurodegeneratieve ziekten, kanker en veroudering, houden verband met de directe of indirecte verslechtering van de intracellulaire NAD+-niveaus [2, 7]..
De relatie tussen NAD+-biosynthese en het consumeren van enzymen en ziekten:
NAD+-biosynthese en consumerende enzymen zijn betrokken bij verschillende belangrijke biologische routes, die de gentranscriptie, celsignalering en celcyclusregulatie beïnvloeden. Daarom houden veel ziekten verband met de abnormale functies van deze enzymen. Bij neurodegeneratieve ziekten zijn bij NAD+-afhankelijke mechanismen bijvoorbeeld eiwitten betrokken zoals WLD's, NMNAT2 en SARM1, wat aangeeft dat neurodegeneratieve ziekten inherent gerelateerd zijn aan NAD+ en energiemetabolisme [4].
Bron: PubMed [7]
Wat zijn de toepassingsgebieden van NAD+?
Toepassingen bij hart- en vaatziekten
Beschermend effect:
NAD+ speelt een belangrijke rol bij hart- en vaatziekten en kan het hart beschermen tegen allerlei ziekten. NAD+ kan bijvoorbeeld het hart beschermen tegen ziekten zoals het metabool syndroom, hartfalen, ischemie-reperfusieschade, aritmie en hypertensie [1] . Dit komt omdat NAD+ fungeert als een waarnemend of consumerend enzym voor enzymen zoals poly(ADP-ribose) polymerase 1 (PARP1), cyclische ADP-ribose (cADPR) synthasen (CD38 en CD157) en sirtuïne-eiwitdeacetylasen (Sirtuins, SIRTs), en betrokken is bij verschillende sleutelprocessen bij hart- en vaatziekten.
Redox-balans behouden:
De NAD+/NADH-ratio is cruciaal voor het handhaven van de redoxhomeostase van cellen en het reguleren van het energiemetabolisme [1] . Daarom is het handhaven van het NAD+-niveau in het hart of het verminderen van het verlies ervan cruciaal voor de cardiovasculaire gezondheid.
Toepassingen in anti-veroudering
Levensduur verlengen:
De oorzaken van moleculaire veroudering en interventies op het gebied van levensduur hebben de afgelopen tien jaar een enorme vlucht genomen. Nicotinamide-adenine-dinucleotide (NAD) en zijn voorlopers, zoals nicotinamide-riboside, nicotinamide-mononucleotide, nicotinamide en nicotinezuur, hebben belangstelling gewekt als potentieel interessante moleculen bij de toepassing van kleine moleculen als potentiële geroprotectors en/of farmacogenomica. Deze verbindingen hebben aangetoond dat ze na suppletie de verouderingsgerelateerde aandoeningen kunnen verbeteren en de dood van modelorganismen kunnen voorkomen [8]..
Beïnvloeding van de levensduurregulering:
In modelorganismen zoals gist hebben onderzoeken aangetoond dat NAD-voorlopers een belangrijke rol spelen bij veroudering en een lang leven. Door de studie van de chronologische levensduur (CLS) en replicatieve levensduur (RLS) van gist kunnen we het mechanisme van het NAD-metabolisme en de regulerende rol ervan bij veroudering en een lang leven beter begrijpen [8]..
Potentiële toepassingen bij de behandeling van tuberculose
Geneesmiddeldoel:
De inactivatie van het terminale enzym van NAD-synthese, NAD-synthetase (NadE), in Mycobacterium tuberculosis (Mtb) leidt tot een parallelle afname van de NAD- en NADP-pools en een afname van de levensvatbaarheid van Mtb, terwijl de inactivatie van het terminale enzym van NADP-biosynthese, NAD-kinase (PpnK), selectief de NADP-pool uitput, maar alleen de groei stopt (Sharma R, 2023). Dit geeft aan dat remmers van de NAD-synthese prioriteit hebben bij de ontwikkeling van geneesmiddelen tegen tuberculose, omdat NAD-deficiëntie bacteriedodend is, terwijl NADP-deficiëntie bacteriostatisch is.
Metabolische veranderingen en microbiële fenotypes:
De inactivatie van elk enzym gaat gepaard met metabolische veranderingen die specifiek zijn voor het aangetaste enzym en het gerelateerde microbiële fenotype. Bacteriostatische niveaus van NAD-depletie veroorzaken een compenserende hermodellering van NAD-afhankelijke metabolische routes zonder de NADH/NAD-ratio te beïnvloeden, terwijl bacteriedodende niveaus van NAD-depletie leiden tot de verstoring van de NADH/NAD-ratio en de remming van de zuurstofademhaling [6]..
De rol in het cellulaire metabolisme
Meerdere belangrijke functies:
NAD(H) en NADP(H) worden traditioneel beschouwd als cofactoren die betrokken zijn bij talloze redoxreacties, waaronder elektronenoverdracht in mitochondriën. Metabolieten van de NAD-route hebben echter nog vele andere belangrijke functies, waaronder rollen in signaalroutes, post-translationele modificaties, epigenetische veranderingen en het reguleren van de stabiliteit en functie van RNA door middel van NAD-capping van RNA [9]..
Dynamisch metabolisch proces:
Niet-oxidatieve reacties leiden uiteindelijk tot het netto katabolisme van deze nucleotiden, wat aangeeft dat het NAD-metabolisme een extreem dynamisch proces is. Recente onderzoeken tonen zelfs duidelijk aan dat in sommige weefsels de halfwaardetijd van NAD ongeveer een paar minuten bedraagt [9]..
De rol in de celbiologie
Extracellulair NAD-metabolisme:
Extracellulaire NAD is een belangrijk signaalmolecuul onder verschillende fysiologische en pathologische omstandigheden. Het werkt direct door specifieke purinerge receptoren te activeren of indirect als substraat voor exonucleasen (zoals CD73, nucleotide pyrofosfatase/fosfodiësterase 1, CD38 en zijn paraloog CD157, en ecto-ADP-ribosyltransferasen). Deze enzymen bepalen de beschikbaarheid van extracellulair NAD door NAD te hydrolyseren, waardoor het directe signaaleffect ervan wordt gereguleerd (Gasparrini M, 2021). Bovendien kunnen ze kleinere signaalmoleculen uit NAD genereren, zoals de immunomodulator adenosine, of NAD gebruiken om verschillende extracellulaire eiwitten en membraanreceptoren te ADP-ribosyleren, wat een significante impact heeft op de immuuncontrole, ontstekingsreactie, tumorigenese en andere ziekten. De extracellulaire omgeving bevat ook nicotinamidefosforibosyltransferase en nicotinezuurfosforibosyltransferase, die de belangrijkste reacties in de NAD-reddingsroute intracellulair katalyseren. De extracellulaire vormen van deze enzymen werken als cytokines met pro-inflammatoire functies [10].
Concluderend is NAD+ een sleutelmolecuul geworden dat gezondheid en ziekte met elkaar verbindt door het energiemetabolisme te reguleren, veroudering te vertragen, de immuniteit te reguleren en bescherming te bieden voor meerdere systemen. Het aanvullen van de voorlopers ervan kan de mitochondriale functie verbeteren en de progressie van metabolische en neurodegeneratieve ziekten vertragen. Het toont potentieel op het gebied van cardiovasculaire bescherming, anti-infectie en anti-veroudering, en biedt innovatieve therapeutische doelen voor verouderingsgerelateerde ziekten.
Over de auteur
De bovengenoemde materialen zijn allemaal onderzocht, geredigeerd en samengesteld door Cocer Peptides.
Auteur van wetenschappelijk tijdschrift
Jiang YF is een onderzoeker verbonden aan verschillende prestigieuze instellingen, waaronder Peking University, Lanzhou Jiaotong University, het National and Local Joint Engineering Research Center for Technology and Applications, het Beijing Engineering and Technology Research Center for Food Additives, de Chinese Academy of Sciences, de University of Science and Technology of (CAS), Beijing Technology and Business University en Medical University. Zijn onderzoek omvat een breed scala aan disciplines, waaronder scheikunde, pathologie, techniek, oncologie en akoestiek. Zijn werk weerspiegelt een multidisciplinaire aanpak, waarbij wetenschappelijke en technologische vooruitgang op deze gebieden wordt geïntegreerd. Jiang YF wordt vermeld in de referentie van citaat [5].
