|
1 komplete (10 shishe)
| Sasia: | |
|---|---|
▎ Struktura NAD＋
Burimi: PubChem |
Sekuenca: N/A Formula molekulare: C 21H 27N 7O 14P2 Pesha molekulare: 663.4 g/mol Numri CAS: 53-84-9 PubChem CID: 5892 Sinonimet: nadide; koenzima I; beta-NAD; kodehidrogjenaza I |
▎ NAD＋ Hulumtim
Çfarë është NAD+?
NAD+ (Nicotinamide Adenine Dinucleotide) është një koenzimë thelbësore e pranishme gjerësisht në organizmat e gjallë. Formohet nga lidhja e ribonukleotidit të adenozinës dhe ribonukleotidit nikotinamid përmes një grupi fosfat. Si një koenzimë bazë në reaksionet redoks, NAD+ luan një rol të rëndësishëm në metabolizmin qelizor. Mund të konvertohet midis gjendjes së oksiduar (NAD+) dhe gjendjes së reduktuar (NADH), duke marrë pjesë në proceset e metabolizmit të energjisë si glikoliza, cikli i acidit citrik dhe fosforilimi oksidativ, duke ndihmuar qelizat të shndërrojnë ushqimin në energji (ATP). Përveç kësaj, NAD+ shërben si një kofaktor i domosdoshëm për enzima të ndryshme (si PARP dhe Sirtuins), duke marrë pjesë në proceset që lidhen me riparimin e ADN-së, sinjalizimin e qelizave dhe kundër plakjes.
Cili është sfondi kërkimor i NAD+?
Kofaktori thelbësor në reagime të shumëfishta:
NAD+ është një kofaktor thelbësor në reaksionet e shumta redoks (Shats I, 2020). Në qeliza, ai është i përfshirë në shumë procese qelizore si metabolizmi i energjisë, stabiliteti gjenomik dhe përgjigja imune. Për shembull, në metabolizmin e energjisë, NAD+ vepron si një bartës elektroni në procese të tilla si glikoliza dhe cikli i acidit trikarboksilik, duke marrë pjesë në reaksionet redoks për të kthyer energjinë kimike në lëndë ushqyese si glukoza në një formë energjie që qelizat mund ta përdorin.
Ndërveprimi me shumë enzima:
NAD+ gjithashtu ndërvepron me enzima të shumta, të tilla si enzima riparuese e ADN-së, polimeraza poli-(adenozina difosfat-ribozë) (PARP), proteina deacilazë SIRTUINS dhe enzima ciklike e ribozës ADP CD38. Këto enzima rregullojnë proceset qelizore, të tilla si riparimi i ADN-së, shprehja e gjeneve dhe rregullimi i ciklit qelizor, duke konsumuar NAD+.
Cili është mekanizmi i veprimit të NAD+?
Si një koenzimë në reaksionet redoks
Ruajtja e homeostazës Redox qelizore:
'NAD' zakonisht i referohet shtyllës kimike të nikotinamidit adenine dinukleotidit, ndërsa 'NAD+' dhe 'NADH' i referohen përkatësisht formave të tij të oksiduara dhe të reduktuara. NAD+ luan një rol kyç në kontrollin e shumë proceseve biokimike, dhe raporti NAD+/NADH është vendimtar për ruajtjen e homeostazës redoks qelizore [1] . Bilanci ndërqelizor redoks është thelbësor për funksionet normale qelizore, duke përfshirë metabolizmin e energjisë, mbrojtjen antioksiduese, etj. NAD+ vepron si një pranues ose dhurues i elektroneve në reaksionet redoks, duke marrë pjesë në procesin e prodhimit të energjisë ndërqelizore, siç është cikli i acidit trikarboksilik dhe fosforilimi oksidativ.
Rregullimi i metabolizmit të energjisë:
NAD+ është i përfshirë në shumë procese kyçe të metabolizmit të energjisë. Për shembull, në glikolizë dhe ciklin e acidit trikarboksilik, NAD+ pranon atomet e hidrogjenit dhe shndërrohet në NADH. NADH më pas transferon elektronet në oksigjen përmes zinxhirit të transportit të elektroneve në membranën e brendshme mitokondriale për të prodhuar ATP. Rregullimi i këtij metabolizmi të energjisë është thelbësor për mbijetesën dhe funksionimin e qelizave, veçanërisht në indet me kërkesa të larta energjie si zemra dhe truri [1].
Pjesëmarrja në reaksionet enzimatike
Roli me Polimerazën Poly(ADP-ribozë) 1 (PARP1):
NAD+ vepron si një enzimë ndijuese ose konsumuese për PARP1 dhe është e përfshirë në procese të shumta kyçe. PARP1 luan një rol të rëndësishëm në riparimin e dëmtimit të ADN-së. Kur qelizat pësojnë dëmtim të ADN-së, PARP1 aktivizohet dhe përdor NAD+ për të sintetizuar zinxhirët poli ADP-ribozë (PAR), të cilat më pas lidhen me proteinat, duke nxitur kështu procesin e riparimit të ADN-së. Megjithatë, aktivizimi i tepërt i PARP1 do të konsumojë një sasi të madhe të NAD+, duke çuar në një ulje të niveleve të NAD+ ndërqelizore, e cila nga ana tjetër ndikon në metabolizmin e energjisë dhe qëndrueshmërinë e qelizave [1, 2].
Roli me sintezat ciklike ADP-ribozë (cADPR):
Sintezat ciklike ADP-ribozë si CD38 dhe CD157 janë gjithashtu enzima që konsumojnë NAD+. Këto enzima përdorin NAD+ për të sintetizuar cADPR. cADPR vepron si një lajmëtar i dytë për të marrë pjesë në sinjalizimin e kalciumit, duke rregulluar përqendrimin ndërqelizor të joneve të kalciumit dhe duke ndikuar kështu në funksione të ndryshme qelizore, të tilla si tkurrja e muskujve dhe lirimi i neurotransmetuesve.
Roli me deacetilazat e proteinave të Sirtuinës:
Deacetilazat e proteinave të sirtuinës (SIRT) gjithashtu mbështeten në NAD + për të funksionuar. SIRT-të rregullojnë shprehjen e gjeneve, metabolizmin qelizor dhe përgjigjet ndaj stresit duke katalizuar deacetilimin e proteinave. Në nivele të larta NAD+, aktiviteti i SIRT-ve rritet, duke promovuar shëndetin dhe mbijetesën e qelizave. Për shembull, në kushte të tilla si kufizimi i kalorive, niveli ndërqelizor NAD+ rritet, duke aktivizuar SIRT, duke zgjatur kështu jetëgjatësinë dhe duke përmirësuar shëndetin metabolik [2].
Roli në degjenerimin aksonal
Ndërveprimi midis NMNAT2 dhe SARM1:
Gjatë procesit të degjenerimit aksonal, sintaza NAD+ NMNAT2 dhe faktori pro-degjenerimit SARM1 luajnë një rol vendimtar. NMNAT2 është një faktor i mbijetesës aksonale, ndërsa SARM1 ka NADase dhe aktivitete të ngjashme dhe është një faktor pro-degjenerimit. Ndërveprimi midis të dyve është thelbësor për ruajtjen e integritetit aksonal. Në shumë raste, degjenerimi aksonal shkaktohet nga një rrugë sinjalizuese qendrore, e cila kryesisht rregullohet nga këto dy proteina kryesore me efekte të kundërta. Për shembull, në sëmundjet neurodegjenerative si sëmundja e Alzheimerit dhe sëmundja e Parkinsonit, aksonet degjenerojnë përpara vdekjes së trupave të qelizave neuronale dhe ky degjenerim aksonal është gjithashtu i zakonshëm në lezionet aksonale si paraplegjia spastike trashëgimore. Në këto sëmundje, aktivizimi i kësaj rruge sinjalizuese mund të çojë në ndryshime patologjike aksonale [3, 4].
Mekanizmi i Vetë-frenimit të ndërmjetësuar nga NAD+ i SARM1:
Studimet kanë zbuluar se NAD+ është një ligand i papritur për domenin e armadillo/motiveve të përsëritura të nxehtësisë (ARM) të SARM1. Lidhja e NAD+ me domenin ARM pengon aktivitetin NADase të domenit të receptorit Toll/interleukin-1 (TIR) të SARM1 përmes ndërfaqes së domenit. Ndërprerja e vendit të lidhjes NAD+ ose ndërveprimit ARM-TIR do të çojë në aktivizimin konstituiv të SARM1, duke rezultuar në degjenerim aksonal. Kjo tregon se NAD+ ndërmjetëson vetë-frenimin e kësaj proteine pro-neurodegjenerative [5].
Roli në sëmundjet kardiovaskulare
Mbrojtja e shëndetit kardiovaskular:
NAD+ ka një efekt mbrojtës në sëmundjet kardiovaskulare. Për shembull, NAD+ mund të mbrojë zemrën nga sëmundje të tilla si sindroma metabolike, dështimi i zemrës, dëmtimi i ishemi-riperfuzionit, aritmia dhe hipertensioni. Mekanizmi i tij mbrojtës mund të përfshijë aspekte të shumta si rregullimi i metabolizmit të energjisë, ruajtja e ekuilibrit redoks dhe frenimi i përgjigjes inflamatore. Me plakjen ose nën stres, niveli ndërqelizor i NAD+ zvogëlohet, duke çuar në ndryshime në gjendjen metabolike dhe rritjen e ndjeshmërisë ndaj sëmundjeve. Prandaj, ruajtja e nivelit të NAD+ në zemër ose zvogëlimi i humbjes së saj është vendimtar për shëndetin kardiovaskular [1].
Roli në tuberkuloz
Ndikimi në Mycobacterium tuberculosis (Mtb):
Në Mycobacterium tuberculosis (Mtb), patogjeni i tuberkulozit, enzima përfundimtare e sintezës NAD, sintetaza NAD (NadE) dhe enzima përfundimtare e biosintezës NADP, NAD kinaza (PpnK), kanë efekte të ndryshme metabolike dhe mikrobiologjike. Inaktivizimi i NadE çon në një ulje paralele të grupeve NAD dhe NADP dhe një rënie të qëndrueshmërisë së Mtb, ndërsa inaktivizimi i PpnK e varfëron në mënyrë selektive grupin NADP, por vetëm ndalon rritjen. Inaktivizimi i secilës enzimë shoqërohet me ndryshime metabolike specifike për enzimën e prekur dhe fenotipin mikrobiologjik përkatës. Nivelet bakteriostatike të zbrazjes së NAD mund të shkaktojnë një rimodelim kompensues të rrugëve metabolike të varura nga NAD pa ndikuar në raportin NADH/NAD, ndërsa nivelet baktericid të zbrazjes së NAD mund të prishin raportin NADH/NAD dhe të pengojnë frymëmarrjen e oksigjenit. Këto gjetje zbulojnë specifikat fiziologjike të panjohura më parë në lidhje me domosdoshmërinë e dy kofaktorëve evolucionarisht të kudondodhur, duke sugjeruar që frenuesit e biosintezës NAD duhet të kenë përparësi në zhvillimin e barnave kundër tuberkulozit [6].
Roli në plakje dhe sëmundje
Ulja e niveleve të NAD qelizore në lidhje me plakjen:
Me plakjen, niveli ndërqelizor i NAD+ zvogëlohet gradualisht. Kjo ulje e nivelit të NAD+ lidhet me ndryshimin e gjendjes metabolike të qelizave të plakjes dhe mund të rrisë ndjeshmërinë ndaj sëmundjeve. Shumë kushte patologjike, duke përfshirë sëmundjet kardiovaskulare, obezitetin, sëmundjet neurodegjenerative, kancerin dhe plakjen, lidhen me dëmtimin e drejtpërdrejtë ose të tërthortë të niveleve të NAD+ ndërqelizore [2, 7].
Marrëdhënia midis biosintezës NAD+ dhe konsumimit të enzimave dhe sëmundjeve:
Biosinteza e NAD+ dhe enzimat konsumuese përfshihen në disa rrugë kryesore biologjike, duke ndikuar në transkriptimin e gjeneve, sinjalizimin e qelizave dhe rregullimin e ciklit qelizor. Prandaj, shumë sëmundje lidhen me funksionet jonormale të këtyre enzimave. Për shembull, në sëmundjet neurodegjenerative, mekanizmat e varur nga NAD+ përfshijnë proteina të tilla si WLDs, NMNAT2 dhe SARM1, duke treguar se sëmundjet neurodegjenerative janë në thelb të lidhura me NAD+ dhe metabolizmin e energjisë [4]
Burimi:PubMed [7]
Cilat janë fushat e aplikimit të NAD+?
Aplikimet në sëmundjet kardiovaskulare
Efekti mbrojtës:
NAD+ luan një rol të rëndësishëm në sëmundjet kardiovaskulare dhe mund të mbrojë zemrën nga një sërë sëmundjesh. Për shembull, NAD+ mund të mbrojë zemrën nga sëmundje të tilla si sindroma metabolike, dështimi i zemrës, dëmtimi i ishemi-riperfuzionit, aritmia dhe hipertensioni [1] . Kjo ndodh sepse NAD+ vepron si një enzimë ndijuese ose konsumuese për enzima të tilla si polimeraza polimeraza 1 (PARP1), ADP-riboza ciklike (cADPR) (CD38 dhe CD157) dhe deacetilazat e proteinave sirtuin (Sirtuins, SIRT) dhe është i përfshirë në disa procese kyçe kardiake.
Ruajtja e ekuilibrit Redox:
Raporti NAD+/NADH është thelbësor për ruajtjen e homeostazës redoks të qelizave dhe rregullimin e metabolizmit të energjisë [1] . Prandaj, ruajtja e nivelit NAD+ në zemër ose zvogëlimi i humbjes së saj është vendimtar për shëndetin kardiovaskular.
Aplikime në Anti-plakje
Zgjatja e jetëgjatësisë:
Shkaqet e plakjes molekulare dhe ndërhyrjet e jetëgjatësisë kanë dëshmuar një rritje në dekadën e fundit. Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) dhe pararendësit e tij, si nikotinamidi ribozidi, nikotinamidi mononukleotidi, nikotinamidi dhe acidi nikotinik, kanë tërhequr interesin si molekula potencialisht interesante në aplikimin e molekulave të vogla si geroprotektorë të mundshëm dhe/ose farmakogjenikë. Këto komponime kanë treguar se ato mund të përmirësojnë kushtet e lidhura me plakjen pas plotësimit dhe mund të parandalojnë vdekjen e organizmave model [8].
Ndikimi i rregullimit të jetëgjatësisë:
Në organizmat model si majaja, studimet kanë treguar se pararendësit NAD luajnë një rol të rëndësishëm në plakjen dhe jetëgjatësinë. Nëpërmjet studimit të jetëgjatësisë kronologjike (CLS) dhe jetëgjatësisë replikative (RLS) të majave, ne mund të kuptojmë më mirë mekanizmin e metabolizmit të NAD dhe rolin e tij rregullues në plakjen dhe jetëgjatësinë [8].
Aplikime të mundshme në trajtimin e tuberkulozit
Objektivi i drogës:
Inaktivizimi i enzimës terminale të sintezës NAD, sintetaza NAD (NadE), në Mycobacterium tuberculosis (Mtb) çon në një ulje paralele të grupeve NAD dhe NADP dhe në një rënie të qëndrueshmërisë së Mtb, ndërsa inaktivizimi i enzimës terminale të NADP, biosinteza NADP në mënyrë selektive, NADPp. pishinë, por vetëm ndalon rritjen (Sharma R, 2023). Kjo tregon se frenuesit e sintezës NAD kanë përparësi në zhvillimin e barnave kundër tuberkulozit, sepse mungesa e NAD është baktericid, ndërsa mungesa e NADP është bakteriostatike.
Ndryshimet metabolike dhe fenotipet mikrobiale:
Inaktivizimi i secilës enzimë shoqërohet me ndryshime metabolike specifike për enzimën e prekur dhe fenotipin mikrobial përkatës. Nivelet bakteriostatike të zbrazjes së NAD shkaktojnë një rimodelim kompensues të rrugëve metabolike të varura nga NAD pa ndikuar në raportin NADH/NAD, ndërsa nivelet baktericid të zbrazjes së NAD çojnë në ndërprerjen e raportit NADH/NAD dhe frenimin e frymëmarrjes së oksigjenit [6].
Roli në metabolizmin qelizor
Funksione të shumta të rëndësishme:
NAD(H) dhe NADP(H) janë konsideruar tradicionalisht si kofaktorë të përfshirë në reaksione të panumërta redoks, duke përfshirë transferimin e elektroneve në mitokondri. Megjithatë, metabolitët e rrugës NAD kanë shumë funksione të tjera të rëndësishme, duke përfshirë rolet në rrugët sinjalizuese, modifikimet pas përkthimit, ndryshimet epigjenetike dhe rregullimin e qëndrueshmërisë dhe funksionit të ARN-së përmes mbulimit NAD të ARN-së [9].
Procesi dinamik metabolik:
Reaksionet jooksiduese përfundimisht çojnë në katabolizmin neto të këtyre nukleotideve, duke treguar se metabolizmi NAD është një proces jashtëzakonisht dinamik. Në fakt, studimet e fundit tregojnë qartë se në disa inde, gjysma e jetës së NAD është rreth disa minuta [9].
Roli në biologjinë qelizore
Metabolizmi NAD jashtëqelizor:
NAD jashtëqelizore është një molekulë kryesore sinjalizuese në kushte të ndryshme fiziologjike dhe patologjike. Ai vepron drejtpërdrejt duke aktivizuar receptorët specifikë purinergjikë ose në mënyrë indirekte si një substrat për ekzonukleazat (si CD73, pirofosfataza/fosfodiesteraza nukleotide 1, CD38 dhe paralogu i tij CD157 dhe ekto-ADP-riboziltransferazat). Këto enzima përcaktojnë disponueshmërinë e NAD jashtëqelizore duke hidrolizuar NAD, duke rregulluar kështu efektin e tij të sinjalizimit të drejtpërdrejtë (Gasparrini M, 2021). Për më tepër, ato mund të gjenerojnë molekula më të vogla sinjalizuese nga NAD, siç është adenozina imunomodulator, ose të përdorin NAD për të ribozilatuar ADP proteinat e ndryshme jashtëqelizore dhe receptorët e membranës, duke pasur një ndikim të rëndësishëm në kontrollin imunitar, përgjigjen inflamatore, tumorigjenezën dhe sëmundje të tjera. Mjedisi jashtëqelizor përmban gjithashtu nikotinamide fosforiboziltransferazë dhe acid nikotinik fosforiboziltransferazë, të cilat katalizojnë reaksionet kryesore në rrugën e shpëtimit të NAD në mënyrë ndërqelizore. Format jashtëqelizore të këtyre enzimave veprojnë si citokina me funksione pro-inflamatore [10].
Si përfundim, NAD+ është bërë një molekulë kyçe që lidh shëndetin dhe sëmundjen duke rregulluar metabolizmin e energjisë, duke vonuar plakjen, duke rregulluar imunitetin dhe duke siguruar mbrojtje për sisteme të shumta. Plotësimi i prekursorëve të tij mund të përmirësojë funksionin mitokondrial dhe të ngadalësojë përparimin e sëmundjeve metabolike dhe neurodegjenerative. Ai tregon potencial në fushat e mbrojtjes kardiovaskulare, anti-infeksionit dhe anti-plakjes, duke ofruar objektiva inovative terapeutike për sëmundjet e lidhura me plakjen.
Rreth Autori
Materialet e sipërpërmendura janë të gjitha të hulumtuara, redaktuar dhe përpiluar nga Cocer Peptides.
Autor i Revistës Shkencore
Jiang YF është një studiues i lidhur me disa institucione prestigjioze, duke përfshirë Universitetin e Pekinit, Universitetin Lanzhou Jiaotong, Qendrën Kombëtare dhe Lokale të Përbashkët të Kërkimeve Inxhinierike për Teknologjinë dhe Aplikacionet, Qendrën Kërkimore të Inxhinierisë dhe Teknologjisë së Pekinit për aditivët e ushqimit, Akademinë Kineze të Shkencave, Universitetin e Shkencës dhe Teknologjisë (CAS), Universitetin dhe Teknologjinë e Universitetit të Pekinit dhe Mjekësor. Hulumtimi i tij përfshin një gamë të gjerë disiplinash, duke përfshirë kiminë, patologjinë, inxhinierinë, onkologjinë dhe akustikën. Puna e tij pasqyron një qasje multidisiplinare, duke integruar përparimet shkencore dhe teknologjike në këto fusha. Jiang YF është renditur në referencën e citimit [5].
