|
1 komplet (10 vial)
| Količina: | |
|---|---|
▎ NAD＋ Struktura
Vir: PubChem |
Zaporedje: N/A Molekulska formula: C 21H 27N 7O 14P2 Molekulska masa: 663,4 g/mol Številka CAS: 53-84-9 PubChem CID: 5892 Sinonimi: nadid；koencim I；beta-NAD；kodehidrogenaza I |
▎ NAD＋ Raziskovanje
Kaj je NAD+?
NAD+ (nikotinamid adenin dinukleotid) je ključen koencim, ki je široko prisoten v živih organizmih. Nastane s povezavo adenozin ribonukleotida in nikotinamid ribonukleotida preko fosfatne skupine. Kot osrednji koencim v redoks reakcijah ima NAD+ pomembno vlogo v celični presnovi. Lahko pretvarja med oksidiranim stanjem (NAD+) in reduciranim stanjem (NADH), sodeluje v procesih presnove energije, kot so glikoliza, cikel citronske kisline in oksidativna fosforilacija, ter pomaga celicam pretvoriti hrano v energijo (ATP). Poleg tega NAD+ služi kot nujen kofaktor za različne encime (kot sta PARP in sirtuini), ki sodelujejo pri procesih, povezanih s popravljanjem DNK, celično signalizacijo in preprečevanjem staranja.
Kakšno je raziskovalno ozadje NAD+?
Bistveni kofaktor v več reakcijah:
NAD+ je bistveni kofaktor v več redoks reakcijah (Shats I, 2020). V celicah je vključen v številne celične procese, kot so energetski metabolizem, genomska stabilnost in imunski odziv. Na primer, pri energetski presnovi NAD+ deluje kot nosilec elektronov v procesih, kot sta glikoliza in cikel trikarboksilne kisline, pri čemer sodeluje v redoks reakcijah za pretvorbo kemične energije v hranilih, kot je glukoza, v energijsko obliko, ki jo celice lahko uporabijo.
Medsebojno delovanje z več encimi:
NAD+ medsebojno deluje tudi z več encimi, kot je encim za popravilo DNA poli-(adenozin difosfat-riboza) polimeraza (PARP), proteinska deacilaza SIRTUINS in ciklični encim ADP riboza CD38. Ti encimi uravnavajo celične procese, kot so popravljanje DNK, izražanje genov in regulacija celičnega cikla, z uživanjem NAD+.
Kakšen je mehanizem delovanja NAD+?
Kot koencim v redoks reakcijah
Vzdrževanje celične redoks homeostaze:
'NAD' se običajno nanaša na kemijsko ogrodje nikotinamid adenin dinukleotida, medtem ko se 'NAD+' in 'NADH' nanašata na njegovo oksidirano oziroma reducirano obliko. NAD+ ima ključno vlogo pri nadzoru številnih biokemičnih procesov, razmerje NAD+/NADH pa je ključnega pomena za vzdrževanje celične redoks homeostaze [1] . Znotrajcelično redoks ravnovesje je bistvenega pomena za normalne celične funkcije, vključno z energijsko presnovo, antioksidativno obrambo itd. NAD+ deluje kot akceptor ali darovalec elektronov v redoks reakcijah in sodeluje v procesu proizvodnje znotrajcelične energije, kot sta cikel trikarboksilne kisline in oksidativna fosforilacija.
Uravnavanje presnove energije:
NAD+ je vključen v številne ključne procese presnove energije. Na primer, pri glikolizi in ciklu trikarboksilne kisline NAD+ sprejme vodikove atome in se pretvori v NADH. NADH nato prenese elektrone na kisik skozi transportno verigo elektronov na notranji mitohondrijski membrani, da proizvede ATP. Regulacija tega energetskega metabolizma je bistvenega pomena za preživetje in delovanje celic, zlasti v tkivih z visokimi energetskimi potrebami, kot sta srce in možgani [1]..
Sodelovanje v encimskih reakcijah
Vloga s poli(ADP-ribozo) polimerazo 1 (PARP1):
NAD+ deluje kot zaznavni ali porabljajoči encim za PARP1 in je vključen v številne ključne procese. PARP1 ima pomembno vlogo pri popravljanju poškodb DNK. Ko celice utrpijo poškodbo DNK, se PARP1 aktivira in uporablja NAD+ za sintezo verig poli ADP-riboze (PAR), ki se nato pritrdijo na beljakovine in tako spodbujajo proces popravljanja DNK. Vendar pa bo čezmerna aktivacija PARP1 porabila veliko količino NAD+, kar bo povzročilo zmanjšanje znotrajceličnih ravni NAD+, kar posledično vpliva na presnovo energije in sposobnost preživetja celic [1, 2].
Vloga pri cikličnih sintazah ADP-riboze (cADPR):
Ciklične ADP-ribozne sintaze, kot sta CD38 in CD157, so tudi encimi, ki porabijo NAD+. Ti encimi uporabljajo NAD+ za sintezo cADPR. cADPR deluje kot drugi posrednik, ki sodeluje pri signalizaciji kalcija, uravnava znotrajcelično koncentracijo kalcijevih ionov in tako vpliva na različne celične funkcije, kot sta krčenje mišic in sproščanje nevrotransmiterjev.
Vloga pri sirtuinskih proteinskih deacetilazah:
Sirtuinske proteinske deacetilaze (SIRT) se za delovanje zanašajo tudi na NAD+. SIRT uravnavajo izražanje genov, celični metabolizem in odzive na stres s kataliziranjem deacetilacije proteinov. Pri visokih ravneh NAD+ se poveča aktivnost SIRT, kar spodbuja zdravje in preživetje celic. Na primer, pod pogoji, kot je omejitev kalorij, se medcelični nivo NAD+ poveča, aktivirajo se SIRT, s čimer se podaljša življenjska doba in izboljša presnovno zdravje [2].
Vloga pri aksonski degeneraciji
Interakcija med NMNAT2 in SARM1:
Med procesom aksonske degeneracije igrata ključni vlogi NAD+ sintaza NMNAT2 in prodegeneracijski faktor SARM1. NMNAT2 je aksonski faktor preživetja, medtem ko ima SARM1 NADase in sorodne aktivnosti ter je faktor pro-degeneracije. Interakcija med obema je bistvena za ohranjanje celovitosti aksonov. V mnogih primerih aksonsko degeneracijo povzroči osrednja signalna pot, ki jo v glavnem regulirata ta dva ključna proteina z nasprotnimi učinki. Na primer, pri nevrodegenerativnih boleznih, kot sta Alzheimerjeva bolezen in Parkinsonova bolezen, aksoni degenerirajo pred smrtjo teles nevronskih celic in ta aksonska degeneracija je pogosta tudi pri aksonskih lezijah, kot je dedna spastična paraplegija. Pri teh boleznih lahko aktivacija te signalne poti povzroči patološke spremembe aksonov [3, 4].
NAD+-posredovani samoinhibicijski mehanizem SARM1:
Študije so pokazale, da je NAD+ nepričakovan ligand za domeno armadillo/heat repeat motivs (ARM) SARM1. Vezava NAD+ na domeno ARM zavira aktivnost NADase domene receptorja Toll/interlevkin-1 (TIR) SARM1 prek vmesnika domene. Prekinitev vezavnega mesta NAD+ ali interakcije ARM-TIR bo vodila do konstitutivne aktivacije SARM1, kar bo povzročilo aksonsko degeneracijo. To kaže, da NAD+ posreduje pri samozaviranju tega pro-nevrodegenerativnega proteina [5].
Vloga pri boleznih srca in ožilja
Zaščita zdravja srca in ožilja:
NAD+ ima zaščitni učinek pri boleznih srca in ožilja. Na primer, NAD+ lahko zaščiti srce pred boleznimi, kot so presnovni sindrom, srčno popuščanje, ishemijsko-reperfuzijska poškodba, aritmija in hipertenzija. Njegov zaščitni mehanizem lahko vključuje več vidikov, kot je uravnavanje presnove energije, vzdrževanje redoks ravnovesja in zaviranje vnetnega odziva. S staranjem ali pod stresom se znotrajcelični nivo NAD+ zmanjša, kar vodi do sprememb v presnovnem stanju in poveča dovzetnost za bolezni. Zato je vzdrževanje ravni NAD+ v srcu ali zmanjšanje njegove izgube ključnega pomena za zdravje srca in ožilja [1].
Vloga pri tuberkulozi
Vpliv na Mycobacterium tuberculosis (Mtb):
Pri Mycobacterium tuberculosis (Mtb), povzročitelju tuberkuloze, imata terminalni encim sinteze NAD, NAD sintetaza (NadE) in terminalni encim biosinteze NADP, NAD kinaza (PpnK), različne presnovne in mikrobiološke učinke. Inaktivacija NadE vodi do vzporednega zmanjšanja bazenov NAD in NADP ter zmanjšanja sposobnosti preživetja Mtb, medtem ko inaktivacija PpnK selektivno izčrpa bazen NADP, vendar le ustavi rast. Inaktivacijo vsakega encima spremljajo presnovne spremembe, specifične za prizadeti encim in s tem povezan mikrobiološki fenotip. Bakteriostatske ravni izčrpanja NAD lahko povzročijo kompenzacijsko preoblikovanje presnovnih poti, odvisnih od NAD, ne da bi vplivale na razmerje NADH/NAD, medtem ko lahko baktericidne ravni izčrpanja NAD motijo razmerje NADH/NAD in zavirajo dihanje kisika. Te ugotovitve razkrivajo prej neprepoznane fiziološke posebnosti, povezane s potrebo po dveh evolucijsko vseprisotnih kofaktorjih, kar nakazuje, da bi morali imeti zaviralci biosinteze NAD prednost pri razvoju zdravil proti tuberkulozi [6]..
Vloga pri staranju in boleznih
Zmanjšanje ravni NAD v celicah, povezano s staranjem:
S staranjem se znotrajcelični nivo NAD+ postopoma zmanjšuje. To znižanje ravni NAD+ je povezano s spremembo presnovnega stanja starajočih se celic in lahko poveča dovzetnost za bolezni. Številna patološka stanja, vključno s srčno-žilnimi boleznimi, debelostjo, nevrodegenerativnimi boleznimi, rakom in staranjem, so povezana z neposrednim ali posrednim poslabšanjem znotrajceličnih ravni NAD+ [2, 7]..
Razmerje med biosintezo NAD+ in uživanjem encimov ter boleznimi:
Biosinteza NAD+ in poraba encimov so vključeni v več ključnih bioloških poti, ki vplivajo na transkripcijo genov, celično signalizacijo in regulacijo celičnega cikla. Zato je veliko bolezni povezanih z nenormalnimi funkcijami teh encimov. Na primer, pri nevrodegenerativnih boleznih mehanizmi, odvisni od NAD+, vključujejo beljakovine, kot so WLD, NMNAT2 in SARM1, kar kaže, da so nevrodegenerativne bolezni inherentno povezane z NAD+ in presnovo energije [4]
Vir: PubMed [7]
Kakšna so področja uporabe NAD+?
Uporaba pri boleznih srca in ožilja
Zaščitni učinek:
NAD+ igra pomembno vlogo pri boleznih srca in ožilja ter lahko zaščiti srce pred različnimi boleznimi. Na primer, NAD+ lahko zaščiti srce pred boleznimi, kot so presnovni sindrom, srčno popuščanje, ishemično-reperfuzijska poškodba, aritmija in hipertenzija [1] . To je zato, ker NAD+ deluje kot zaznavni ali potrošni encim za encime, kot so poli(ADP-riboza) polimeraza 1 (PARP1), ciklične ADP-riboza (cADPR) sintaze (CD38 in CD157) in sirtuinske proteinske deacetilaze (Sirtuins, SIRTs), in je vključen v več ključnih procesov pri boleznih srca in ožilja.
Vzdrževanje redoks ravnovesja:
Razmerje NAD+/NADH je ključno za vzdrževanje redoks homeostaze celic in uravnavanje energetske presnove [1] . Zato je vzdrževanje ravni NAD+ v srcu ali zmanjšanje njegove izgube ključnega pomena za zdravje srca in ožilja.
Aplikacije v boju proti staranju
Podaljšanje življenjske dobe:
Vzroki za molekularno staranje in posegi v dolgoživost so v zadnjem desetletju doživeli porast. Nikotinamid adenin dinukleotid (NAD) in njegovi prekurzorji, kot so nikotinamid ribozid, nikotinamid mononukleotid, nikotinamid in nikotinska kislina, so pritegnili zanimanje kot potencialno zanimive molekule pri uporabi majhnih molekul kot potencialnih geroprotektorjev in/ali farmakogenomike. Te spojine so pokazale, da lahko izboljšajo pogoje, povezane s staranjem, po dodatku in lahko preprečijo smrt modelnih organizmov [8].
Vpliv na uravnavanje življenjske dobe:
V modelnih organizmih, kot je kvas, so študije pokazale, da imajo prekurzorji NAD pomembno vlogo pri staranju in dolgoživosti. S študijo kronološke življenjske dobe (CLS) in replikativne življenjske dobe (RLS) kvasovk lahko bolje razumemo mehanizem presnove NAD in njegovo regulativno vlogo pri staranju in dolgoživosti [8].
Potencialne uporabe pri zdravljenju tuberkuloze
Tarča zdravila:
Inaktivacija terminalnega encima sinteze NAD, NAD sintetaze (NadE), pri Mycobacterium tuberculosis (Mtb) vodi do vzporednega zmanjšanja skupkov NAD in NADP ter zmanjšanja viabilnosti Mtb, medtem ko inaktivacija terminalnega encima biosinteze NADP, NAD kinaze (PpnK), selektivno izčrpa NADP bazen, ampak le ustavi rast (Sharma R, 2023). To kaže, da imajo zaviralci sinteze NAD prednost pri razvoju zdravil proti tuberkulozi, saj je pomanjkanje NAD baktericidno, pomanjkanje NADP pa bakteriostatično.
Presnovne spremembe in mikrobni fenotipi:
Inaktivacijo vsakega encima spremljajo presnovne spremembe, specifične za prizadeti encim in s tem povezan mikrobni fenotip. Bakteriostatske ravni izčrpanja NAD povzročajo kompenzacijsko preoblikovanje presnovnih poti, odvisnih od NAD, brez vpliva na razmerje NADH/NAD, medtem ko baktericidne ravni izčrpavanja NAD vodijo do motenj v razmerju NADH/NAD in zaviranja dihanja kisika [6].
Vloga v celičnem metabolizmu
Več pomembnih funkcij:
NAD(H) in NADP(H) sta tradicionalno veljala za kofaktorja, ki sodelujeta v neštetih redoks reakcijah, vključno s prenosom elektronov v mitohondrijih. Vendar pa imajo presnovki poti NAD številne druge pomembne funkcije, vključno z vlogami v signalnih poteh, posttranslacijskih modifikacijah, epigenetskih spremembah ter uravnavanju stabilnosti in delovanja RNA prek NAD-omejevanja RNA [9].
Dinamični presnovni proces:
Neoksidativne reakcije končno vodijo do čistega katabolizma teh nukleotidov, kar kaže, da je metabolizem NAD izjemno dinamičen proces. Pravzaprav nedavne študije jasno kažejo, da je v nekaterih tkivih razpolovna doba NAD približno nekaj minut [9].
Vloga v celični biologiji
Ekstracelularni metabolizem NAD:
Zunajcelični NAD je ključna signalna molekula v različnih fizioloških in patoloških stanjih. Deluje neposredno z aktiviranjem specifičnih purinergičnih receptorjev ali posredno kot substrat za eksonukleaze (kot so CD73, nukleotidna pirofosfataza/fosfodiesteraza 1, CD38 in njegov paralog CD157 ter ekto-ADP-riboziltransferaze). Ti encimi določajo razpoložljivost zunajceličnega NAD s hidrolizacijo NAD in tako uravnavajo njegov neposredni signalni učinek (Gasparrini M, 2021). Poleg tega lahko ustvarijo manjše signalne molekule iz NAD, kot je imunomodulator adenozin, ali uporabijo NAD za ADP-ribozilacijo različnih zunajceličnih proteinov in membranskih receptorjev, kar pomembno vpliva na imunski nadzor, vnetni odziv, tumorigenezo in druge bolezni. Zunajcelično okolje vsebuje tudi nikotinamid fosforiboziltransferazo in fosforiboziltransferazo nikotinske kisline, ki znotrajcelično katalizirata ključne reakcije na poti reševanja NAD. Zunajcelične oblike teh encimov delujejo kot citokini s pro-vnetnimi funkcijami [10].
Skratka, NAD+ je postal ključna molekula, ki povezuje zdravje in bolezen z uravnavanjem energijskega metabolizma, zakasnitvijo staranja, uravnavanjem imunosti in zagotavljanjem zaščite za številne sisteme. Dodatek njegovih prekurzorjev lahko izboljša delovanje mitohondrijev in upočasni napredovanje presnovnih in nevrodegenerativnih bolezni. Kaže potencial na področju zaščite srca in ožilja, proti okužbam in staranju ter zagotavlja inovativne terapevtske cilje za bolezni, povezane s staranjem.
O avtorju
Vse zgoraj omenjene materiale je raziskal, uredil in zbral Cocer Peptides.
Avtor znanstvene revije
Jiang YF je raziskovalec, povezan z več prestižnimi institucijami, vključno z Univerzo v Pekingu, Univerzo Lanzhou Jiaotong, Nacionalnim in lokalnim skupnim inženirskim raziskovalnim centrom za tehnologijo in aplikacije, Pekinškim inženirskim in tehnološkim raziskovalnim centrom za aditive za živila, Kitajsko akademijo znanosti, Univerzo za znanost in tehnologijo (CAS), Univerzo za tehnologijo in poslovanje v Pekingu ter Medicinsko univerzo. Njegove raziskave zajemajo širok spekter disciplin, vključno s kemijo, patologijo, inženirstvom, onkologijo in akustiko. Njegovo delo odraža multidisciplinarni pristop, ki združuje znanstveni in tehnološki napredek na teh področjih. Jiang YF je naveden v sklicu navedbe [5].
