|
1 комплет (10 бочица)
| Количина: | |
|---|---|
▎ НАД＋ Структура
Извор: ПубЦхем |
Редослед: Н/А Молекуларна формула: Ц 21Х 27Н 7О 14П2 Молекулска тежина: 663,4 г/мол ЦАС број: 53-84-9 ПубЦхем ЦИД: 5892 Синоними: надид; коензим И; бета-НАД; кодехидрогеназа И |
▎ НАД＋ Истраживање
Шта је НАД+?
НАД+ (никотинамид аденин динуклеотид) је кључни коензим широко присутан у живим организмима. Настаје везом аденозин рибонуклеотида и никотинамид рибонуклеотида преко фосфатне групе. Као основни коензим у редокс реакцијама, НАД+ игра важну улогу у ћелијском метаболизму. Може да се претвара између оксидованог стања (НАД+) и редукованог стања (НАДХ), учествујући у процесима енергетског метаболизма као што су гликолиза, циклус лимунске киселине и оксидативна фосфорилација, помажући ћелијама да претворе храну у енергију (АТП). Поред тога, НАД+ служи као неопходан кофактор за различите ензиме (као што су ПАРП и Сиртуини), учествујући у процесима који се односе на поправку ДНК, ћелијску сигнализацију и против старења.
Каква је позадина истраживања НАД+?
Есенцијални кофактор у више реакција:
НАД+ је есенцијални кофактор у вишеструким редокс реакцијама (Схатс И, 2020). У ћелијама је укључен у многе ћелијске процесе као што су енергетски метаболизам, геномска стабилност и имуни одговор. На пример, у енергетском метаболизму, НАД+ делује као носач електрона у процесима као што су гликолиза и циклус трикарбоксилне киселине, учествујући у редокс реакцијама за претварање хемијске енергије у хранљивим материјама као што је глукоза у енергетски облик који ћелије могу да искористе.
Интеракција са више ензима:
НАД+ такође ступа у интеракцију са више ензима, као што су ензим за поправку ДНК поли-(аденозин дифосфат-рибоза) полимераза (ПАРП), протеин деацилаза СИРТУИНС и циклични АДП рибоза ензим ЦД38. Ови ензими регулишу ћелијске процесе, као што су поправка ДНК, експресија гена и регулација ћелијског циклуса, конзумирањем НАД+.
Који је механизам деловања НАД+?
Као коензим у редокс реакцијама
Одржавање ћелијске редокс хомеостазе:
'НАД' се обично односи на хемијску кичму никотинамид аденин динуклеотида, док се 'НАД+' и 'НАДХ' односе на његове оксидиране и редуковане облике, респективно. НАД+ игра кључну улогу у контроли многих биохемијских процеса, а однос НАД+/НАДХ је кључан за одржавање ћелијске редокс хомеостазе [1] . Интрацелуларна редокс равнотежа је неопходна за нормалне ћелијске функције, укључујући енергетски метаболизам, антиоксидантну одбрану, итд. НАД+ делује као акцептор или донор електрона у редокс реакцијама, учествујући у процесу интрацелуларне производње енергије, као што је циклус трикарбоксилне киселине и оксидативна фосфорилација.
Регулисање енергетског метаболизма:
НАД+ је укључен у више кључних процеса енергетског метаболизма. На пример, у гликолизи и циклусу трикарбоксилне киселине, НАД+ прихвата атоме водоника и претвара се у НАДХ. НАДХ затим преноси електроне на кисеоник кроз ланац транспорта електрона на унутрашњој митохондријалној мембрани да би произвео АТП. Регулација овог енергетског метаболизма је од суштинског значаја за опстанак и функцију ћелија, посебно у ткивима са високим енергетским захтевима као што су срце и мозак [1].
Учествује у ензимским реакцијама
Улога са поли(АДП-рибозом) полимеразом 1 (ПАРП1):
НАД+ делује као ензим који детектује или троши ПАРП1 и укључен је у више кључних процеса. ПАРП1 игра важну улогу у поправљању оштећења ДНК. Када ћелије претрпе оштећење ДНК, ПАРП1 се активира и користи НАД+ да синтетише поли АДП-рибоза (ПАР) ланце, који се затим везују за протеине, чиме се промовише процес поправке ДНК. Међутим, прекомерна активација ПАРП1 ће потрошити велику количину НАД+, што ће довести до смањења интрацелуларног НАД+ нивоа, што заузврат утиче на енергетски метаболизам и одрживост ћелија [1, 2].
Улога са цикличком АДП-рибозом (цАДПР) синтазама:
Цикличне АДП-рибоза синтазе као што су ЦД38 и ЦД157 су такође ензими који троше НАД+. Ови ензими користе НАД+ за синтезу цАДПР. цАДПР делује као други гласник који учествује у сигнализацији калцијума, регулишући концентрацију интрацелуларних калцијумових јона и на тај начин утичу на различите ћелијске функције, као што су контракција мишића и ослобађање неуротрансмитера.
Улога са сиртуин протеин деацетилазама:
Сиртуин протеин деацетилазе (СИРТ) такође се ослањају на НАД+ да функционишу. СИРТ регулишу експресију гена, ћелијски метаболизам и одговоре на стрес катализујући деацетилацију протеина. На високим нивоима НАД+, активност СИРТ-а је побољшана, промовишући здравље и опстанак ћелија. На пример, под условима као што је ограничење калорија, унутарћелијски ниво НАД+ се повећава, активирајући СИРТ, чиме се продужава животни век и побољшава метаболичко здравље [2].
Улога у аксоналној дегенерацији
Интеракција између НМНАТ2 и САРМ1:
Током процеса аксонске дегенерације, НАД+ синтаза НМНАТ2 и фактор про-дегенерације САРМ1 играју кључну улогу. НМНАТ2 је фактор преживљавања аксона, док САРМ1 има НАДазу и сродне активности и фактор је про-дегенерације. Интеракција између њих је неопходна за одржавање интегритета аксона. У многим случајевима, дегенерација аксона је узрокована централним сигналним путем, који је углавном регулисан ова два кључна протеина са супротним ефектима. На пример, код неуродегенеративних болести као што су Алцхајмерова болест и Паркинсонова болест, аксони дегенеришу пре смрти тела неуронских ћелија, а ова аксонална дегенерација је такође уобичајена код аксоналних лезија као што је наследна спастична параплегија. Код ових болести, активација овог сигналног пута може довести до патолошких промена аксона [3, 4].
НАД+-посредовани механизам самоинхибиције САРМ1:
Студије су откриле да је НАД+ неочекивани лиганд за домен САРМ1 армадилло/хеат репеат мотивс (АРМ). Везивање НАД+ за АРМ домен инхибира НАДасе активност домена Толл/интерлеукин-1 рецептора (ТИР) домена САРМ1 преко интерфејса домена. Прекид НАД+ везивног места или АРМ-ТИР интеракције ће довести до конститутивне активације САРМ1, што ће резултирати дегенерацијом аксона. Ово указује да НАД+ посредује у самоинхибицији овог про-неуродегенеративног протеина [5].
Улога у кардиоваскуларним болестима
Заштита кардиоваскуларног здравља:
НАД+ има заштитни ефекат код кардиоваскуларних болести. На пример, НАД+ може заштитити срце од болести као што су метаболички синдром, срчана инсуфицијенција, исхемијско-реперфузиона повреда, аритмија и хипертензија. Његов заштитни механизам може укључивати више аспеката као што је регулисање енергетског метаболизма, одржавање редокс равнотеже и инхибирање инфламаторног одговора. Са старењем или под стресом, интрацелуларни ниво НАД+ опада, што доводи до промена у метаболичком стању и повећава подложност болестима. Стога је одржавање нивоа НАД+ у срцу или смањење његовог губитка кључно за кардиоваскуларно здравље [1].
Улога у туберкулози
Утицај на Мицобацтериум туберцулосис (Мтб):
Код Мицобацтериум туберцулосис (Мтб), патогена туберкулозе, терминални ензим синтезе НАД, НАД синтетаза (НадЕ) и терминални ензим биосинтезе НАДП, НАД киназа (ПпнК), имају различите метаболичке и микробиолошке ефекте. Инактивација НадЕ доводи до паралелног смањења НАД и НАДП фондова и пада виталности Мтб, док инактивација ПпнК селективно исцрпљује НАДП фонд, али само зауставља раст. Инактивација сваког ензима је праћена метаболичким променама специфичним за захваћени ензим и сродни микробиолошки фенотип. Бактериостатски нивои деплеције НАД могу изазвати компензаторно ремоделирање метаболичких путева зависних од НАД без утицаја на однос НАДХ/НАД, док бактерицидни нивои осиромашења НАД могу пореметити однос НАДХ/НАД и инхибирати дисање кисеоника. Ови налази откривају раније непрепознате физиолошке специфичности у вези са неопходношћу два еволуционо свеприсутна кофактора, што сугерише да инхибитори биосинтезе НАД треба да буду приоритет у развоју лекова против туберкулозе [6].
Улога у старењу и болестима
Смањење нивоа ћелијског НАД повезаног са старењем:
Са старењем, интрацелуларни ниво НАД+ постепено се смањује. Ово смањење нивоа НАД+ повезано је са променом метаболичког стања ћелија које старе и може повећати осетљивост на болести. Многа патолошка стања, укључујући кардиоваскуларне болести, гојазност, неуродегенеративне болести, рак и старење, повезана су са директним или индиректним оштећењем интрацелуларног НАД+ нивоа [2, 7].
Однос између НАД+ биосинтезе и конзумирања ензима и болести:
Биосинтеза НАД+ и ензими који конзумирају укључени су у неколико кључних биолошких путева, утичући на транскрипцију гена, ћелијску сигнализацију и регулацију ћелијског циклуса. Због тога су многе болести повезане са абнормалним функцијама ових ензима. На пример, код неуродегенеративних болести, НАД+ зависни механизми укључују протеине као што су ВЛД, НМНАТ2 и САРМ1, што указује да су неуродегенеративне болести инхерентно повезане са НАД+ и енергетским метаболизмом [4]
Извор:ПубМед [7]
Која су поља примене НАД+?
Примене у кардиоваскуларним болестима
Заштитни ефекат:
НАД+ игра важну улогу у кардиоваскуларним болестима и може заштитити срце од разних болести. На пример, НАД+ може заштитити срце од болести као што су метаболички синдром, срчана инсуфицијенција, исхемијско-реперфузиона повреда, аритмија и хипертензија [1] . То је зато што НАД+ делује као ензим који детектује или троши ензиме као што су поли(АДП-рибоза) полимераза 1 (ПАРП1), цикличне АДП-рибозе (цАДПР) синтазе (ЦД38 и ЦД157) и сиртуин протеин деацетилазе (Сиртуини, СИРТ-ови у неколико кључних процеса) и укључени су у карточне процесе.
Одржавање редокс равнотеже:
Однос НАД+/НАДХ је кључан за одржавање редокс хомеостазе ћелија и регулисање енергетског метаболизма [1] . Стога је одржавање нивоа НАД+ у срцу или смањење његовог губитка кључно за кардиоваскуларно здравље.
Примене у борби против старења
Продужење животног века:
Узроци молекуларног старења и интервенције за дуговечност су сведоци пораста у последњој деценији. Никотинамид аденин динуклеотид (НАД) и његови прекурсори, као што су никотинамид рибозид, никотинамид мононуклеотид, никотинамид и никотинска киселина, привукли су интересовање као потенцијално интересантни молекули у примени малих молекула као потенцијалних геропротектора и/или фармакогена. Ова једињења су показала да могу да побољшају стања повезана са старењем након суплементације и могу спречити смрт моделних организама [8].
Утицај на регулацију животног века:
У моделним организмима као што је квасац, студије су показале да НАД прекурсори играју важну улогу у старењу и дуговечности. Кроз проучавање хронолошког животног века (ЦЛС) и репликативног животног века (РЛС) квасца, можемо боље разумети механизам метаболизма НАД и његову регулаторну улогу у старењу и дуговечности [8].
Потенцијалне примене у лечењу туберкулозе
Циљ дроге:
Инактивација терминалног ензима НАД синтезе, НАД синтетазе (НадЕ), у Мицобацтериум туберцулосис (Мтб) доводи до паралелног смањења НАД и НАДП пулова и пада виталности Мтб, док инактивација терминалног ензима НАДП синтетазе (НадЕ) селектује биосинтезу НАДП (НАДП биосинтеза, НАДП-линска биосинтеза), базен, али само зауставља раст (Схарма Р, 2023). Ово указује да инхибитори синтезе НАД имају приоритет у развоју антитуберкулозних лекова, јер је недостатак НАД бактерицидан, док је недостатак НАДП бактериостатски.
Метаболичке промене и микробни фенотипови:
Инактивација сваког ензима је праћена метаболичким променама које су специфичне за захваћени ензим и сродни микробни фенотип. Бактериостатски нивои осиромашења НАД изазивају компензаторно ремоделирање метаболичких путева зависних од НАД без утицаја на однос НАДХ/НАД, док бактерицидни нивои исцрпљивања НАД доводе до поремећаја НАДХ/НАД односа и инхибиције дисања кисеоника [6].
Улога у ћелијском метаболизму
Више важних функција:
НАД(Х) и НАДП(Х) се традиционално сматрају кофакторима укљученим у безброј редокс реакција, укључујући пренос електрона у митохондријима. Међутим, метаболити НАД пута имају многе друге важне функције, укључујући улоге у сигналним путевима, пост-транслационим модификацијама, епигенетским променама и регулисању стабилности и функције РНК кроз НАД затварање РНК [9].
Динамички метаболички процес:
Неоксидативне реакције на крају доводе до нето катаболизма ових нуклеотида, што указује да је НАД метаболизам изузетно динамичан процес. У ствари, недавне студије јасно показују да је у неким ткивима полуживот НАД-а око неколико минута [9].
Улога у ћелијској биологији
Екстрацелуларни НАД метаболизам:
Екстрацелуларни НАД је кључни сигнални молекул у различитим физиолошким и патолошким условима. Делује директно активирањем специфичних пуринергичких рецептора или индиректно као супстрат за егзонуклеазе (као што су ЦД73, нуклеотид пирофосфатаза/фосфодиестераза 1, ЦД38 и његов паралог ЦД157, и екто-АДП-рибозилтрансферазе). Ови ензими одређују доступност екстрацелуларног НАД хидролизом НАД, чиме регулишу његов директни сигнални ефекат (Гаспаррини М, 2021). Поред тога, они могу да генеришу мање сигналне молекуле из НАД, као што је имуномодулатор аденозин, или да користе НАД за АДП-рибозилацију различитих екстрацелуларних протеина и мембранских рецептора, што има значајан утицај на имунолошку контролу, инфламаторни одговор, туморигенезу и друге болести. Екстрацелуларно окружење такође садржи никотинамид фосфорибозилтрансферазу и фосфорибозилтрансферазу никотинске киселине, које интрацелуларно катализују кључне реакције у путу спасавања НАД. Екстрацелуларни облици ових ензима делују као цитокини са проинфламаторним функцијама [10].
У закључку, НАД+ је постао кључни молекул који повезује здравље и болест регулацијом енергетског метаболизма, одлагањем старења, регулисањем имунитета и пружањем заштите за више система. Додавање његових прекурсора може побољшати функцију митохондрија и успорити напредовање метаболичких и неуродегенеративних болести. Показује потенцијал у областима кардиоваскуларне заштите, анти-инфекције и старења, пружајући иновативне терапеутске циљеве за болести повезане са старењем.
Абоут Тхе Аутхор
Све горе поменуте материјале је истраживао, уређивао и састављао Цоцер Пептидес.
Аутор научног часописа
Јианг ИФ је истраживач повезан са неколико престижних институција, укључујући Универзитет у Пекингу, Универзитет Ланзхоу Јиаотонг, Национални и локални заједнички инжењерски истраживачки центар за технологију и апликације, Пекиншки инжењерски и технолошки истраживачки центар за прехрамбене адитиве, Кинеску академију наука, Универзитет науке и технологије (ЦАС), Пекиншки технолошки и пословни универзитет и Медицински универзитет. Његово истраживање обухвата широк спектар дисциплина, укључујући хемију, патологију, инжењеринг, онкологију и акустику. Његов рад одражава мултидисциплинарни приступ, интегришући научна и технолошка достигнућа у овим областима. Јианг ИФ је наведен у цитату [5].
