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1 Kits (10 Fläschchen)
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▎ NAD＋ Struktur
Quelle: PubChem |
Reihenfolge: N/A Summenformel: C 21H 27N 7O 14P2 Molekulargewicht: 663,4 g/mol CAS-Nummer: 53-84-9 PubChem-CID: 5892 Synonyme: Nadid, Coenzym I, Beta-NAD, Codehydrogenase I |
▎ NAD＋ Forschung
Was ist NAD+?
NAD+ (Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid) ist ein wichtiges Coenzym, das in lebenden Organismen weit verbreitet ist. Es entsteht durch die Verbindung von Adenosin-Ribonukleotid und Nicotinamid-Ribonukleotid über eine Phosphatgruppe. Als zentrales Coenzym bei Redoxreaktionen spielt NAD+ eine wichtige Rolle im Zellstoffwechsel. Es kann zwischen dem oxidierten Zustand (NAD+) und dem reduzierten Zustand (NADH) umwandeln und ist an Prozessen des Energiestoffwechsels wie der Glykolyse, dem Zitronensäurezyklus und der oxidativen Phosphorylierung beteiligt, wodurch es den Zellen hilft, Nahrung in Energie (ATP) umzuwandeln. Darüber hinaus dient NAD+ als notwendiger Cofaktor für verschiedene Enzyme (wie PARP und Sirtuine) und ist an Prozessen im Zusammenhang mit DNA-Reparatur, Zellsignalisierung und Anti-Aging beteiligt.
Was ist der Forschungshintergrund von NAD+?
Essentieller Cofaktor in mehreren Reaktionen:
NAD+ ist ein essentieller Cofaktor bei mehreren Redoxreaktionen (Shats I, 2020). In Zellen ist es an vielen zellulären Prozessen wie dem Energiestoffwechsel, der genomischen Stabilität und der Immunantwort beteiligt. Beispielsweise fungiert NAD+ im Energiestoffwechsel als Elektronenträger in Prozessen wie der Glykolyse und dem Tricarbonsäurezyklus und beteiligt sich an Redoxreaktionen, um die chemische Energie in Nährstoffen wie Glukose in eine Energieform umzuwandeln, die Zellen nutzen können.
Interaktion mit mehreren Enzymen:
NAD+ interagiert auch mit mehreren Enzymen, wie dem DNA-Reparaturenzym Poly-(Adenosindiphosphat-Ribose)-Polymerase (PARP), der Protein-Deacylase SIRTUINS und dem zyklischen ADP-Ribose-Enzym CD38. Diese Enzyme regulieren zelluläre Prozesse wie die DNA-Reparatur, die Genexpression und die Regulierung des Zellzyklus, indem sie NAD+ verbrauchen.
Was ist der Wirkungsmechanismus von NAD+?
Als Coenzym in Redoxreaktionen
Aufrechterhaltung der zellulären Redoxhomöostase:
„NAD“ bezieht sich normalerweise auf das chemische Rückgrat von Nicotinamidadenindinukleotid, während sich „NAD+“ und „NADH“ auf dessen oxidierte bzw. reduzierte Form beziehen. NAD+ spielt eine Schlüsselrolle bei der Steuerung vieler biochemischer Prozesse und das NAD+/NADH-Verhältnis ist entscheidend für die Aufrechterhaltung der zellulären Redoxhomöostase [1] . Das intrazelluläre Redoxgleichgewicht ist für normale Zellfunktionen, einschließlich Energiestoffwechsel, antioxidative Abwehr usw., von wesentlicher Bedeutung. NAD+ fungiert als Elektronenakzeptor oder -donor bei Redoxreaktionen und beteiligt sich am intrazellulären Energieproduktionsprozess, wie dem Tricarbonsäurezyklus und der oxidativen Phosphorylierung.
Regulierung des Energiestoffwechsels:
NAD+ ist an mehreren wichtigen Prozessen des Energiestoffwechsels beteiligt. Beispielsweise nimmt NAD+ bei der Glykolyse und dem Tricarbonsäurezyklus Wasserstoffatome auf und wird in NADH umgewandelt. NADH überträgt dann Elektronen über die Elektronentransportkette auf der inneren Mitochondrienmembran auf Sauerstoff, um ATP zu produzieren. Die Regulierung dieses Energiestoffwechsels ist für das Überleben und die Funktion von Zellen unerlässlich, insbesondere in Geweben mit hohem Energiebedarf wie Herz und Gehirn [1].
Teilnahme an enzymatischen Reaktionen
Die Rolle der Poly(ADP-Ribose)-Polymerase 1 (PARP1):
NAD+ fungiert als sensorisches oder verbrauchendes Enzym für PARP1 und ist an mehreren Schlüsselprozessen beteiligt. PARP1 spielt eine wichtige Rolle bei der Reparatur von DNA-Schäden. Wenn Zellen DNA-Schäden erleiden, wird PARP1 aktiviert und nutzt NAD+, um Poly-ADP-Ribose (PAR)-Ketten zu synthetisieren, die dann an Proteine gebunden werden und so den DNA-Reparaturprozess fördern. Eine übermäßige Aktivierung von PARP1 verbraucht jedoch eine große Menge NAD+, was zu einem Rückgang der intrazellulären NAD+-Spiegel führt, was wiederum den Energiestoffwechsel und die Lebensfähigkeit der Zellen beeinträchtigt [1, 2].
Die Rolle zyklischer ADP-Ribose (cADPR)-Syntasen:
Zyklische ADP-Ribose-Synthasen wie CD38 und CD157 sind ebenfalls NAD+-verbrauchende Enzyme. Diese Enzyme verwenden NAD+, um cADPR zu synthetisieren. cADPR fungiert als zweiter Botenstoff, der an der Kalziumsignalisierung beteiligt ist, die intrazelluläre Kalziumionenkonzentration reguliert und so verschiedene Zellfunktionen wie Muskelkontraktion und Neurotransmitterfreisetzung beeinflusst.
Die Rolle von Sirtuin-Protein-Deacetylasen:
Auch Sirtuin-Protein-Deacetylasen (SIRTs) sind für ihre Funktion auf NAD+ angewiesen. SIRTs regulieren die Genexpression, den Zellstoffwechsel und Stressreaktionen, indem sie die Deacetylierung von Proteinen katalysieren. Bei hohen NAD+-Spiegeln wird die Aktivität von SIRTs verstärkt, was die Gesundheit und das Überleben der Zellen fördert. Beispielsweise steigt unter Bedingungen wie einer Kalorienrestriktion der intrazelluläre NAD+-Spiegel an, wodurch SIRTs aktiviert werden, wodurch die Lebensdauer verlängert und die Stoffwechselgesundheit verbessert wird [2].
Die Rolle bei der axonalen Degeneration
Die Interaktion zwischen NMNAT2 und SARM1:
Während des Prozesses der axonalen Degeneration spielen die NAD+-Synthase NMNAT2 und der Pro-Degenerationsfaktor SARM1 eine entscheidende Rolle. NMNAT2 ist ein axonaler Überlebensfaktor, während SARM1 über NADase und verwandte Aktivitäten verfügt und ein Degenerationsfaktor ist. Die Interaktion zwischen beiden ist für die Aufrechterhaltung der axonalen Integrität von wesentlicher Bedeutung. In vielen Fällen wird die axonale Degeneration durch einen zentralen Signalweg verursacht, der hauptsächlich durch diese beiden Schlüsselproteine mit gegensätzlicher Wirkung reguliert wird. Bei neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit und der Parkinson-Krankheit beispielsweise degenerieren Axone vor dem Tod neuronaler Zellkörper, und diese axonale Degeneration kommt auch häufig bei axonalen Läsionen wie der hereditären spastischen Paraplegie vor. Bei diesen Erkrankungen kann die Aktivierung dieses Signalwegs zu axonalen pathologischen Veränderungen führen [3, 4].
Der NAD+-vermittelte Selbsthemmungsmechanismus von SARM1:
Studien haben ergeben, dass NAD+ ein unerwarteter Ligand für die Armadillo/Heat-Repeat-Motive-Domäne (ARM) von SARM1 ist. Die Bindung von NAD+ an die ARM-Domäne hemmt die NADase-Aktivität der Toll/Interleukin-1-Rezeptor (TIR)-Domäne von SARM1 über die Domänenschnittstelle. Eine Störung der NAD+-Bindungsstelle oder der ARM-TIR-Wechselwirkung führt zur konstitutiven Aktivierung von SARM1, was zu einer axonalen Degeneration führt. Dies weist darauf hin, dass NAD+ die Selbsthemmung dieses pro-neurodegenerativen Proteins vermittelt [5].
Die Rolle bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Schutz der Herz-Kreislauf-Gesundheit:
NAD+ hat eine schützende Wirkung bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Beispielsweise kann NAD+ das Herz vor Krankheiten wie dem metabolischen Syndrom, Herzinsuffizienz, Ischämie-Reperfusionsschäden, Arrhythmien und Bluthochdruck schützen. Sein Schutzmechanismus kann mehrere Aspekte umfassen, wie z. B. die Regulierung des Energiestoffwechsels, die Aufrechterhaltung des Redoxgleichgewichts und die Hemmung der Entzündungsreaktion. Mit zunehmendem Alter oder unter Stress sinkt der intrazelluläre NAD+-Spiegel, was zu Veränderungen der Stoffwechsellage führt und die Anfälligkeit für Krankheiten erhöht. Daher ist die Aufrechterhaltung des NAD+-Spiegels im Herzen bzw. die Verringerung seines Verlusts von entscheidender Bedeutung für die kardiovaskuläre Gesundheit [1]..
Die Rolle bei Tuberkulose
Die Auswirkungen auf Mycobacterium tuberculosis (Mtb):
Bei Mycobacterium tuberculosis (Mtb), dem Erreger der Tuberkulose, haben das terminale Enzym der NAD-Synthese, die NAD-Synthetase (NadE), und das terminale Enzym der NADP-Biosynthese, die NAD-Kinase (PpnK), unterschiedliche metabolische und mikrobiologische Wirkungen. Die Inaktivierung von NadE führt zu einer parallelen Abnahme der NAD- und NADP-Pools und einer Verschlechterung der Lebensfähigkeit von Mtb, während die Inaktivierung von PpnK den NADP-Pool selektiv erschöpft, aber nur das Wachstum stoppt. Die Inaktivierung jedes Enzyms geht mit Stoffwechselveränderungen einher, die für das betroffene Enzym und den damit verbundenen mikrobiologischen Phänotyp spezifisch sind. Ein bakteriostatischer NAD-Abbau kann zu einer kompensatorischen Umgestaltung NAD-abhängiger Stoffwechselwege führen, ohne das NADH/NAD-Verhältnis zu beeinflussen, während ein bakterizider NAD-Abbau das NADH/NAD-Verhältnis stören und die Sauerstoffatmung hemmen kann. Diese Ergebnisse offenbaren bisher unerkannte physiologische Besonderheiten im Zusammenhang mit der Notwendigkeit zweier evolutionär allgegenwärtiger Cofaktoren, was darauf hindeutet, dass NAD-Biosynthesehemmer bei der Entwicklung von Arzneimitteln gegen Tuberkulose Vorrang haben sollten [6].
Die Rolle beim Altern und bei Krankheiten
Alterungsbedingter Rückgang der zellulären NAD-Werte:
Mit zunehmendem Alter nimmt der intrazelluläre NAD+-Spiegel allmählich ab. Dieser Rückgang des NAD+-Spiegels hängt mit der Veränderung des Stoffwechselzustands alternder Zellen zusammen und kann die Anfälligkeit für Krankheiten erhöhen. Viele pathologische Zustände, darunter Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Fettleibigkeit, neurodegenerative Erkrankungen, Krebs und Alterung, stehen im Zusammenhang mit der direkten oder indirekten Beeinträchtigung der intrazellulären NAD+-Spiegel [2, 7].
Der Zusammenhang zwischen der NAD+-Biosynthese und dem Konsum von Enzymen und Krankheiten:
Die NAD+-Biosynthese und die verbrauchenden Enzyme sind an mehreren wichtigen biologischen Signalwegen beteiligt und beeinflussen die Gentranskription, die Zellsignalisierung und die Regulierung des Zellzyklus. Daher hängen viele Krankheiten mit der abnormalen Funktion dieser Enzyme zusammen. Beispielsweise sind bei neurodegenerativen Erkrankungen Proteine wie WLDs, NMNAT2 und SARM1 an NAD+-abhängigen Mechanismen beteiligt, was darauf hindeutet, dass neurodegenerative Erkrankungen inhärent mit NAD+ und dem Energiestoffwechsel zusammenhängen [4].
Quelle:PubMed [7]
Was sind die Anwendungsgebiete von NAD+?
Anwendungen bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Schutzwirkung:
NAD+ spielt eine wichtige Rolle bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen und kann das Herz vor einer Vielzahl von Krankheiten schützen. Beispielsweise kann NAD+ das Herz vor Erkrankungen wie dem metabolischen Syndrom, Herzinsuffizienz, Ischämie-Reperfusions-Schäden, Arrhythmien und Bluthochdruck schützen [1] . Dies liegt daran, dass NAD+ als sensorisches oder verbrauchendes Enzym für Enzyme wie Poly(ADP-Ribose)-Polymerase 1 (PARP1), zyklische ADP-Ribose (cADPR)-Synthasen (CD38 und CD157) und Sirtuin-Protein-Deacetylasen (Sirtuine, SIRTs) fungiert und an mehreren Schlüsselprozessen bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen beteiligt ist.
Aufrechterhaltung des Redox-Gleichgewichts:
Das NAD+/NADH-Verhältnis ist entscheidend für die Aufrechterhaltung der Redoxhomöostase der Zellen und die Regulierung des Energiestoffwechsels [1] . Daher ist die Aufrechterhaltung des NAD+-Spiegels im Herzen bzw. die Reduzierung seines Verlusts für die kardiovaskuläre Gesundheit von entscheidender Bedeutung.
Anwendungen im Anti-Aging
Verlängerung der Lebensdauer:
Die Ursachen für molekulare Alterung und Langlebigkeitsinterventionen haben im letzten Jahrzehnt einen Anstieg erlebt. Nicotinamidadenindinukleotid (NAD) und seine Vorläufer, wie Nicotinamidribosid, Nicotinamidmononukleotid, Nicotinamid und Nicotinsäure, haben als potenziell interessante Moleküle bei der Anwendung kleiner Moleküle als potenzielle Geroprotektoren und/oder Pharmakogenomik Interesse geweckt. Diese Verbindungen haben gezeigt, dass sie altersbedingte Zustände nach einer Nahrungsergänzung verbessern und den Tod von Modellorganismen verhindern können [8].
Beeinflussung der Lebensdauerregulierung:
In Modellorganismen wie Hefe haben Studien gezeigt, dass NAD-Vorläufer eine wichtige Rolle bei Alterung und Langlebigkeit spielen. Durch die Untersuchung der chronologischen Lebensdauer (CLS) und der replikativen Lebensdauer (RLS) von Hefen können wir den Mechanismus des NAD-Metabolismus und seine regulatorische Rolle bei Alterung und Langlebigkeit besser verstehen [8].
Mögliche Anwendungen bei der Behandlung von Tuberkulose
Medikamentenziel:
Die Inaktivierung des terminalen Enzyms der NAD-Synthese, NAD-Synthetase (NadE), in Mycobacterium tuberculosis (Mtb) führt zu einer parallelen Abnahme der NAD- und NADP-Pools und einer Verschlechterung der Lebensfähigkeit von Mtb, während die Inaktivierung des terminalen Enzyms der NADP-Biosynthese, NAD-Kinase (PpnK), den NADP-Pool selektiv erschöpft, aber nur das Wachstum stoppt (Sharma R, 2023). Dies weist darauf hin, dass NAD-Synthesehemmer bei der Entwicklung von Anti-Tuberkulose-Medikamenten Vorrang haben, da ein NAD-Mangel bakterizid und ein NADP-Mangel bakteriostatisch wirkt.
Stoffwechselveränderungen und mikrobielle Phänotypen:
Die Inaktivierung jedes Enzyms geht mit Stoffwechselveränderungen einher, die für das betroffene Enzym und den damit verbundenen mikrobiellen Phänotyp spezifisch sind. Bakteriostatische Niveaus des NAD-Abbaus bewirken eine kompensatorische Umgestaltung der NAD-abhängigen Stoffwechselwege, ohne das NADH/NAD-Verhältnis zu beeinflussen, während bakterizide Niveaus des NAD-Abbaus zur Störung des NADH/NAD-Verhältnisses und zur Hemmung der Sauerstoffatmung führen [6].
Die Rolle im Zellstoffwechsel
Mehrere wichtige Funktionen:
NAD(H) und NADP(H) gelten traditionell als Cofaktoren, die an unzähligen Redoxreaktionen beteiligt sind, einschließlich des Elektronentransfers in Mitochondrien. Allerdings haben Metaboliten des NAD-Signalwegs viele andere wichtige Funktionen, darunter Rollen in Signalwegen, posttranslationalen Modifikationen, epigenetischen Veränderungen und der Regulierung der RNA-Stabilität und -Funktion durch NAD-Verkappung von RNA [9]..
Dynamischer Stoffwechselprozess:
Nichtoxidative Reaktionen führen letztendlich zum Nettokatabolismus dieser Nukleotide, was darauf hindeutet, dass der NAD-Metabolismus ein äußerst dynamischer Prozess ist. Tatsächlich zeigen neuere Studien deutlich, dass die Halbwertszeit von NAD in manchen Geweben etwa einige Minuten beträgt [9].
Die Rolle in der Zellbiologie
Extrazellulärer NAD-Metabolismus:
Extrazelluläres NAD ist ein wichtiges Signalmolekül unter verschiedenen physiologischen und pathologischen Bedingungen. Es wirkt direkt durch die Aktivierung spezifischer purinerger Rezeptoren oder indirekt als Substrat für Exonukleasen (wie CD73, Nukleotidpyrophosphatase/Phosphodiesterase 1, CD38 und sein Paralog CD157 sowie Ecto-ADP-Ribosyltransferasen). Diese Enzyme bestimmen die Verfügbarkeit von extrazellulärem NAD, indem sie NAD hydrolysieren und so dessen direkte Signalwirkung regulieren (Gasparrini M, 2021). Darüber hinaus können sie aus NAD kleinere Signalmoleküle wie den Immunmodulator Adenosin erzeugen oder NAD zur ADP-Ribosylierung verschiedener extrazellulärer Proteine und Membranrezeptoren verwenden, was einen erheblichen Einfluss auf die Immunkontrolle, Entzündungsreaktion, Tumorentstehung und andere Krankheiten hat. Die extrazelluläre Umgebung enthält außerdem Nicotinamid-Phosphoribosyltransferase und Nicotinsäure-Phosphoribosyltransferase, die wichtige Reaktionen im NAD-Salvage-Weg intrazellulär katalysieren. Die extrazellulären Formen dieser Enzyme wirken als Zytokine mit proinflammatorischer Funktion [10].
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass NAD+ zu einem Schlüsselmolekül geworden ist, das Gesundheit und Krankheit verbindet, indem es den Energiestoffwechsel reguliert, den Alterungsprozess verzögert, die Immunität reguliert und mehrere Systeme schützt. Die Ergänzung seiner Vorläufer kann die Mitochondrienfunktion verbessern und das Fortschreiten von Stoffwechsel- und neurodegenerativen Erkrankungen verlangsamen. Es zeigt Potenzial in den Bereichen Herz-Kreislauf-Schutz, Anti-Infektion und Anti-Aging und bietet innovative therapeutische Ziele für altersbedingte Krankheiten.
Über den Autor
Die oben genannten Materialien wurden alle von Cocer Peptides recherchiert, bearbeitet und zusammengestellt.
Autor wissenschaftlicher Zeitschriften
Jiang YF ist ein Forscher, der mit mehreren renommierten Institutionen verbunden ist, darunter der Peking-Universität, der Lanzhou Jiaotong-Universität, dem National and Local Joint Engineering Research Center for Technology and Applications, dem Beijing Engineering and Technology Research Center for Food Additives, der Chinesischen Akademie der Wissenschaften, der University of Science and Technology (CAS), der Beijing Technology and Business University und der Medical University. Seine Forschung umfasst ein breites Spektrum an Disziplinen, darunter Chemie, Pathologie, Ingenieurwesen, Onkologie und Akustik. Seine Arbeit spiegelt einen multidisziplinären Ansatz wider, der wissenschaftliche und technologische Fortschritte in diesen Bereichen integriert. Jiang YF ist in der Quellenangabe aufgeführt [5].
