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1 kits (10 flacons)
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▎NAD ＋Structure
Source : PubChem |
Séquence : N/A Formule moléculaire : C 21H 27N 7O 14P2 Poids moléculaire : 663,4 g/mol Numéro CAS : 53-84-9 CID PubChem : 5892 Synonymes : nadide；coenzyme I；bêta-NAD；Codehydrogénase I |
▎ NAD＋ Recherche
Qu’est-ce que le NAD+ ?
Le NAD+ (Nicotinamide Adenine Dinucleotide) est une coenzyme cruciale largement présente dans les organismes vivants. Il est formé par la connexion du ribonucléotide adénosine et du ribonucléotide nicotinamide via un groupe phosphate. En tant que coenzyme essentielle dans les réactions redox, le NAD+ joue un rôle important dans le métabolisme cellulaire. Il peut passer de l'état oxydé (NAD+) à l'état réduit (NADH), participant aux processus du métabolisme énergétique tels que la glycolyse, le cycle de l'acide citrique et la phosphorylation oxydative, aidant les cellules à convertir les aliments en énergie (ATP). De plus, NAD+ sert de cofacteur nécessaire pour diverses enzymes (telles que PARP et Sirtuines), participant aux processus liés à la réparation de l'ADN, à la signalisation cellulaire et à l'anti-âge.
Quel est le contexte de recherche du NAD+ ?
Cofacteur essentiel dans de multiples réactions :
NAD+ est un cofacteur essentiel dans de multiples réactions redox (Shats I, 2020). Dans les cellules, il est impliqué dans de nombreux processus cellulaires tels que le métabolisme énergétique, la stabilité génomique et la réponse immunitaire. Par exemple, dans le métabolisme énergétique, le NAD+ agit comme porteur d’électrons dans des processus tels que la glycolyse et le cycle de l’acide tricarboxylique, participant à des réactions redox pour convertir l’énergie chimique des nutriments tels que le glucose en une forme d’énergie que les cellules peuvent utiliser.
Interaction avec plusieurs enzymes :
NAD+ interagit également avec plusieurs enzymes, telles que l'enzyme de réparation de l'ADN poly-(adénosine diphosphate-ribose) polymérase (PARP), la protéine désacylase SIRTUINS et l'enzyme ADP ribose cyclique CD38. Ces enzymes régulent les processus cellulaires, tels que la réparation de l'ADN, l'expression des gènes et la régulation du cycle cellulaire, en consommant du NAD+.
Quel est le mécanisme d’action du NAD+ ?
En tant que coenzyme dans les réactions redox
Maintien de l'homéostasie rédox cellulaire :
« NAD » fait généralement référence au squelette chimique du nicotinamide adénine dinucléotide, tandis que « NAD+ » et « NADH » font respectivement référence à ses formes oxydées et réduites. NAD+ joue un rôle clé dans le contrôle de nombreux processus biochimiques, et le rapport NAD+/NADH est crucial pour maintenir l'homéostasie rédox cellulaire [1] . L'équilibre rédox intracellulaire est essentiel aux fonctions cellulaires normales, notamment le métabolisme énergétique, la défense antioxydante, etc. NAD+ agit comme accepteur ou donneur d'électrons dans les réactions rédox, participant au processus de production d'énergie intracellulaire, tel que le cycle de l'acide tricarboxylique et la phosphorylation oxydative.
Régulation du métabolisme énergétique :
NAD+ est impliqué dans plusieurs processus clés du métabolisme énergétique. Par exemple, lors de la glycolyse et du cycle de l’acide tricarboxylique, le NAD+ accepte les atomes d’hydrogène et est converti en NADH. Le NADH transfère ensuite les électrons à l’oxygène via la chaîne de transport d’électrons située sur la membrane mitochondriale interne pour produire de l’ATP. La régulation de ce métabolisme énergétique est essentielle à la survie et au fonctionnement des cellules, notamment dans les tissus à forte demande énergétique comme le cœur et le cerveau [1].
Participer à des réactions enzymatiques
Le rôle de la poly(ADP-ribose) polymérase 1 (PARP1) :
NAD+ agit comme une enzyme de détection ou de consommation de PARP1 et est impliqué dans plusieurs processus clés. PARP1 joue un rôle important dans la réparation des dommages à l'ADN. Lorsque les cellules subissent des dommages à l'ADN, PARP1 est activé et utilise NAD+ pour synthétiser des chaînes poly ADP-ribose (PAR), qui sont ensuite attachées aux protéines, favorisant ainsi le processus de réparation de l'ADN. Cependant, une activation excessive de PARP1 consommera une grande quantité de NAD+, entraînant une diminution des niveaux intracellulaires de NAD+, ce qui à son tour affecte le métabolisme énergétique et la viabilité des cellules [1, 2]..
Le rôle des synthèses cycliques d’ADP-ribose (cADPR) :
Les ADP-ribose synthases cycliques telles que CD38 et CD157 sont également des enzymes consommatrices de NAD+. Ces enzymes utilisent le NAD+ pour synthétiser le cADPR. Le cADPR agit comme un deuxième messager pour participer à la signalisation du calcium, régulant la concentration intracellulaire en ions calcium et affectant ainsi diverses fonctions cellulaires, telles que la contraction musculaire et la libération de neurotransmetteurs.
Le rôle des protéines désacétylases sirtuines :
Les protéines désacétylases sirtuines (SIRT) dépendent également du NAD+ pour fonctionner. Les SIRT régulent l'expression des gènes, le métabolisme cellulaire et les réponses au stress en catalysant la désacétylation des protéines. À des niveaux élevés de NAD+, l’activité des SIRT est renforcée, favorisant ainsi la santé et la survie des cellules. Par exemple, dans des conditions telles que la restriction calorique, le niveau intracellulaire de NAD+ augmente, activant les SIRT, prolongeant ainsi la durée de vie et améliorant la santé métabolique [2]..
Le rôle dans la dégénérescence axonale
L'interaction entre NMNAT2 et SARM1 :
Au cours du processus de dégénérescence axonale, la NAD+ synthase NMNAT2 et le facteur pro-dégénérescence SARM1 jouent un rôle crucial. NMNAT2 est un facteur de survie axonale, tandis que SARM1 possède de la NADase et des activités associées et est un facteur pro-dégénérescence. L'interaction entre les deux est essentielle au maintien de l'intégrité axonale. Dans de nombreux cas, la dégénérescence axonale est causée par une voie de signalisation centrale, principalement régulée par ces deux protéines clés aux effets opposés. Par exemple, dans les maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson, les axones dégénèrent avant la mort des corps cellulaires neuronaux, et cette dégénérescence axonale est également courante dans les lésions axonales telles que la paraplégie spastique héréditaire. Dans ces maladies, l’activation de cette voie de signalisation peut conduire à des modifications pathologiques axonales [3, 4].
Le mécanisme d’auto-inhibition médié par NAD+ de SARM1 :
Des études ont montré que NAD+ est un ligand inattendu pour le domaine tatou/motifs répétés de chaleur (ARM) de SARM1. La liaison du NAD+ au domaine ARM inhibe l'activité NADase du domaine du récepteur Toll/interleukine-1 (TIR) de SARM1 via l'interface de domaine. La perturbation du site de liaison NAD+ ou de l'interaction ARM-TIR entraînera l'activation constitutive de SARM1, entraînant une dégénérescence axonale. Cela indique que NAD+ médie l’auto-inhibition de cette protéine pro-neurodégénérative [5].
Le rôle dans les maladies cardiovasculaires
Protéger la santé cardiovasculaire :
Le NAD+ a un effet protecteur contre les maladies cardiovasculaires. Par exemple, le NAD+ peut protéger le cœur contre des maladies telles que le syndrome métabolique, l’insuffisance cardiaque, les lésions d’ischémie-reperfusion, l’arythmie et l’hypertension. Son mécanisme de protection peut impliquer de multiples aspects tels que la régulation du métabolisme énergétique, le maintien de l'équilibre redox et l'inhibition de la réponse inflammatoire. Avec le vieillissement ou sous l’effet du stress, le niveau intracellulaire de NAD+ diminue, entraînant des modifications de l’état métabolique et augmentant la susceptibilité aux maladies. Par conséquent, maintenir le niveau de NAD+ dans le cœur ou réduire sa perte est crucial pour la santé cardiovasculaire [1].
Le rôle dans la tuberculose
L'impact sur Mycobacterium tuberculosis (Mtb) :
Chez Mycobacterium tuberculosis (Mtb), l'agent pathogène de la tuberculose, l'enzyme terminale de la synthèse du NAD, la NAD synthétase (NadE), et l'enzyme terminale de la biosynthèse du NADP, la NAD kinase (PpnK), ont des effets métaboliques et microbiologiques différents. L'inactivation de NadE entraîne une diminution parallèle des pools NAD et NADP et un déclin de la viabilité de Mtb, tandis que l'inactivation de PpnK épuise sélectivement le pool NADP mais arrête seulement la croissance. L'inactivation de chaque enzyme s'accompagne de modifications métaboliques spécifiques à l'enzyme affectée et au phénotype microbiologique associé. Les niveaux bactériostatiques d'épuisement du NAD peuvent provoquer un remodelage compensatoire des voies métaboliques dépendantes du NAD sans affecter le rapport NADH/NAD, tandis que les niveaux bactéricides d'épuisement du NAD peuvent perturber le rapport NADH/NAD et inhiber la respiration de l'oxygène. Ces résultats révèlent des spécificités physiologiques jusqu'alors méconnues liées à la nécessité de deux cofacteurs omniprésents au cours de l'évolution, suggérant que les inhibiteurs de la biosynthèse du NAD devraient être prioritaires dans le développement de médicaments antituberculeux [6]..
Le rôle dans le vieillissement et les maladies
Diminution des niveaux de NAD cellulaire liée au vieillissement :
Avec le vieillissement, le niveau intracellulaire de NAD+ diminue progressivement. Cette diminution du taux de NAD+ est liée au changement de l’état métabolique des cellules vieillissantes et peut augmenter la susceptibilité aux maladies. De nombreuses pathologies, notamment les maladies cardiovasculaires, l'obésité, les maladies neurodégénératives, le cancer et le vieillissement, sont liées à une altération directe ou indirecte des niveaux intracellulaires de NAD+ [2, 7]..
La relation entre la biosynthèse du NAD+ et la consommation d’enzymes et de maladies :
La biosynthèse du NAD+ et les enzymes consommatrices sont impliquées dans plusieurs voies biologiques clés, affectant la transcription des gènes, la signalisation cellulaire et la régulation du cycle cellulaire. Par conséquent, de nombreuses maladies sont liées aux fonctions anormales de ces enzymes. Par exemple, dans les maladies neurodégénératives, les mécanismes dépendants du NAD+ impliquent des protéines telles que WLD, NMNAT2 et SARM1, indiquant que les maladies neurodégénératives sont intrinsèquement liées au NAD+ et au métabolisme énergétique [4].
Source : PubMed [7]
Quels sont les domaines d’application du NAD+ ?
Applications dans les maladies cardiovasculaires
Effet protecteur :
Le NAD+ joue un rôle important dans les maladies cardiovasculaires et peut protéger le cœur contre diverses maladies. Par exemple, le NAD+ peut protéger le cœur contre des maladies telles que le syndrome métabolique, l’insuffisance cardiaque, les lésions d’ischémie-reperfusion, l’arythmie et l’hypertension [1] . En effet, le NAD+ agit comme une enzyme de détection ou de consommation d'enzymes telles que la poly(ADP-ribose) polymérase 1 (PARP1), les ADP-ribose cycliques (cADPR) synthases (CD38 et CD157) et les protéines désacétylases de sirtuine (Sirtuines, SIRT), et est impliquée dans plusieurs processus clés des maladies cardiovasculaires.
Maintenir l'équilibre Redox :
Le rapport NAD+/NADH est crucial pour maintenir l'homéostasie redox des cellules et réguler le métabolisme énergétique [1] . Par conséquent, maintenir le niveau de NAD+ dans le cœur ou réduire sa perte est crucial pour la santé cardiovasculaire.
Applications en Anti-âge
Extension de la durée de vie :
Les causes du vieillissement moléculaire et les interventions en faveur de la longévité ont connu une forte augmentation au cours de la dernière décennie. Le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD) et ses précurseurs, tels que le nicotinamide riboside, le nicotinamide mononucléotide, le nicotinamide et l'acide nicotinique, ont suscité l'intérêt en tant que molécules potentiellement intéressantes dans l'application de petites molécules comme géroprotecteurs potentiels et/ou pharmacogénomique. Ces composés ont montré qu'ils peuvent améliorer les conditions liées au vieillissement après une supplémentation et prévenir la mort d'organismes modèles [8]..
Influencer la réglementation sur la durée de vie :
Chez des organismes modèles tels que la levure, des études ont montré que les précurseurs du NAD jouent un rôle important dans le vieillissement et la longévité. Grâce à l’étude de la durée de vie chronologique (CLS) et réplicative (RLS) de la levure, nous pouvons mieux comprendre le mécanisme du métabolisme du NAD et son rôle régulateur dans le vieillissement et la longévité [8].
Applications potentielles dans le traitement de la tuberculose
Cible du médicament :
L'inactivation de l'enzyme terminale de la synthèse du NAD, la NAD synthétase (NadE), chez Mycobacterium tuberculosis (Mtb) entraîne une diminution parallèle des pools de NAD et de NADP et un déclin de la viabilité du Mtb, tandis que l'inactivation de l'enzyme terminale de la biosynthèse du NADP, la NAD kinase (PpnK), épuise sélectivement le pool de NADP mais arrête seulement la croissance (Sharma R, 2023). Cela indique que les inhibiteurs de la synthèse du NAD sont prioritaires dans le développement de médicaments antituberculeux, car le déficit en NAD est bactéricide, tandis que le déficit en NADP est bactériostatique.
Changements métaboliques et phénotypes microbiens :
L'inactivation de chaque enzyme s'accompagne de modifications métaboliques spécifiques à l'enzyme affectée et au phénotype microbien associé. Les niveaux bactériostatiques de déplétion en NAD provoquent un remodelage compensatoire des voies métaboliques dépendantes du NAD sans affecter le rapport NADH/NAD, tandis que les niveaux bactéricides de déplétion en NAD conduisent à la perturbation du rapport NADH/NAD et à l'inhibition de la respiration en oxygène ..
Le rôle dans le métabolisme cellulaire
Plusieurs fonctions importantes :
Le NAD(H) et le NADP(H) sont traditionnellement considérés comme des cofacteurs impliqués dans d’innombrables réactions redox, notamment le transfert d’électrons dans les mitochondries. Cependant, les métabolites de la voie NAD ont de nombreuses autres fonctions importantes, notamment des rôles dans les voies de signalisation, les modifications post-traductionnelles, les changements épigénétiques et la régulation de la stabilité et de la fonction de l'ARN via le coiffage NAD de l'ARN [9].
Processus métabolique dynamique :
Les réactions non oxydantes conduisent finalement au catabolisme net de ces nucléotides, ce qui indique que le métabolisme du NAD est un processus extrêmement dynamique. En fait, des études récentes montrent clairement que dans certains tissus, la demi-vie du NAD est d'environ quelques minutes [9]..
Le rôle en biologie cellulaire
Métabolisme extracellulaire du NAD :
Le NAD extracellulaire est une molécule de signalisation clé dans différentes conditions physiologiques et pathologiques. Il agit directement en activant des récepteurs purinergiques spécifiques ou indirectement comme substrat pour les exonucléases (telles que CD73, nucléotide pyrophosphatase/phosphodiestérase 1, CD38 et son paralogue CD157 et ecto-ADP-ribosyltransférases). Ces enzymes déterminent la disponibilité du NAD extracellulaire en hydrolysant le NAD, régulant ainsi son effet de signalisation direct (Gasparrini M, 2021). En outre, ils peuvent générer des molécules de signalisation plus petites à partir du NAD, telles que l’adénosine immunomodulatrice, ou utiliser le NAD pour ADP-ribosyler diverses protéines extracellulaires et récepteurs membranaires, ayant un impact significatif sur le contrôle immunitaire, la réponse inflammatoire, la tumorigenèse et d’autres maladies. L'environnement extracellulaire contient également de la nicotinamide phosphoribosyltransférase et de l'acide nicotinique phosphoribosyltransférase, qui catalysent les réactions clés de la voie de récupération du NAD au niveau intracellulaire. Les formes extracellulaires de ces enzymes agissent comme des cytokines aux fonctions pro-inflammatoires [10].
En conclusion, le NAD+ est devenu une molécule clé reliant la santé et la maladie en régulant le métabolisme énergétique, en retardant le vieillissement, en régulant l’immunité et en assurant la protection de plusieurs systèmes. Compléter ses précurseurs peut améliorer la fonction mitochondriale et ralentir la progression des maladies métaboliques et neurodégénératives. Il présente un potentiel dans les domaines de la protection cardiovasculaire, de l’anti-infection et de l’anti-âge, fournissant des cibles thérapeutiques innovantes pour les maladies liées au vieillissement.
À propos de l'auteur
Les documents mentionnés ci-dessus sont tous recherchés, édités et compilés par Cocer Peptides.
Auteur de revue scientifique
Jiang YF est un chercheur affilié à plusieurs institutions prestigieuses, dont l'Université de Pékin, l'Université Jiaotong de Lanzhou, le Centre commun national et local de recherche en ingénierie pour la technologie et les applications, le Centre de recherche en ingénierie et technologie de Pékin pour les additifs alimentaires, l'Académie chinoise des sciences, l'Université des sciences et technologies de (CAS), l'Université de technologie et de commerce de Pékin et l'Université de médecine. Ses recherches couvrent un large éventail de disciplines, notamment la chimie, la pathologie, l'ingénierie, l'oncologie et l'acoustique. Son travail reflète une approche multidisciplinaire, intégrant les avancées scientifiques et technologiques dans ces domaines. Jiang YF est répertorié dans la référence de la citation [5].
