|
1 комплект (10 флаконів)
| кількість: | |
|---|---|
▎ NAD＋ Структура
Джерело: PubChem |
Послідовність: Н/Д Молекулярна формула: C 21H 27N 7O 14P2 Молекулярна маса: 663,4 г/моль Номер CAS: 53-84-9 PubChem CID: 5892 Синоніми: надид；коензим І；бета-НАД；Кодегідрогеназа І |
▎ NAD＋ Дослідження
Що таке NAD+?
NAD+ (нікотинамідаденіндинуклеотид) є важливим коферментом, широко присутнім у живих організмах. Утворюється шляхом з'єднання аденозин рибонуклеотиду і нікотинамід рибонуклеотиду через фосфатну групу. Як основний кофермент в окислювально-відновних реакціях NAD+ відіграє важливу роль у клітинному метаболізмі. Він може перетворюватися між окисленим станом (NAD+) і відновленим станом (NADH), беручи участь у процесах енергетичного обміну, таких як гліколіз, цикл лимонної кислоти та окисне фосфорилювання, допомагаючи клітинам перетворювати їжу в енергію (АТФ). Крім того, NAD+ служить необхідним кофактором для різних ферментів (таких як PARP і Sirtuins), беручи участь у процесах, пов’язаних з відновленням ДНК, передачею сигналів клітинам і запобіганням старінню.
Який досвід дослідження NAD+?
Основний кофактор у множинних реакціях:
NAD+ є важливим кофактором у багатьох окисно-відновних реакціях (Шац І, 2020). У клітинах він бере участь у багатьох клітинних процесах, таких як енергетичний метаболізм, геномна стабільність та імунна відповідь. Наприклад, в енергетичному метаболізмі NAD+ діє як переносник електронів у таких процесах, як гліколіз і цикл трикарбонових кислот, беручи участь в окислювально-відновних реакціях для перетворення хімічної енергії таких поживних речовин, як глюкоза, в енергетичну форму, яку клітини можуть використовувати.
Взаємодія з кількома ферментами:
NAD+ також взаємодіє з кількома ферментами, такими як фермент полі-(аденозиндифосфат-рибоза) полімераза (PARP), протеїн-деацилаза SIRTUINS і циклічний фермент ADP-рибоза CD38. Ці ферменти регулюють клітинні процеси, такі як відновлення ДНК, експресія генів і регуляція клітинного циклу, споживаючи NAD+.
Який механізм дії NAD+?
Як кофермент в окисно-відновних реакціях
Підтримка клітинного редокс-гомеостазу:
'NAD' зазвичай відноситься до хімічної основи нікотинамідаденіндинуклеотиду, тоді як 'NAD+' і 'NADH' стосуються його окисленої та відновленої форм відповідно. НАД+ відіграє ключову роль у контролі багатьох біохімічних процесів, а співвідношення НАД+/НАДН має вирішальне значення для підтримки клітинного окисно-відновного гомеостазу [1] . Внутрішньоклітинний окислювально-відновний баланс необхідний для нормального функціонування клітини, включаючи енергетичний метаболізм, антиоксидантний захист тощо. NAD+ діє як акцептор електронів або донор в окисно-відновних реакціях, беручи участь у внутрішньоклітинному процесі виробництва енергії, такому як цикл трикарбонових кислот і окисне фосфорилювання.
Регулювання енергетичного обміну:
NAD+ бере участь у багатьох ключових процесах енергетичного обміну. Наприклад, у гліколізі та циклі трикарбонових кислот NAD+ приймає атоми водню та перетворюється на NADH. NADH потім переносить електрони до кисню через ланцюг транспортування електронів на внутрішній мітохондріальній мембрані для виробництва АТФ. Регуляція цього енергетичного метаболізму має важливе значення для виживання та функціонування клітин, особливо в тканинах з високими потребами в енергії, таких як серце та мозок [1].
Участь у ферментативних реакціях
Роль полі(АДФ-рибози) полімерази 1 (PARP1):
NAD+ діє як ензим, що сприймає або споживає PARP1, і бере участь у багатьох ключових процесах. PARP1 відіграє важливу роль у відновленні пошкоджень ДНК. Коли клітини зазнають пошкодження ДНК, PARP1 активується та використовує NAD+ для синтезу ланцюгів поліАДФ-рибози (PAR), які потім приєднуються до білків, таким чином сприяючи процесу відновлення ДНК. Однак надмірна активація PARP1 споживатиме велику кількість NAD+, що призведе до зниження внутрішньоклітинного рівня NAD+, що, у свою чергу, впливає на енергетичний метаболізм і життєздатність клітин [1, 2].
Роль у синтазах циклічної АДФ-рибози (cADPR):
Циклічні АДФ-рибозосинтази, такі як CD38 і CD157, також є ферментами, що споживають NAD+. Ці ферменти використовують NAD+ для синтезу cADPR. cADPR діє як другий месенджер для участі в передачі кальцієвих сигналів, регулюючи внутрішньоклітинну концентрацію іонів кальцію, і таким чином впливаючи на різні клітинні функції, такі як скорочення м’язів і вивільнення нейромедіаторів.
Роль деацетилаз сіртуїнового білка:
Деацетилази білка сіртуїну (SIRT) також залежать від NAD+ для функціонування. SIRT регулюють експресію генів, клітинний метаболізм і реакції на стрес, каталізуючи деацетилювання білків. При високих рівнях NAD+ активність SIRT посилюється, сприяючи здоров’ю та виживанню клітин. Наприклад, за таких умов, як обмеження калорій, внутрішньоклітинний рівень NAD+ підвищується, активуючи SIRT, тим самим подовжуючи тривалість життя та покращуючи метаболічний стан [2].
Роль у дегенерації аксонів
Взаємодія між NMNAT2 і SARM1:
У процесі дегенерації аксонів вирішальну роль відіграють NAD+ синтаза NMNAT2 і фактор продегенерації SARM1. NMNAT2 є фактором виживання аксонів, тоді як SARM1 має NADase та пов’язану з нею активність і є фактором продегенерації. Взаємодія між ними є важливою для підтримки цілісності аксонів. У багатьох випадках дегенерація аксонів спричинена центральним сигнальним шляхом, який в основному регулюється цими двома ключовими білками з протилежними ефектами. Наприклад, при нейродегенеративних захворюваннях, таких як хвороба Альцгеймера і хвороба Паркінсона, аксони дегенерують перед загибеллю тіл нейрональних клітин, і ця аксональна дегенерація також поширена при аксональних ураженнях, таких як спадкова спастична параплегія. При цих захворюваннях активація цього сигнального шляху може призвести до патологічних змін аксонів [3, 4].
NAD+-опосередкований механізм самогальмування SARM1:
Дослідження виявили, що NAD+ є несподіваним лігандом для домену броненосця/мотивів теплового повторення (ARM) SARM1. Зв’язування NAD+ з доменом ARM пригнічує активність NADase домену рецептора Toll/інтерлейкіну-1 (TIR) SARM1 через інтерфейс домену. Порушення сайту зв’язування NAD+ або взаємодії ARM-TIR призведе до конститутивної активації SARM1, що призведе до дегенерації аксона. Це вказує на те, що NAD+ опосередковує самогальмування цього пронейродегенеративного білка [5].
Роль у серцево-судинних захворюваннях
Захист здоров'я серцево-судинної системи:
NAD+ має захисну дію при серцево-судинних захворюваннях. Наприклад, NAD+ може захистити серце від таких захворювань, як метаболічний синдром, серцева недостатність, ішемічно-реперфузійне пошкодження, аритмія та гіпертонія. Його захисний механізм може включати кілька аспектів, таких як регулювання енергетичного метаболізму, підтримка окисно-відновного балансу та інгібування запальної реакції. Зі старінням або під час стресу внутрішньоклітинний рівень NAD+ знижується, що призводить до змін у метаболічному стані та підвищує сприйнятливість до захворювань. Таким чином, підтримка рівня NAD+ у серці або зменшення його втрати має вирішальне значення для здоров’я серцево-судинної системи [1].
Роль у туберкульозі
Вплив на Mycobacterium tuberculosis (Mtb):
У Mycobacterium tuberculosis (Mtb), збудника туберкульозу, кінцевий фермент синтезу NAD NAD-синтетаза (NadE) і кінцевий фермент біосинтезу NADP NAD-кіназа (PpnK) мають різні метаболічні та мікробіологічні ефекти. Інактивація NadE призводить до паралельного зменшення пулів NAD і NADP і зниження життєздатності Mtb, тоді як інактивація PpnK вибірково виснажує пул NADP, але лише зупиняє ріст. Інактивація кожного ферменту супроводжується метаболічними змінами, характерними для ураженого ферменту та відповідного мікробіологічного фенотипу. Бактеріостатичні рівні виснаження НАД можуть викликати компенсаторне ремоделювання залежних від НАД метаболічних шляхів, не впливаючи на співвідношення НАДН/НАД, тоді як бактерицидні рівні виснаження НАД можуть порушити співвідношення НАДН/НАД і пригнічувати дихання кисню. Ці результати розкривають раніше невизнані фізіологічні особливості, пов’язані з необхідністю двох еволюційно повсюдних кофакторів, що свідчить про те, що інгібітори біосинтезу NAD мають бути пріоритетними при розробці протитуберкульозних препаратів [6]..
Роль у старінні та захворюваннях
Зниження клітинного рівня NAD, пов'язане зі старінням:
Зі старінням внутрішньоклітинний рівень NAD+ поступово знижується. Це зниження рівня NAD+ пов’язане зі зміною метаболічного стану старіючих клітин і може підвищити сприйнятливість до захворювань. Багато патологічних станів, включаючи серцево-судинні захворювання, ожиріння, нейродегенеративні захворювання, рак і старіння, пов’язані з прямим або опосередкованим порушенням внутрішньоклітинних рівнів NAD+ [2, 7].
Зв'язок між біосинтезом NAD+ і споживанням ферментів і захворюваннями:
Біосинтез NAD+ і споживаючі ферменти беруть участь у кількох ключових біологічних шляхах, впливаючи на транскрипцію генів, клітинну сигналізацію та регуляцію клітинного циклу. Тому багато захворювань пов’язані з порушенням функцій цих ферментів. Наприклад, при нейродегенеративних захворюваннях NAD+-залежні механізми включають такі білки, як WLDs, NMNAT2 та SARM1, що вказує на те, що нейродегенеративні захворювання невід’ємно пов’язані з NAD+ та енергетичним метаболізмом [4]
Джерело: PubMed [7]
Які сфери застосування NAD+?
Застосування при серцево-судинних захворюваннях
Захисний ефект:
NAD+ відіграє важливу роль у серцево-судинних захворюваннях і може захистити серце від різних захворювань. Наприклад, NAD+ може захистити серце від таких захворювань, як метаболічний синдром, серцева недостатність, ішемічно-реперфузійне пошкодження, аритмія та гіпертонія [1] . Це пояснюється тим, що NAD+ діє як ензим, що сприймає або споживає такі ферменти, як полі(АДФ-рибоза) полімераза 1 (PARP1), циклічні АДФ-рибозо-синтази (cADPR) (CD38 і CD157) і білкові деацетилази сіртуїну (Sirtuins, SIRTs), і бере участь у кількох ключових процесах при серцево-судинних захворюваннях.
Підтримка окисно-відновного балансу:
Співвідношення NAD+/NADH має вирішальне значення для підтримки окисно-відновного гомеостазу клітин і регуляції енергетичного обміну [1] . Тому підтримка рівня NAD+ у серці або зменшення його втрати має вирішальне значення для здоров’я серцево-судинної системи.
Застосування в боротьбі зі старінням
Подовження терміну служби:
Причини молекулярного старіння та втручання в довголіття стали свідками сплеску в останнє десятиліття. Нікотинамідаденіндинуклеотид (NAD) і його попередники, такі як нікотинамід рибозид, нікотинамід мононуклеотид, нікотинамід і нікотинова кислота, привернули інтерес як потенційно цікаві молекули при застосуванні малих молекул як потенційних геропротекторів та/або фармакогеноміки. Ці сполуки показали, що вони можуть покращити умови, пов’язані зі старінням, після прийому добавок і можуть запобігти загибелі модельних організмів [8].
Вплив на регулювання тривалості життя:
У модельних організмах, таких як дріжджі, дослідження показали, що попередники NAD відіграють важливу роль у старінні та довголітті. Завдяки вивченню хронологічної тривалості життя (CLS) і реплікативної тривалості життя (RLS) дріжджів ми можемо краще зрозуміти механізм метаболізму NAD і його регуляторну роль у старінні та довголітті [8].
Потенційне застосування в лікуванні туберкульозу
Цільовий препарат:
Інактивація кінцевого ферменту синтезу NAD, NAD-синтетази (NadE), у Mycobacterium tuberculosis (Mtb) призводить до паралельного зменшення пулів NAD і NADP і зниження життєздатності Mtb, тоді як інактивація кінцевого ферменту біосинтезу NADP, NAD-кінази (PpnK), вибірково виснажує NADP. пул, але лише зупиняє ріст (Sharma R, 2023). Це свідчить про те, що інгібітори синтезу НАД мають пріоритет у розробці протитуберкульозних препаратів, оскільки дефіцит НАД має бактерицидну дію, а дефіцит НАДФ – бактеріостатичну.
Метаболічні зміни та мікробні фенотипи:
Інактивація кожного ферменту супроводжується метаболічними змінами, характерними для ураженого ферменту та відповідного мікробного фенотипу. Бактеріостатичні рівні виснаження НАД спричиняють компенсаторне ремоделювання НАД-залежних метаболічних шляхів без впливу на співвідношення НАДН/НАД, тоді як бактерицидні рівні виснаження НАД призводять до порушення співвідношення НАДН/НАД та пригнічення кисневого дихання [6].
Роль у клітинному метаболізмі
Кілька важливих функцій:
NAD(H) і NADP(H) традиційно розглядалися як кофактори, що беруть участь у незліченних окисно-відновних реакціях, включаючи перенесення електронів у мітохондріях. Проте метаболіти NAD-шляху виконують багато інших важливих функцій, включаючи роль у сигнальних шляхах, посттрансляційних модифікаціях, епігенетичних змінах і регулюванні стабільності та функції РНК через блокування NAD РНК [9].
Динамічний метаболічний процес:
Неокислювальні реакції зрештою призводять до чистого катаболізму цих нуклеотидів, що вказує на те, що метаболізм NAD є надзвичайно динамічним процесом. Насправді останні дослідження чітко показують, що в деяких тканинах період напіврозпаду NAD становить приблизно кілька хвилин [9].
Роль у клітинній біології
Позаклітинний метаболізм NAD:
Позаклітинний NAD є ключовою сигнальною молекулою за різних фізіологічних і патологічних станів. Він діє безпосередньо, активуючи специфічні пуринергічні рецептори, або опосередковано як субстрат для екзонуклеаз (таких як CD73, нуклеотидна пірофосфатаза/фосфодіестераза 1, CD38 та його паралог CD157 та екто-АДФ-рибозилтрансферази). Ці ферменти визначають доступність позаклітинного NAD шляхом гідролізу NAD, таким чином регулюючи його прямий сигнальний ефект (Gasparrini M, 2021). Крім того, вони можуть генерувати менші сигнальні молекули з НАД, такі як імуномодулятор аденозин, або використовувати НАД для АДФ-рибозилювання різних позаклітинних білків і мембранних рецепторів, надаючи значний вплив на імунний контроль, запальну відповідь, пухлиноутворення та інші захворювання. Позаклітинне середовище також містить нікотинамідфосфорибозилтрансферазу та фосфорибозилтрансферазу нікотинової кислоти, які каталізують ключові реакції на шляху відновлення NAD внутрішньоклітинно. Позаклітинні форми цих ферментів діють як цитокіни з прозапальними функціями [10].
Підсумовуючи, NAD+ став ключовою молекулою, що поєднує здоров’я та хворобу, регулюючи енергетичний обмін, уповільнюючи старіння, регулюючи імунітет і забезпечуючи захист багатьох систем. Додавання його попередників може покращити функцію мітохондрій і сповільнити прогресування метаболічних і нейродегенеративних захворювань. Він демонструє потенціал у сфері захисту серцево-судинної системи, боротьби з інфекціями та старіння, забезпечуючи інноваційні терапевтичні цілі для захворювань, пов’язаних зі старінням.
Про автора
Всі вищезазначені матеріали досліджено, відредаговано та зібрано компанією Cocer Peptides.
Науковий журнал Автор
Jiang YF є дослідником, пов’язаним з кількома престижними установами, включаючи Пекінський університет, Університет Ланьчжоу Цзяотун, Національний і місцевий спільний інженерно-дослідницький центр технологій і застосувань, Пекінський інженерно-технологічний дослідницький центр харчових добавок, Китайську академію наук, Університет науки і технологій (CAS), Пекінський університет технологій і бізнесу та Медичний університет. Його дослідження охоплюють широкий спектр дисциплін, включаючи хімію, патологію, інженерію, онкологію та акустику. Його робота відображає мультидисциплінарний підхід, який поєднує наукові та технологічні досягнення в цих галузях. Цзян Ю.Ф. зазначений у посиланні на цитування [5].
