|
1 souprava (10 lahviček)
| Množství: | |
|---|---|
▎ NAD＋ Struktura
Zdroj: PubChem |
Pořadí: N/A vzorec 21CHNOP277Molekulární 14: 2 Molekulová hmotnost: 663,4 g/mol Číslo CAS: 53-84-9 PubChem CID: 5892 Synonyma: nadide；koenzym I；beta-NAD；Kodehydrogenáza I |
▎ NAD＋ Výzkum
Co je NAD+?
NAD+ (nikotinamid adenin dinukleotid) je klíčový koenzym široce přítomný v živých organismech. Vzniká spojením adenosin ribonukleotidu a nikotinamidu ribonukleotidu přes fosfátovou skupinu. Jako hlavní koenzym v redoxních reakcích hraje NAD+ důležitou roli v buněčném metabolismu. Dokáže převádět mezi oxidovaným stavem (NAD+) a redukovaným stavem (NADH), účastní se procesů energetického metabolismu, jako je glykolýza, cyklus kyseliny citrónové a oxidativní fosforylace, čímž pomáhá buňkám přeměňovat potravu na energii (ATP). Kromě toho NAD+ slouží jako nezbytný kofaktor pro různé enzymy (jako PARP a Sirtuiny), které se účastní procesů souvisejících s opravou DNA, buněčnou signalizací a anti-aging.
Jaké je pozadí výzkumu NAD+?
Základní kofaktor ve více reakcích:
NAD+ je nezbytným kofaktorem v mnoha redoxních reakcích (Shats I, 2020). V buňkách se účastní mnoha buněčných procesů, jako je energetický metabolismus, genomová stabilita a imunitní odpověď. Například v energetickém metabolismu působí NAD+ jako nosič elektronů v procesech, jako je glykolýza a cyklus trikarboxylových kyselin, přičemž se účastní redoxních reakcí k přeměně chemické energie v živinách, jako je glukóza, na energetickou formu, kterou mohou buňky využít.
Interakce s více enzymy:
NAD+ také interaguje s mnoha enzymy, jako je enzym pro opravu DNA poly-(adenosindifosfát-ribóza) polymeráza (PARP), protein deacyláza SIRTUINS a cyklický ADP ribózový enzym CD38. Tyto enzymy regulují buněčné procesy, jako je oprava DNA, genová exprese a regulace buněčného cyklu, konzumací NAD+.
Jaký je mechanismus účinku NAD+?
Jako koenzym v redoxních reakcích
Udržování buněčné redoxní homeostázy:
'NAD' obvykle označuje chemickou kostru nikotinamidadenindinukleotidu, zatímco 'NAD+' a 'NADH' označuje jeho oxidované a redukované formy. NAD+ hraje klíčovou roli v řízení mnoha biochemických procesů a poměr NAD+/NADH je rozhodující pro udržení buněčné redoxní homeostázy [1] . Intracelulární redoxní rovnováha je nezbytná pro normální buněčné funkce, včetně energetického metabolismu, antioxidační obrany atd. NAD+ působí jako akceptor nebo donor elektronů v redoxních reakcích, účastní se procesu tvorby intracelulární energie, jako je cyklus trikarboxylových kyselin a oxidativní fosforylace.
Regulace energetického metabolismu:
NAD+ se podílí na mnoha klíčových procesech energetického metabolismu. Například při glykolýze a cyklu trikarboxylových kyselin NAD+ přijímá atomy vodíku a přeměňuje se na NADH. NADH pak přenáší elektrony na kyslík přes elektronový transportní řetězec na vnitřní mitochondriální membráně za vzniku ATP. Regulace tohoto energetického metabolismu je nezbytná pro přežití a funkci buněk, zejména ve tkáních s vysokými energetickými nároky, jako je srdce a mozek [1].
Účast na enzymatických reakcích
Role s poly(ADP-ribóza)polymerázou 1 (PARP1):
NAD+ působí jako snímací nebo konzumní enzym pro PARP1 a je zapojen do několika klíčových procesů. PARP1 hraje důležitou roli při opravě poškození DNA. Když buňky utrpí poškození DNA, aktivuje se PARP1 a používá NAD+ k syntéze řetězců poly ADP-ribózy (PAR), které jsou poté připojeny k proteinům, čímž se podporuje proces opravy DNA. Nadměrná aktivace PARP1 však spotřebuje velké množství NAD+, což vede ke snížení intracelulárních hladin NAD+, což následně ovlivňuje energetický metabolismus a životaschopnost buněk [1, 2].
Role s cyklickými ADP-ribózovými (cADPR) syntázami:
Cyklické ADP-ribóza syntázy jako CD38 a CD157 jsou také enzymy spotřebovávající NAD+. Tyto enzymy používají NAD+ k syntéze cADPR. cADPR působí jako druhý posel, který se účastní signalizace vápníku, reguluje intracelulární koncentraci vápníkových iontů, a tak ovlivňuje různé buněčné funkce, jako je svalová kontrakce a uvolňování neurotransmiterů.
Role sirtuinových proteinových deacetyláz:
Sirtuinové protein deacetylázy (SIRT) také spoléhají na NAD+, aby fungovaly. SIRT regulují genovou expresi, buněčný metabolismus a stresové reakce tím, že katalyzují deacetylaci proteinů. Při vysokých hladinách NAD+ je aktivita SIRT zesílena, což podporuje zdraví a přežití buněk. Například za podmínek, jako je omezení kalorií, se zvyšuje intracelulární hladina NAD+, čímž se aktivují SIRT, čímž se prodlužuje životnost a zlepšuje se metabolické zdraví [2].
Role v axonální degeneraci
Interakce mezi NMNAT2 a SARM1:
Během procesu axonální degenerace hrají klíčovou roli NAD+ syntáza NMNAT2 a pro-degenerační faktor SARM1. NMNAT2 je axonální faktor přežití, zatímco SARM1 má NADázu a související aktivity a je prodegeneračním faktorem. Interakce mezi těmito dvěma je nezbytná pro udržení axonální integrity. V mnoha případech je axonální degenerace způsobena centrální signální dráhou, která je regulována hlavně těmito dvěma klíčovými proteiny s opačnými účinky. Například u neurodegenerativních onemocnění, jako je Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba, axony degenerují před smrtí těl neuronových buněk a tato axonální degenerace je také běžná u axonálních lézí, jako je dědičná spastická paraplegie. U těchto onemocnění může aktivace této signální dráhy vést k axonálním patologickým změnám [3, 4].
Samoinhibiční mechanismus SARM1 zprostředkovaný NAD+:
Studie zjistily, že NAD+ je neočekávaným ligandem pro doménu Armadillo/heat repeat Motives (ARM) SARM1. Vazba NAD+ na doménu ARM inhibuje aktivitu NADázy Toll/interleukin-1 receptorové (TIR) domény SARM1 přes doménové rozhraní. Narušení vazebného místa NAD+ nebo interakce ARM-TIR povede ke konstitutivní aktivaci SARM1, což má za následek axonální degeneraci. To naznačuje, že NAD+ zprostředkovává samoinhibici tohoto proneurodegenerativního proteinu [5].
Role u kardiovaskulárních chorob
Ochrana kardiovaskulárního zdraví:
NAD+ má ochranný účinek při kardiovaskulárních onemocněních. NAD+ může například chránit srdce před nemocemi, jako je metabolický syndrom, srdeční selhání, ischemicko-reperfuzní poškození, arytmie a hypertenze. Jeho ochranný mechanismus může zahrnovat více aspektů, jako je regulace energetického metabolismu, udržování redoxní rovnováhy a inhibice zánětlivé reakce. Se stárnutím nebo ve stresu se intracelulární hladina NAD+ snižuje, což vede ke změnám metabolického stavu a zvyšuje náchylnost k nemocem. Proto je udržení hladiny NAD+ v srdci nebo snížení jeho ztráty klíčové pro kardiovaskulární zdraví [1].
Role v tuberkulóze
Vliv na Mycobacterium tuberculosis (Mtb):
U Mycobacterium tuberculosis (Mtb) mají patogen tuberkulózy, terminální enzym syntézy NAD, NAD syntetáza (NadE) a terminální enzym biosyntézy NADP, NAD kináza (PpnK), různé metabolické a mikrobiologické účinky. Inaktivace NadE vede k paralelnímu poklesu NAD a NADP poolů a poklesu životaschopnosti Mtb, zatímco inaktivace PpnK selektivně vyčerpá NADP pool, ale pouze zastaví růst. Inaktivace každého enzymu je doprovázena metabolickými změnami specifickými pro postižený enzym a související mikrobiologický fenotyp. Bakteriostatické úrovně deplece NAD mohou způsobit kompenzační remodelaci metabolických drah závislých na NAD bez ovlivnění poměru NADH/NAD, zatímco baktericidní úrovně deplece NAD mohou narušit poměr NADH/NAD a inhibovat dýchání kyslíku. Tato zjištění odhalují dříve nepoznaná fyziologická specifika související s nezbytností dvou evolučně všudypřítomných kofaktorů, což naznačuje, že inhibitory biosyntézy NAD by měly být upřednostňovány ve vývoji antituberkulotik [6]..
Role ve stárnutí a nemocech
Snížení úrovně buněčné NAD související se stárnutím:
Se stárnutím se intracelulární hladina NAD+ postupně snižuje. Tento pokles hladiny NAD+ souvisí se změnou metabolického stavu stárnoucích buněk a může zvýšit náchylnost k nemocem. Mnoho patologických stavů, včetně kardiovaskulárních onemocnění, obezity, neurodegenerativních onemocnění, rakoviny a stárnutí, souvisí s přímým nebo nepřímým poškozením intracelulárních hladin NAD+ [2, 7].
Vztah mezi biosyntézou NAD+ a konzumací enzymů a nemocí:
Biosyntéza NAD+ a konzumní enzymy se podílejí na několika klíčových biologických drahách, ovlivňujících transkripci genů, buněčnou signalizaci a regulaci buněčného cyklu. Proto mnoho onemocnění souvisí s abnormálními funkcemi těchto enzymů. Například u neurodegenerativních onemocnění mechanismy závislé na NAD+ zahrnují proteiny, jako jsou WLD, NMNAT2 a SARM1, což naznačuje, že neurodegenerativní onemocnění neodmyslitelně souvisí s NAD+ a energetickým metabolismem [4]
Zdroj:PubMed [7]
Jaké jsou oblasti použití NAD+?
Aplikace u kardiovaskulárních chorob
Ochranný účinek:
NAD+ hraje důležitou roli při kardiovaskulárních onemocněních a může chránit srdce před řadou onemocnění. NAD+ může například chránit srdce před chorobami, jako je metabolický syndrom, srdeční selhání, ischemicko-reperfuzní poškození, arytmie a hypertenze [1] . Je to proto, že NAD+ působí jako snímací nebo konzumující enzym pro enzymy, jako je poly(ADP-ribóza) polymeráza 1 (PARP1), cyklické ADP-ribóza (cADPR) syntázy (CD38 a CD157) a sirtuinové proteinové deacetylázy (Sirtuiny, SIRT), a podílí se na několika klíčových procesech kardiovaskulárních onemocnění.
Udržování redoxní rovnováhy:
Poměr NAD+/NADH je zásadní pro udržení redoxní homeostázy buněk a regulaci energetického metabolismu [1] . Proto je udržení hladiny NAD+ v srdci nebo snížení jeho ztráty klíčové pro kardiovaskulární zdraví.
Aplikace v Anti-aging
Prodloužení životnosti:
Příčiny molekulárního stárnutí a zásahů do dlouhověkosti zaznamenaly v posledním desetiletí prudký nárůst. Nikotinamid adenindinukleotid (NAD) a jeho prekurzory, jako je nikotinamid ribosid, nikotinamid mononukleotid, nikotinamid a kyselina nikotinová, přitáhly zájem jako potenciálně zajímavé molekuly při aplikaci malých molekul jako potenciálních geroprotektorů a/nebo farmakogenomiky. Tyto sloučeniny ukázaly, že mohou zlepšit stavy související se stárnutím po suplementaci a mohou zabránit smrti modelových organismů [8].
Ovlivnění regulace životnosti:
U modelových organismů, jako jsou kvasinky, studie ukázaly, že prekurzory NAD hrají důležitou roli při stárnutí a dlouhověkosti. Prostřednictvím studia chronologické životnosti (CLS) a replikativní životnosti (RLS) kvasinek můžeme lépe porozumět mechanismu metabolismu NAD a jeho regulační roli při stárnutí a dlouhověkosti [8].
Potenciální aplikace v léčbě tuberkulózy
Drogový cíl:
Inaktivace terminálního enzymu syntézy NAD, NAD syntetázy (NadE), u Mycobacterium tuberculosis (Mtb) vede k paralelnímu poklesu NAD a NADP poolů a poklesu životaschopnosti Mtb, zatímco inaktivace terminálního enzymu biosyntézy NADP, NAD kinázy (PpnK), selektivně zastavuje růst R NADP pool, ale pouze selektivně vyčerpává R NADP pool. 2023). To ukazuje, že inhibitory syntézy NAD mají prioritu ve vývoji léků proti tuberkulóze, protože nedostatek NAD je baktericidní, zatímco nedostatek NADP je bakteriostatický.
Metabolické změny a mikrobiální fenotypy:
Inaktivace každého enzymu je doprovázena metabolickými změnami specifickými pro postižený enzym a související mikrobiální fenotyp. Bakteriostatické úrovně deplece NAD způsobují kompenzační přestavbu metabolických drah závislých na NAD bez ovlivnění poměru NADH/NAD, zatímco baktericidní úrovně deplece NAD vedou k narušení poměru NADH/NAD a inhibici dýchání kyslíku [6].
Role v buněčném metabolismu
Několik důležitých funkcí:
NAD(H) a NADP(H) byly tradičně považovány za kofaktory zapojené do bezpočtu redoxních reakcí, včetně přenosu elektronů v mitochondriích. Metabolity dráhy NAD však mají mnoho dalších důležitých funkcí, včetně rolí v signálních drahách, posttranslačních modifikacích, epigenetických změnách a regulaci stability a funkce RNA prostřednictvím NAD cappingu RNA [9].
Dynamický metabolický proces:
Neoxidační reakce nakonec vedou k čistému katabolismu těchto nukleotidů, což ukazuje, že metabolismus NAD je extrémně dynamický proces. Ve skutečnosti nedávné studie jasně ukazují, že v některých tkáních je poločas NAD asi několik minut [9].
Role v buněčné biologii
Extracelulární metabolismus NAD:
Extracelulární NAD je klíčovou signální molekulou za různých fyziologických a patologických podmínek. Působí přímo aktivací specifických purinergních receptorů nebo nepřímo jako substrát pro exonukleázy (jako je CD73, nukleotid pyrofosfatáza/fosfodiesteráza 1, CD38 a její paralog CD157 a ekto-ADP-ribosyltransferázy). Tyto enzymy určují dostupnost extracelulárního NAD hydrolýzou NAD, čímž regulují jeho přímý signální účinek (Gasparrini M, 2021). Kromě toho mohou generovat menší signální molekuly z NAD, jako je imunomodulátor adenosin, nebo používat NAD k ADP-ribosylaci různých extracelulárních proteinů a membránových receptorů, což má významný dopad na imunitní kontrolu, zánětlivou odpověď, tumorigenezi a další onemocnění. Extracelulární prostředí také obsahuje nikotinamid fosforibosyltransferázu a fosforibosyltransferázu kyseliny nikotinové, které intracelulárně katalyzují klíčové reakce v záchranné dráze NAD. Extracelulární formy těchto enzymů působí jako cytokiny s prozánětlivou funkcí [10].
Závěrem lze říci, že NAD+ se stal klíčovou molekulou spojující zdraví a nemoc regulací energetického metabolismu, oddalováním stárnutí, regulací imunity a poskytováním ochrany mnoha systémům. Doplnění jeho prekurzorů může zlepšit mitochondriální funkce a zpomalit progresi metabolických a neurodegenerativních onemocnění. Ukazuje potenciál v oblasti kardiovaskulární ochrany, proti infekcím a stárnutí a poskytuje inovativní terapeutické cíle pro nemoci související se stárnutím.
O autorovi
Všechny výše uvedené materiály jsou zkoumány, upravovány a sestavovány společností Cocer Peptides.
Autor vědeckého časopisu
Jiang YF je výzkumný pracovník přidružený k několika prestižním institucím, včetně Pekingské univerzity, Lanzhou Jiaotong University, Národního a místního společného inženýrského výzkumného centra pro technologie a aplikace, Pekingského inženýrského a technologického výzkumného centra pro potravinářská aditiva, Čínské akademie věd, Univerzity vědy a technologie (CAS), Pekingské technologické a obchodní univerzity a Lékařské univerzity. Jeho výzkum pokrývá širokou škálu oborů, včetně chemie, patologie, inženýrství, onkologie a akustiky. Jeho práce odráží multidisciplinární přístup, integrující vědecký a technologický pokrok napříč těmito obory. Jiang YF je uveden v odkazu na citaci [5].
