|
1kit（10Vial）
| Kuantitas: | |
|---|---|
▎ NAD＋ Struktur
Sumber: PubChem |
Urutan: Tidak Ada Rumus Molekul: C 21H 27N 7O 14P2 Berat Molekul: 663,4 g/mol Nomor CAS: 53-84-9 ID PubChem: 5892 Sinonim: nadide；koenzim I；beta-NAD；Kodehidrogenase I |
▎ NAD＋ Penelitian
Apa itu NAD+?
NAD+ (Nicotinamide Adenine Dinucleotide) adalah koenzim penting yang banyak terdapat dalam organisme hidup. Ini dibentuk oleh penggabungan ribonukleotida adenosin dan ribonukleotida nikotinamida melalui gugus fosfat. Sebagai koenzim inti dalam reaksi redoks, NAD+ memainkan peran penting dalam metabolisme sel. Ia dapat mengkonversi antara keadaan teroksidasi (NAD+) dan keadaan tereduksi (NADH), berpartisipasi dalam proses metabolisme energi seperti glikolisis, siklus asam sitrat, dan fosforilasi oksidatif, membantu sel mengubah makanan menjadi energi (ATP). Selain itu, NAD+ berfungsi sebagai kofaktor yang diperlukan untuk berbagai enzim (seperti PARP dan Sirtuins), berpartisipasi dalam proses yang berkaitan dengan perbaikan DNA, sinyal sel, dan anti-penuaan.
Apa latar belakang penelitian NAD+?
Kofaktor Penting dalam Berbagai Reaksi:
NAD+ merupakan kofaktor penting dalam berbagai reaksi redoks (Shats I, 2020). Di dalam sel, ia terlibat dalam banyak proses seluler seperti metabolisme energi, stabilitas genom, dan respon imun. Misalnya, dalam metabolisme energi, NAD+ bertindak sebagai pembawa elektron dalam proses seperti glikolisis dan siklus asam trikarboksilat, berpartisipasi dalam reaksi redoks untuk mengubah energi kimia dalam nutrisi seperti glukosa menjadi bentuk energi yang dapat dimanfaatkan sel.
Interaksi dengan Banyak Enzim:
NAD+ juga berinteraksi dengan banyak enzim, seperti enzim perbaikan DNA poli-(adenosin difosfat-ribosa) polimerase (PARP), protein deasilase SIRTUINS, dan enzim ribosa ADP siklik CD38. Enzim ini mengatur proses seluler, seperti perbaikan DNA, ekspresi gen, dan regulasi siklus sel, dengan mengonsumsi NAD+.
Bagaimana mekanisme kerja NAD+?
Sebagai Koenzim dalam Reaksi Redoks
Mempertahankan Homeostasis Redoks Seluler:
'NAD' biasanya mengacu pada tulang punggung kimia nikotinamida adenin dinukleotida, sedangkan 'NAD+' dan 'NADH' masing-masing mengacu pada bentuk teroksidasi dan tereduksi. NAD+ memainkan peran kunci dalam mengendalikan banyak proses biokimia, dan rasio NAD+/NADH sangat penting untuk mempertahankan homeostasis redoks seluler [1] . Keseimbangan redoks intraseluler sangat penting untuk fungsi seluler normal, termasuk metabolisme energi, pertahanan antioksidan, dll. NAD+ bertindak sebagai akseptor atau donor elektron dalam reaksi redoks, berpartisipasi dalam proses produksi energi intraseluler, seperti siklus asam trikarboksilat dan fosforilasi oksidatif.
Mengatur Metabolisme Energi:
NAD+ terlibat dalam berbagai proses metabolisme energi utama. Misalnya, dalam glikolisis dan siklus asam trikarboksilat, NAD+ menerima atom hidrogen dan diubah menjadi NADH. NADH kemudian mentransfer elektron ke oksigen melalui rantai transpor elektron pada membran dalam mitokondria untuk menghasilkan ATP. Pengaturan metabolisme energi ini sangat penting untuk kelangsungan hidup dan fungsi sel, terutama pada jaringan dengan kebutuhan energi tinggi seperti jantung dan otak [1].
Berpartisipasi dalam Reaksi Enzimatik
Peran dengan Poli(ADP-ribosa) Polimerase 1 (PARP1):
NAD+ bertindak sebagai enzim penginderaan atau konsumsi PARP1 dan terlibat dalam berbagai proses utama. PARP1 memainkan peran penting dalam perbaikan kerusakan DNA. Ketika sel mengalami kerusakan DNA, PARP1 diaktifkan dan menggunakan NAD+ untuk mensintesis rantai poli ADP-ribosa (PAR), yang kemudian dilekatkan pada protein, sehingga mendorong proses perbaikan DNA. Namun, aktivasi PARP1 yang berlebihan akan mengonsumsi NAD+ dalam jumlah besar, menyebabkan penurunan kadar NAD+ intraseluler, yang pada gilirannya mempengaruhi metabolisme energi dan kelangsungan hidup sel [1, 2].
Peran Sintase ADP-ribosa Siklik (cADPR):
Sintase ADP-ribosa siklik seperti CD38 dan CD157 juga merupakan enzim yang mengonsumsi NAD+. Enzim ini menggunakan NAD+ untuk mensintesis cADPR. cADPR bertindak sebagai pembawa pesan kedua untuk berpartisipasi dalam sinyal kalsium, mengatur konsentrasi ion kalsium intraseluler, dan dengan demikian mempengaruhi berbagai fungsi seluler, seperti kontraksi otot dan pelepasan neurotransmitter.
Peran dengan Deasetilase Protein Sirtuin:
Sirtuin protein deacetylases (SIRTs) juga mengandalkan NAD+ untuk berfungsi. SIRT mengatur ekspresi gen, metabolisme sel, dan respons stres dengan mengkatalisis deasetilasi protein. Pada tingkat NAD+ yang tinggi, aktivitas SIRT ditingkatkan, meningkatkan kesehatan dan kelangsungan hidup sel. Misalnya, dalam kondisi seperti pembatasan kalori, tingkat NAD+ intraseluler meningkat, mengaktifkan SIRT, sehingga memperpanjang umur dan meningkatkan kesehatan metabolisme [2].
Peran dalam Degenerasi Aksonal
Interaksi antara NMNAT2 dan SARM1:
Selama proses degenerasi aksonal, NAD+ sintase NMNAT2 dan faktor pro-degenerasi SARM1 memainkan peran penting. NMNAT2 adalah faktor kelangsungan hidup aksonal, sedangkan SARM1 memiliki NADAse dan aktivitas terkait serta merupakan faktor pro-degenerasi. Interaksi antara keduanya penting untuk menjaga integritas aksonal. Dalam banyak kasus, degenerasi aksonal disebabkan oleh jalur sinyal sentral, yang terutama diatur oleh dua protein utama dengan efek berlawanan. Misalnya, pada penyakit neurodegeneratif seperti penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson, akson mengalami degenerasi sebelum kematian badan sel saraf, dan degenerasi aksonal ini juga umum terjadi pada lesi aksonal seperti paraplegia spastik herediter. Pada penyakit ini, aktivasi jalur sinyal ini dapat menyebabkan perubahan patologis aksonal [3, 4].
Mekanisme Penghambatan Diri yang Dimediasi NAD+ dari SARM1:
Penelitian telah menemukan bahwa NAD+ adalah ligan yang tidak terduga untuk domain armadillo/heat repeat motifs (ARM) SARM1. Pengikatan NAD+ ke domain ARM menghambat aktivitas NADAse domain Toll/interleukin-1 receptor (TIR) SARM1 melalui antarmuka domain. Mengganggu situs pengikatan NAD+ atau interaksi ARM-TIR akan menyebabkan aktivasi konstitutif SARM1, yang mengakibatkan degenerasi aksonal. Hal ini menunjukkan bahwa NAD+ memediasi penghambatan diri protein pro-neurodegeneratif ini [5].
Peran dalam Penyakit Kardiovaskular
Melindungi Kesehatan Kardiovaskular:
NAD+ memiliki efek perlindungan terhadap penyakit kardiovaskular. Misalnya, NAD+ dapat melindungi jantung dari penyakit seperti sindrom metabolik, gagal jantung, cedera reperfusi iskemia, aritmia, dan hipertensi. Mekanisme perlindungannya mungkin melibatkan berbagai aspek seperti mengatur metabolisme energi, menjaga keseimbangan redoks, dan menghambat respon inflamasi. Seiring bertambahnya usia atau stres, tingkat NAD+ intraseluler menurun, menyebabkan perubahan keadaan metabolisme dan meningkatkan kerentanan terhadap penyakit. Oleh karena itu, menjaga tingkat NAD+ di jantung atau mengurangi kehilangannya sangat penting untuk kesehatan jantung [1].
Peran dalam Tuberkulosis
Dampak terhadap Mycobacterium tuberkulosis (Mtb):
Pada Mycobacterium tuberkulosis (Mtb), patogen tuberkulosis, enzim terminal sintesis NAD, NAD sintetase (NadE), dan enzim terminal biosintesis NADP, NAD kinase (PpnK), memiliki efek metabolik dan mikrobiologis yang berbeda. Inaktivasi NadE menyebabkan penurunan paralel pada pool NAD dan NADP serta penurunan viabilitas Mtb, sedangkan inaktivasi PpnK secara selektif menghabiskan pool NADP namun hanya menghentikan pertumbuhan. Inaktivasi setiap enzim disertai dengan perubahan metabolik spesifik pada enzim yang terpengaruh dan fenotip mikrobiologis terkait. Tingkat penipisan NAD yang bersifat bakteriostatik dapat menyebabkan remodeling kompensasi jalur metabolisme yang bergantung pada NAD tanpa mempengaruhi rasio NADH/NAD, sedangkan tingkat penipisan NAD yang bersifat bakterisida dapat mengganggu rasio NADH/NAD dan menghambat respirasi oksigen. Temuan ini mengungkapkan kekhususan fisiologis yang sebelumnya tidak diketahui terkait dengan perlunya dua kofaktor yang ada di mana-mana secara evolusioner, menunjukkan bahwa penghambat biosintesis NAD harus diprioritaskan dalam pengembangan obat anti-tuberkulosis [6].
Peran dalam Penuaan dan Penyakit
Penurunan Tingkat NAD Seluler Terkait Penuaan:
Seiring bertambahnya usia, kadar NAD+ intraseluler secara bertahap menurun. Penurunan kadar NAD+ ini terkait dengan perubahan kondisi metabolisme sel yang menua dan dapat meningkatkan kerentanan terhadap penyakit. Banyak kondisi patologis, termasuk penyakit kardiovaskular, obesitas, penyakit neurodegeneratif, kanker, dan penuaan, berhubungan dengan penurunan kadar NAD+ intraseluler secara langsung atau tidak langsung [2, 7].
Hubungan Biosintesis NAD+ dengan Konsumsi Enzim dan Penyakit:
Biosintesis NAD+ dan konsumsi enzim terlibat dalam beberapa jalur biologis utama, yang memengaruhi transkripsi gen, pensinyalan sel, dan regulasi siklus sel. Oleh karena itu, banyak penyakit yang berhubungan dengan fungsi abnormal enzim ini. Misalnya, pada penyakit neurodegeneratif, mekanisme yang bergantung pada NAD+ melibatkan protein seperti WLDs, NMNAT2, dan SARM1, yang menunjukkan bahwa penyakit neurodegeneratif secara inheren terkait dengan NAD+ dan metabolisme energi [4]
Sumber: PubMed [7]
Apa saja bidang penerapan NAD+?
Aplikasi dalam Penyakit Kardiovaskular
Efek Perlindungan:
NAD+ berperan penting dalam penyakit kardiovaskular, dan dapat melindungi jantung dari berbagai penyakit. Misalnya, NAD+ dapat melindungi jantung dari penyakit seperti sindrom metabolik, gagal jantung, cedera iskemia-reperfusi, aritmia, dan hipertensi [1] . Hal ini karena NAD+ bertindak sebagai enzim penginderaan atau pemakan enzim seperti poli(ADP-ribosa) polimerase 1 (PARP1), sintase ADP-ribosa (cADPR) siklik (CD38 dan CD157), dan deasetilase protein sirtuin (Sirtuins, SIRTs), dan terlibat dalam beberapa proses utama dalam penyakit kardiovaskular.
Mempertahankan Keseimbangan Redoks:
Rasio NAD+/NADH sangat penting untuk menjaga homeostasis redoks sel dan mengatur metabolisme energi [1] . Oleh karena itu, menjaga tingkat NAD+ di jantung atau mengurangi kehilangannya sangat penting untuk kesehatan jantung.
Aplikasi dalam Anti-penuaan
Memperpanjang Umur:
Penyebab penuaan molekuler dan intervensi umur panjang telah mengalami peningkatan dalam dekade terakhir. Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) dan prekursornya, seperti nicotinamide riboside, nicotinamide mononucleotide, nicotinamide, dan nicotinic acid, telah menarik minat sebagai molekul yang berpotensi menarik dalam penerapan molekul kecil sebagai potensi geroprotektor dan/atau farmakogenomik. Senyawa ini telah menunjukkan bahwa mereka dapat memperbaiki kondisi terkait penuaan setelah suplementasi dan dapat mencegah kematian organisme model [8].
Mempengaruhi Regulasi Umur:
Pada organisme model seperti ragi, penelitian menunjukkan bahwa prekursor NAD memainkan peran penting dalam penuaan dan umur panjang. Melalui studi mengenai umur kronologis (CLS) dan umur replikatif (RLS) ragi, kita dapat lebih memahami mekanisme metabolisme NAD dan peran pengaturannya dalam penuaan dan umur panjang [8].
Aplikasi Potensial dalam Pengobatan Tuberkulosis
Sasaran Obat:
Inaktivasi enzim terminal sintesis NAD, NAD sintetase (NadE), pada Mycobacterium tuberkulosis (Mtb) menyebabkan penurunan paralel pada kumpulan NAD dan NADP dan penurunan viabilitas Mtb, sedangkan inaktivasi enzim terminal biosintesis NADP, NAD kinase (PpnK), secara selektif menghabiskan kumpulan NADP tetapi hanya menghentikan pertumbuhan (Sharma R, 2023). Hal ini menunjukkan bahwa inhibitor sintesis NAD mempunyai prioritas dalam pengembangan obat anti tuberkulosis, karena defisiensi NAD bersifat bakterisida, sedangkan defisiensi NADP bersifat bakteriostatik.
Perubahan Metabolik dan Fenotipe Mikroba:
Inaktivasi setiap enzim disertai dengan perubahan metabolik spesifik pada enzim yang terpengaruh dan fenotip mikroba terkait. Tingkat penipisan NAD yang bersifat bakteriostatik menyebabkan remodeling kompensasi jalur metabolisme yang bergantung pada NAD tanpa mempengaruhi rasio NADH/NAD, sedangkan tingkat penipisan NAD yang bersifat bakterisida menyebabkan gangguan rasio NADH/NAD dan penghambatan respirasi oksigen [6].
Peran dalam Metabolisme Seluler
Beberapa Fungsi Penting:
NAD(H) dan NADP(H) secara tradisional dianggap sebagai kofaktor yang terlibat dalam banyak reaksi redoks, termasuk transfer elektron di mitokondria. Namun, metabolit jalur NAD memiliki banyak fungsi penting lainnya, termasuk peran dalam jalur pensinyalan, modifikasi pasca-translasi, perubahan epigenetik, dan mengatur stabilitas dan fungsi RNA melalui pembatasan RNA NAD [9].
Proses Metabolisme Dinamis:
Reaksi non-oksidatif pada akhirnya mengarah pada katabolisme bersih nukleotida ini, yang menunjukkan bahwa metabolisme NAD merupakan proses yang sangat dinamis. Faktanya, penelitian terbaru dengan jelas menunjukkan bahwa pada beberapa jaringan, waktu paruh NAD adalah sekitar beberapa menit [9].
Peran dalam Biologi Sel
Metabolisme NAD Ekstraseluler:
NAD ekstraseluler adalah molekul pemberi sinyal utama dalam kondisi fisiologis dan patologis yang berbeda. Ia bertindak secara langsung dengan mengaktifkan reseptor purinergik tertentu atau secara tidak langsung sebagai substrat untuk eksonuklease (seperti CD73, nukleotida pirofosfatase/fosfodiesterase 1, CD38 dan paralognya CD157, dan ecto-ADP-ribosyltransferases). Enzim-enzim ini menentukan ketersediaan NAD ekstraseluler dengan cara menghidrolisis NAD, sehingga mengatur efek sinyal langsungnya (Gasparrini M, 2021). Selain itu, mereka dapat menghasilkan molekul pemberi sinyal yang lebih kecil dari NAD, seperti imunomodulator adenosin, atau menggunakan NAD untuk melakukan ribosilasi ADP berbagai protein ekstraseluler dan reseptor membran, sehingga berdampak signifikan pada pengendalian kekebalan, respons inflamasi, tumorigenesis, dan penyakit lainnya. Lingkungan ekstraseluler juga mengandung nikotinamida fosforibosiltransferase dan asam nikotinat fosforibosiltransferase, yang mengkatalisis reaksi kunci dalam jalur penyelamatan NAD secara intraseluler. Bentuk ekstraseluler dari enzim ini bertindak sebagai sitokin dengan fungsi pro-inflamasi [10].
Kesimpulannya, NAD+ telah menjadi molekul kunci yang menghubungkan kesehatan dan penyakit dengan mengatur metabolisme energi, menunda penuaan, mengatur kekebalan tubuh, dan memberikan perlindungan pada berbagai sistem. Melengkapi prekursornya dapat meningkatkan fungsi mitokondria dan memperlambat perkembangan penyakit metabolik dan neurodegeneratif. Hal ini menunjukkan potensi di bidang perlindungan kardiovaskular, anti-infeksi, dan anti-penuaan, memberikan target terapi inovatif untuk penyakit terkait penuaan.
Tentang Penulis
Semua materi yang disebutkan di atas diteliti, diedit, dan disusun oleh Cocer Peptides.
Penulis Jurnal Ilmiah
Jiang YF adalah peneliti yang berafiliasi dengan beberapa institusi bergengsi, termasuk Universitas Peking, Universitas Lanzhou Jiaotong, Pusat Penelitian Rekayasa Gabungan Nasional dan Lokal untuk Teknologi dan Aplikasi, Pusat Penelitian Rekayasa dan Teknologi Beijing untuk Aditif Makanan, Akademi Ilmu Pengetahuan Tiongkok, Universitas Sains dan Teknologi (CAS), Universitas Teknologi dan Bisnis Beijing, dan Universitas Kedokteran. Penelitiannya mencakup berbagai disiplin ilmu, termasuk kimia, patologi, teknik, onkologi, dan akustik. Karyanya mencerminkan pendekatan multidisiplin, mengintegrasikan kemajuan ilmu pengetahuan dan teknologi di bidang ini. Jiang YF tercantum dalam referensi kutipan [5].
