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1kits (10 frascos)
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▎ NAD＋ Estrutura
Fonte: PubChem |
Sequência: N/A Fórmula molecular: C 21H 27N 7O 14P2 Peso molecular: 663,4 g/mol Número CAS: 53-84-9 CID da PubChem: 5892 Sinônimos: nadide ；coenzima I ；beta-NAD ；Codehidrogenase I |
▎ NAD＋ Pesquisa
O que é NAD+?
NAD+ (Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo) é uma coenzima crucial amplamente presente nos organismos vivos. É formado pela ligação do ribonucleotídeo de adenosina e do ribonucleotídeo de nicotinamida através de um grupo fosfato. Como coenzima central nas reações redox, o NAD+ desempenha um papel importante no metabolismo celular. Pode converter entre o estado oxidado (NAD+) e o estado reduzido (NADH), participando de processos do metabolismo energético como a glicólise, o ciclo do ácido cítrico e a fosforilação oxidativa, ajudando as células a converter alimentos em energia (ATP). Além disso, o NAD+ serve como cofator necessário para diversas enzimas (como PARP e Sirtuínas), participando de processos relacionados ao reparo do DNA, sinalização celular e antienvelhecimento.
Qual é o histórico de pesquisa do NAD+?
Cofator essencial em reações múltiplas:
NAD+ é um cofator essencial em múltiplas reações redox (Shats I, 2020). Nas células, está envolvido em muitos processos celulares, como metabolismo energético, estabilidade genômica e resposta imunológica. Por exemplo, no metabolismo energético, o NAD+ actua como transportador de electrões em processos como a glicólise e o ciclo do ácido tricarboxílico, participando em reacções redox para converter a energia química em nutrientes como a glicose numa forma de energia que as células podem utilizar.
Interação com múltiplas enzimas:
O NAD+ também interage com múltiplas enzimas, como a enzima de reparo de DNA poli-(adenosina difosfato-ribose) polimerase (PARP), a proteína desacilase SIRTUINS e a enzima cíclica ADP ribose CD38. Estas enzimas regulam os processos celulares, como a reparação do ADN, a expressão genética e a regulação do ciclo celular, através do consumo de NAD+.
Qual é o mecanismo de ação do NAD+?
Como coenzima em reações redox
Manutenção da homeostase redox celular:
“NAD” geralmente se refere à estrutura química do dinucleotídeo de nicotinamida adenina, enquanto “NAD+” e “NADH” referem-se às suas formas oxidada e reduzida, respectivamente. O NAD+ desempenha um papel fundamental no controle de muitos processos bioquímicos, e a relação NAD+/NADH é crucial para manter a homeostase redox celular [1] . O equilíbrio redox intracelular é essencial para funções celulares normais, incluindo metabolismo energético, defesa antioxidante, etc. NAD+ atua como aceptor ou doador de elétrons em reações redox, participando do processo de produção de energia intracelular, como o ciclo do ácido tricarboxílico e a fosforilação oxidativa.
Regulando o metabolismo energético:
NAD+ está envolvido em vários processos importantes do metabolismo energético. Por exemplo, na glicólise e no ciclo do ácido tricarboxílico, o NAD+ aceita átomos de hidrogênio e é convertido em NADH. O NADH então transfere elétrons para o oxigênio através da cadeia de transporte de elétrons na membrana mitocondrial interna para produzir ATP. A regulação deste metabolismo energético é essencial para a sobrevivência e função das células, especialmente em tecidos com elevadas exigências energéticas como o coração e o cérebro [1].
Participando de reações enzimáticas
O papel da poli(ADP-ribose) polimerase 1 (PARP1):
NAD+ atua como uma enzima sensora ou consumidora de PARP1 e está envolvida em vários processos-chave. PARP1 desempenha um papel importante no reparo de danos ao DNA. Quando as células sofrem danos no DNA, a PARP1 é ativada e utiliza o NAD+ para sintetizar cadeias de poli ADP-ribose (PAR), que são então ligadas às proteínas, promovendo assim o processo de reparo do DNA. No entanto, a ativação excessiva de PARP1 consumirá uma grande quantidade de NAD+, levando a uma diminuição nos níveis intracelulares de NAD+, o que por sua vez afeta o metabolismo energético e a viabilidade das células [1, 2].
O papel das sintases cíclicas de ADP-ribose (cADPR):
As sintases cíclicas de ADP-ribose, como CD38 e CD157, também são enzimas que consomem NAD+. Essas enzimas usam NAD+ para sintetizar cADPR. O cADPR atua como um segundo mensageiro para participar da sinalização do cálcio, regulando a concentração intracelular de íons cálcio e, assim, afetando diversas funções celulares, como a contração muscular e a liberação de neurotransmissores.
O papel das proteínas desacetilases Sirtuin:
As proteínas desacetilases sirtuínas (SIRTs) também dependem do NAD+ para funcionar. As SIRTs regulam a expressão genética, o metabolismo celular e as respostas ao estresse, catalisando a desacetilação de proteínas. Em níveis elevados de NAD+, a atividade das SIRTs é aumentada, promovendo a saúde e a sobrevivência das células. Por exemplo, sob condições como restrição calórica, o nível intracelular de NAD+ aumenta, ativando SIRTs, prolongando assim a vida útil e melhorando a saúde metabólica [2].
O papel na degeneração axonal
A interação entre NMNAT2 e SARM1:
Durante o processo de degeneração axonal, a NAD+ sintase NMNAT2 e o fator pró-degeneração SARM1 desempenham papéis cruciais. NMNAT2 é um fator de sobrevivência axonal, enquanto SARM1 possui NADase e atividades relacionadas e é um fator pró-degeneração. A interação entre os dois é essencial para manter a integridade axonal. Em muitos casos, a degeneração axonal é causada por uma via de sinalização central, que é regulada principalmente por estas duas proteínas-chave com efeitos opostos. Por exemplo, em doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson, os axónios degeneram antes da morte dos corpos celulares neuronais, e esta degeneração axonal também é comum em lesões axonais como a paraplegia espástica hereditária. Nessas doenças, a ativação dessa via de sinalização pode levar a alterações patológicas axonais [3, 4].
O mecanismo de autoinibição mediado por NAD+ do SARM1:
Estudos descobriram que NAD+ é um ligante inesperado para o domínio tatu/motivos de repetição de calor (ARM) do SARM1. A ligação do NAD+ ao domínio ARM inibe a atividade NADase do domínio do receptor Toll/interleucina-1 (TIR) do SARM1 através da interface do domínio. A interrupção do sítio de ligação NAD+ ou da interação ARM-TIR levará à ativação constitutiva do SARM1, resultando em degeneração axonal. Isto indica que o NAD+ medeia a autoinibição desta proteína pró-neurodegenerativa [5].
O papel nas doenças cardiovasculares
Protegendo a saúde cardiovascular:
NAD+ tem efeito protetor em doenças cardiovasculares. Por exemplo, o NAD+ pode proteger o coração de doenças como síndrome metabólica, insuficiência cardíaca, lesão de isquemia-reperfusão, arritmia e hipertensão. Seu mecanismo protetor pode envolver múltiplos aspectos, como regulação do metabolismo energético, manutenção do equilíbrio redox e inibição da resposta inflamatória. Com o envelhecimento ou sob estresse, o nível intracelular de NAD+ diminui, levando a alterações no estado metabólico e aumentando a suscetibilidade a doenças. Portanto, manter o nível de NAD+ no coração ou reduzir a sua perda é crucial para a saúde cardiovascular [1].
O papel na tuberculose
O impacto no Mycobacterium tuberculosis (Mtb):
No Mycobacterium tuberculosis (Mtb), o patógeno da tuberculose, a enzima terminal da síntese de NAD, NAD sintetase (NadE), e a enzima terminal da biossíntese de NADP, NAD quinase (PpnK), têm diferentes efeitos metabólicos e microbiológicos. A inativação do NadE leva a uma diminuição paralela nos pools de NAD e NADP e a um declínio na viabilidade do Mtb, enquanto a inativação do PpnK esgota seletivamente o pool de NADP, mas apenas interrompe o crescimento. A inativação de cada enzima é acompanhada por alterações metabólicas específicas da enzima afetada e do fenótipo microbiológico relacionado. Os níveis bacteriostáticos de depleção de NAD podem causar uma remodelação compensatória das vias metabólicas dependentes de NAD sem afetar a relação NADH/NAD, enquanto os níveis bactericidas de depleção de NAD podem perturbar a relação NADH/NAD e inibir a respiração de oxigênio. Estas descobertas revelam especificidades fisiológicas anteriormente não reconhecidas relacionadas à necessidade de dois cofatores evolutivamente onipresentes, sugerindo que os inibidores da biossíntese de NAD devem ser priorizados no desenvolvimento de medicamentos anti-tuberculose [6].
O papel no envelhecimento e nas doenças
Diminuição nos níveis celulares de NAD relacionados ao envelhecimento:
Com o envelhecimento, o nível intracelular de NAD+ diminui gradualmente. Esta diminuição do nível de NAD+ está relacionada com a alteração do estado metabólico das células envelhecidas e pode aumentar a suscetibilidade a doenças. Muitas condições patológicas, incluindo doenças cardiovasculares, obesidade, doenças neurodegenerativas, câncer e envelhecimento, estão relacionadas ao comprometimento direto ou indireto dos níveis intracelulares de NAD + [2, 7].
A relação entre a biossíntese de NAD+ e o consumo de enzimas e doenças:
A biossíntese de NAD+ e o consumo de enzimas estão envolvidos em várias vias biológicas importantes, afetando a transcrição genética, a sinalização celular e a regulação do ciclo celular. Portanto, muitas doenças estão relacionadas com as funções anormais destas enzimas. Por exemplo, em doenças neurodegenerativas, os mecanismos dependentes de NAD+ envolvem proteínas como WLDs, NMNAT2 e SARM1, indicando que as doenças neurodegenerativas estão inerentemente relacionadas ao NAD+ e ao metabolismo energético [4]
Fonte: PubMed [7]
Quais são os campos de aplicação do NAD+?
Aplicações em Doenças Cardiovasculares
Efeito Protetor:
O NAD+ desempenha um papel importante nas doenças cardiovasculares e pode proteger o coração de uma variedade de doenças. Por exemplo, o NAD+ pode proteger o coração de doenças como síndrome metabólica, insuficiência cardíaca, lesão de isquemia-reperfusão, arritmia e hipertensão [1] . Isso ocorre porque o NAD + atua como uma enzima sensível ou consumidora de enzimas como a poli (ADP-ribose) polimerase 1 (PARP1), ADP-ribose cíclica (cADPR) sintases (CD38 e CD157) e proteínas sirtuínas desacetilases (Sirtuínas, SIRTs), e está envolvido em vários processos-chave em doenças cardiovasculares.
Mantendo o equilíbrio redox:
A relação NAD+/NADH é crucial para manter a homeostase redox das células e regular o metabolismo energético [1] . Portanto, manter o nível de NAD+ no coração ou reduzir a sua perda é crucial para a saúde cardiovascular.
Aplicações em Antienvelhecimento
Prolongando a vida útil:
As causas do envelhecimento molecular e das intervenções de longevidade testemunharam um aumento na última década. O dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) e seus precursores, como o ribosídeo de nicotinamida, o mononucleotídeo de nicotinamida, a nicotinamida e o ácido nicotínico, têm atraído interesse como moléculas potencialmente interessantes na aplicação de pequenas moléculas como potenciais geroprotetores e/ou farmacogenômica. Esses compostos demonstraram que podem melhorar as condições relacionadas ao envelhecimento após a suplementação e podem prevenir a morte de organismos modelo [8].
Influenciando a regulação da vida útil:
Em organismos modelo como a levedura, estudos demonstraram que os precursores do NAD desempenham um papel importante no envelhecimento e na longevidade. Através do estudo da vida cronológica (CLS) e da vida replicativa (RLS) da levedura, podemos compreender melhor o mecanismo do metabolismo do NAD e seu papel regulador no envelhecimento e na longevidade [8].
Aplicações potenciais no tratamento da tuberculose
Alvo de drogas:
A inativação da enzima terminal da síntese de NAD, NAD sintetase (NadE), em Mycobacterium tuberculosis (Mtb) leva a uma diminuição paralela nos pools de NAD e NADP e a um declínio na viabilidade de Mtb, enquanto a inativação da enzima terminal da biossíntese de NADP, NAD quinase (PpnK), esgota seletivamente o pool de NADP, mas apenas interrompe o crescimento (Sharma R, 2023). Isto indica que os inibidores da síntese de NAD têm prioridade no desenvolvimento de medicamentos anti-tuberculose, porque a deficiência de NAD é bactericida, enquanto a deficiência de NADP é bacteriostática.
Alterações Metabólicas e Fenótipos Microbianos:
A inativação de cada enzima é acompanhada por alterações metabólicas específicas da enzima afetada e do fenótipo microbiano relacionado. Os níveis bacteriostáticos de depleção de NAD causam uma remodelação compensatória das vias metabólicas dependentes de NAD sem afetar a relação NADH/NAD, enquanto os níveis bactericidas de depleção de NAD levam à interrupção da relação NADH/NAD e à inibição da respiração de oxigênio [6].
O papel no metabolismo celular
Várias funções importantes:
NAD(H) e NADP(H) têm sido tradicionalmente considerados cofatores envolvidos em inúmeras reações redox, incluindo transferência de elétrons nas mitocôndrias. No entanto, os metabólitos da via NAD têm muitas outras funções importantes, incluindo papéis nas vias de sinalização, modificações pós-traducionais, mudanças epigenéticas e regulação da estabilidade e função do RNA através do capeamento NAD do RNA [9].
Processo Metabólico Dinâmico:
As reações não oxidativas levam, em última análise, ao catabolismo líquido desses nucleotídeos, indicando que o metabolismo do NAD é um processo extremamente dinâmico. Na verdade, estudos recentes mostram claramente que, em alguns tecidos, a meia-vida do NAD é de cerca de alguns minutos [9].
O papel na biologia celular
Metabolismo NAD Extracelular:
O NAD extracelular é uma molécula sinalizadora chave sob diferentes condições fisiológicas e patológicas. Atua diretamente ativando receptores purinérgicos específicos ou indiretamente como substrato para exonucleases (como CD73, nucleotídeo pirofosfatase/fosfodiesterase 1, CD38 e seu parálogo CD157 e ecto-ADP-ribosiltransferases). Estas enzimas determinam a disponibilidade de NAD extracelular através da hidrólise do NAD, regulando assim o seu efeito de sinalização direta (Gasparrini M, 2021). Além disso, eles podem gerar moléculas de sinalização menores a partir do NAD, como o imunomodulador adenosina, ou usar o NAD para ribosilar ADP várias proteínas extracelulares e receptores de membrana, tendo um impacto significativo no controle imunológico, na resposta inflamatória, na tumorigênese e em outras doenças. O ambiente extracelular também contém nicotinamida fosforibosiltransferase e ácido nicotínico fosforibosiltransferase, que catalisam reações-chave na via de resgate do NAD intracelularmente. As formas extracelulares dessas enzimas atuam como citocinas com funções pró-inflamatórias [10].
Em conclusão, o NAD+ tornou-se uma molécula chave que liga a saúde e a doença, regulando o metabolismo energético, retardando o envelhecimento, regulando a imunidade e proporcionando protecção a múltiplos sistemas. A suplementação de seus precursores pode melhorar a função mitocondrial e retardar a progressão de doenças metabólicas e neurodegenerativas. Mostra potencial nas áreas de proteção cardiovascular, antiinfecção e antienvelhecimento, fornecendo alvos terapêuticos inovadores para doenças relacionadas ao envelhecimento.
Sobre o autor
Os materiais acima mencionados são todos pesquisados, editados e compilados pela Cocer Peptides.
Autor de Revista Científica
Jiang YF é um pesquisador afiliado a várias instituições de prestígio, incluindo a Universidade de Pequim, a Universidade Lanzhou Jiaotong, o Centro Conjunto Nacional e Local de Pesquisa de Engenharia para Tecnologia e Aplicações, o Centro de Pesquisa de Engenharia e Tecnologia de Pequim para Aditivos Alimentares, a Academia Chinesa de Ciências, a Universidade de Ciência e Tecnologia de (CAS), a Universidade de Tecnologia e Negócios de Pequim e a Universidade Médica. Sua pesquisa abrange uma ampla gama de disciplinas, incluindo química, patologia, engenharia, oncologia e acústica. Seu trabalho reflete uma abordagem multidisciplinar, integrando avanços científicos e tecnológicos nessas áreas. Jiang YF está listado na referência da citação [5].
