|
1 súpravy (10 liekoviek)
| množstvo: | |
|---|---|
▎ NAD＋ Štruktúra
Zdroj: PubChem |
Poradie: N/A vzorec 21CHNOP277Molekulový 14: 2 Molekulová hmotnosť: 663,4 g/mol Číslo CAS: 53-84-9 PubChem CID: 5892 Synonymá: nadide；koenzým I；beta-NAD；Kodehydrogenáza I |
▎ NAD＋ Výskum
Čo je NAD+?
NAD+ (nikotínamid adenín dinukleotid) je kľúčový koenzým široko prítomný v živých organizmoch. Vzniká spojením adenozín ribonukleotidu a nikotínamid ribonukleotidu cez fosfátovú skupinu. Ako hlavný koenzým v redoxných reakciách hrá NAD+ dôležitú úlohu v bunkovom metabolizme. Dokáže konvertovať medzi oxidovaným stavom (NAD+) a redukovaným stavom (NADH), podieľa sa na procesoch energetického metabolizmu, ako je glykolýza, cyklus kyseliny citrónovej a oxidačná fosforylácia, čím pomáha bunkám premieňať potravu na energiu (ATP). Okrem toho NAD+ slúži ako nevyhnutný kofaktor pre rôzne enzýmy (ako PARP a sirtuíny), ktoré sa podieľajú na procesoch súvisiacich s opravou DNA, bunkovou signalizáciou a starnutím.
Aké je pozadie výskumu NAD+?
Základný kofaktor vo viacerých reakciách:
NAD+ je základným kofaktorom vo viacerých redoxných reakciách (Shats I, 2020). V bunkách sa podieľa na mnohých bunkových procesoch, ako je energetický metabolizmus, genómová stabilita a imunitná odpoveď. Napríklad v energetickom metabolizme NAD+ pôsobí ako nosič elektrónov v procesoch, ako je glykolýza a cyklus trikarboxylových kyselín, pričom sa zúčastňuje redoxných reakcií na premenu chemickej energie v živinách, ako je glukóza, na energetickú formu, ktorú môžu bunky využiť.
Interakcia s viacerými enzýmami:
NAD+ tiež interaguje s viacerými enzýmami, ako je enzým na opravu DNA poly-(adenozíndifosfát-ribóza) polymeráza (PARP), proteín deacyláza SIRTUINS a cyklický enzým ADP ribóza CD38. Tieto enzýmy regulujú bunkové procesy, ako je oprava DNA, génová expresia a regulácia bunkového cyklu, konzumáciou NAD+.
Aký je mechanizmus účinku NAD+?
Ako koenzým v redoxných reakciách
Udržiavanie bunkovej redoxnej homeostázy:
'NAD' zvyčajne označuje chemickú kostru nikotínamidadeníndinukleotidu, zatiaľ čo 'NAD+' a 'NADH' označuje jeho oxidované a redukované formy. NAD+ hrá kľúčovú úlohu pri riadení mnohých biochemických procesov a pomer NAD+/NADH je rozhodujúci pre udržanie bunkovej redoxnej homeostázy [1] . Vnútrobunková redoxná rovnováha je nevyhnutná pre normálne bunkové funkcie, vrátane energetického metabolizmu, antioxidačnej obrany atď. NAD+ pôsobí ako akceptor alebo donor elektrónov v redoxných reakciách, zúčastňuje sa na procese tvorby intracelulárnej energie, ako je cyklus trikarboxylových kyselín a oxidačná fosforylácia.
Regulácia energetického metabolizmu:
NAD+ sa podieľa na viacerých kľúčových procesoch energetického metabolizmu. Napríklad pri glykolýze a cykle trikarboxylových kyselín NAD+ prijíma atómy vodíka a premieňa sa na NADH. NADH potom prenáša elektróny na kyslík cez elektrónový transportný reťazec na vnútornej mitochondriálnej membráne za vzniku ATP. Regulácia tohto energetického metabolizmu je nevyhnutná pre prežitie a funkciu buniek, najmä v tkanivách s vysokými energetickými nárokmi, ako je srdce a mozog [1].
Účasť na enzymatických reakciách
Úloha s poly(ADP-ribóza)polymerázou 1 (PARP1):
NAD+ pôsobí ako snímací alebo konzumný enzým pre PARP1 a je zapojený do viacerých kľúčových procesov. PARP1 hrá dôležitú úlohu pri oprave poškodenia DNA. Keď bunky utrpia poškodenie DNA, aktivuje sa PARP1 a pomocou NAD+ syntetizuje reťazce poly ADP-ribózy (PAR), ktoré sú potom pripojené k proteínom, čím sa podporuje proces opravy DNA. Nadmerná aktivácia PARP1 však spotrebuje veľké množstvo NAD+, čo vedie k zníženiu intracelulárnych hladín NAD+, čo následne ovplyvňuje energetický metabolizmus a životaschopnosť buniek [1, 2].
Úloha s cyklickými ADP-ribózovými (cADPR) syntázami:
Cyklické ADP-ribóza syntázy, ako napríklad CD38 a CD157, sú tiež enzýmy spotrebúvajúce NAD+. Tieto enzýmy používajú NAD+ na syntézu cADPR. cADPR pôsobí ako druhý posol, ktorý sa podieľa na vápnikovej signalizácii, reguluje intracelulárnu koncentráciu iónov vápnika, a tak ovplyvňuje rôzne bunkové funkcie, ako je svalová kontrakcia a uvoľňovanie neurotransmiterov.
Úloha sirtuínových proteínových deacetyláz:
Sirtuínové proteínové deacetylázy (SIRT) sa tiež spoliehajú na funkciu NAD+. SIRT regulujú génovú expresiu, bunkový metabolizmus a stresové reakcie tým, že katalyzujú deacetyláciu proteínov. Pri vysokých hladinách NAD+ sa zvyšuje aktivita SIRT, čím sa podporuje zdravie a prežitie buniek. Napríklad za podmienok, ako je obmedzenie kalórií, sa vnútrobunková hladina NAD+ zvyšuje, čím sa aktivujú SIRT, čím sa predlžuje životnosť a zlepšuje sa metabolické zdravie [2].
Úloha v axonálnej degenerácii
Interakcia medzi NMNAT2 a SARM1:
Počas procesu axonálnej degenerácie zohrávajú rozhodujúcu úlohu NAD+ syntáza NMNAT2 a prodegeneračný faktor SARM1. NMNAT2 je axonálny faktor prežitia, zatiaľ čo SARM1 má NADázu a súvisiace aktivity a je prodegeneračným faktorom. Interakcia medzi nimi je nevyhnutná na udržanie axonálnej integrity. V mnohých prípadoch je axonálna degenerácia spôsobená centrálnou signálnou dráhou, ktorá je hlavne regulovaná týmito dvoma kľúčovými proteínmi s opačnými účinkami. Napríklad pri neurodegeneratívnych ochoreniach, ako je Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba, axóny degenerujú pred smrťou tiel neurónových buniek a táto axonálna degenerácia je tiež bežná pri axonálnych léziách, ako je dedičná spastická paraplégia. Pri týchto ochoreniach môže aktivácia tejto signálnej dráhy viesť k axonálnym patologickým zmenám [3, 4].
Mechanizmus samoinhibície SARM1 sprostredkovaný NAD+:
Štúdie zistili, že NAD+ je neočakávaný ligand pre doménu pásavcovitých/tepelných opakujúcich sa motívov (ARM) SARM1. Väzba NAD+ na doménu ARM inhibuje aktivitu NADázy Toll/interleukín-1 receptorovej (TIR) domény SARM1 cez doménové rozhranie. Narušenie väzbového miesta NAD+ alebo interakcie ARM-TIR povedie ku konštitutívnej aktivácii SARM1, čo vedie k axonálnej degenerácii. To naznačuje, že NAD+ sprostredkováva samoinhibíciu tohto proneurodegeneratívneho proteínu [5].
Úloha pri kardiovaskulárnych ochoreniach
Ochrana kardiovaskulárneho zdravia:
NAD+ má ochranný účinok pri kardiovaskulárnych ochoreniach. Napríklad NAD+ môže chrániť srdce pred chorobami, ako je metabolický syndróm, srdcové zlyhanie, ischemicko-reperfúzne poškodenie, arytmia a hypertenzia. Jeho ochranný mechanizmus môže zahŕňať viaceré aspekty, ako je regulácia energetického metabolizmu, udržiavanie redoxnej rovnováhy a inhibícia zápalovej reakcie. Starnutím alebo stresom sa vnútrobunková hladina NAD+ znižuje, čo vedie k zmenám v metabolickom stave a zvyšuje náchylnosť na choroby. Preto je udržiavanie hladiny NAD+ v srdci alebo zníženie jeho straty kľúčové pre kardiovaskulárne zdravie [1].
Úloha pri tuberkulóze
Vplyv na Mycobacterium tuberculosis (Mtb):
Pri Mycobacterium tuberculosis (Mtb), patogén tuberkulózy, terminálny enzým syntézy NAD, NAD syntetáza (NadE) a terminálny enzým biosyntézy NADP, NAD kináza (PpnK), majú rôzne metabolické a mikrobiologické účinky. Inaktivácia NadE vedie k paralelnému poklesu NAD a NADP poolov a poklesu životaschopnosti Mtb, zatiaľ čo inaktivácia PpnK selektívne vyčerpáva NADP pool, ale iba zastavuje rast. Inaktivácia každého enzýmu je sprevádzaná metabolickými zmenami špecifickými pre ovplyvnený enzým a súvisiaci mikrobiologický fenotyp. Bakteriostatické úrovne vyčerpania NAD môžu spôsobiť kompenzačnú prestavbu metabolických dráh závislých od NAD bez ovplyvnenia pomeru NADH / NAD, zatiaľ čo baktericídne úrovne vyčerpania NAD môžu narušiť pomer NADH / NAD a inhibovať dýchanie kyslíka. Tieto zistenia odhaľujú predtým nerozpoznané fyziologické špecifiká súvisiace s nevyhnutnosťou dvoch evolučne všadeprítomných kofaktorov, čo naznačuje, že inhibítory biosyntézy NAD by mali byť uprednostňované pri vývoji liekov proti tuberkulóze [6]..
Úloha pri starnutí a chorobách
Zníženie hladín bunkovej NAD súvisiace so starnutím:
S vekom sa vnútrobunková hladina NAD+ postupne znižuje. Tento pokles hladiny NAD+ súvisí so zmenou metabolického stavu starnúcich buniek a môže zvýšiť náchylnosť na choroby. Mnohé patologické stavy, vrátane kardiovaskulárnych chorôb, obezity, neurodegeneratívnych chorôb, rakoviny a starnutia, súvisia s priamym alebo nepriamym poškodením intracelulárnych hladín NAD+ [2, 7].
Vzťah medzi biosyntézou NAD+ a konzumáciou enzýmov a chorôb:
Biosyntéza NAD+ a spotrebné enzýmy sa podieľajú na niekoľkých kľúčových biologických dráhach, ktoré ovplyvňujú génovú transkripciu, bunkovú signalizáciu a reguláciu bunkového cyklu. Preto mnohé choroby súvisia s abnormálnymi funkciami týchto enzýmov. Napríklad pri neurodegeneratívnych ochoreniach mechanizmy závislé od NAD+ zahŕňajú proteíny, ako sú WLD, NMNAT2 a SARM1, čo naznačuje, že neurodegeneratívne ochorenia sú vo svojej podstate spojené s NAD+ a energetickým metabolizmom [4]
Zdroj:PubMed [7]
Aké sú oblasti použitia NAD+?
Aplikácie pri kardiovaskulárnych ochoreniach
Ochranný účinok:
NAD+ hrá dôležitú úlohu pri kardiovaskulárnych ochoreniach a môže chrániť srdce pred rôznymi chorobami. Napríklad NAD+ môže chrániť srdce pred chorobami, ako je metabolický syndróm, srdcové zlyhanie, ischemicko-reperfúzne poškodenie, arytmia a hypertenzia [1] . Je to preto, že NAD+ pôsobí ako snímací alebo spotrebný enzým pre enzýmy, ako je poly(ADP-ribóza) polymeráza 1 (PARP1), cyklické ADP-ribóza (cADPR) syntázy (CD38 a CD157) a sirtuínové proteínové deacetylázy (Sirtuíny, SIRT) a podieľa sa na niekoľkých kľúčových procesoch pri kardiovaskulárnych ochoreniach.
Udržiavanie redoxnej rovnováhy:
Pomer NAD+/NADH je rozhodujúci pre udržanie redoxnej homeostázy buniek a reguláciu energetického metabolizmu [1] . Preto je udržanie hladiny NAD+ v srdci alebo zníženie jeho straty kľúčové pre kardiovaskulárne zdravie.
Aplikácie v oblasti proti starnutiu
Predĺženie životnosti:
Príčiny molekulárneho starnutia a zásahov do dlhovekosti zaznamenali v poslednom desaťročí prudký nárast. Nikotínamid adenín dinukleotid (NAD) a jeho prekurzory, ako je nikotínamid ribozid, nikotínamid mononukleotid, nikotínamid a kyselina nikotínová, vzbudili záujem ako potenciálne zaujímavé molekuly pri aplikácii malých molekúl ako potenciálnych geroprotektorov a/alebo farmakogenomiky. Tieto zlúčeniny ukázali, že môžu zlepšiť stavy súvisiace so starnutím po doplnení a môžu zabrániť smrti modelových organizmov [8].
Ovplyvnenie regulácie životnosti:
V modelových organizmoch, ako sú kvasinky, štúdie ukázali, že prekurzory NAD hrajú dôležitú úlohu pri starnutí a dlhovekosti. Prostredníctvom štúdia chronologickej životnosti (CLS) a replikatívnej životnosti (RLS) kvasiniek môžeme lepšie pochopiť mechanizmus metabolizmu NAD a jeho regulačnú úlohu pri starnutí a dlhovekosti [8].
Potenciálne aplikácie pri liečbe tuberkulózy
Drogový cieľ:
Inaktivácia terminálneho enzýmu syntézy NAD, NAD syntetázy (NadE), v Mycobacterium tuberculosis (Mtb) vedie k paralelnému zníženiu zásob NAD a NADP a zníženiu životaschopnosti Mtb, zatiaľ čo inaktivácia terminálneho enzýmu biosyntézy NADP, NAD kinázy (PpnK), selektívne zastavuje rast poolu R NADP, ale selektívne vyčerpáva iba skupinu R NADP. 2023). To naznačuje, že inhibítory syntézy NAD majú prioritu pri vývoji liekov proti tuberkulóze, pretože nedostatok NAD je baktericídny, zatiaľ čo nedostatok NADP je bakteriostatický.
Metabolické zmeny a mikrobiálne fenotypy:
Inaktivácia každého enzýmu je sprevádzaná metabolickými zmenami špecifickými pre ovplyvnený enzým a súvisiaci mikrobiálny fenotyp. Bakteriostatické úrovne deplécie NAD spôsobujú kompenzačnú prestavbu metabolických dráh závislých od NAD bez ovplyvnenia pomeru NADH/NAD, zatiaľ čo baktericídne úrovne deplécie NAD vedú k narušeniu pomeru NADH/NAD a inhibícii dýchania kyslíka [6].
Úloha v bunkovom metabolizme
Viacero dôležitých funkcií:
NAD(H) a NADP(H) sa tradične považujú za kofaktory zapojené do nespočetných redoxných reakcií, vrátane prenosu elektrónov v mitochondriách. Metabolity dráhy NAD však majú mnoho ďalších dôležitých funkcií, vrátane úloh v signálnych dráhach, post-translačných modifikáciách, epigenetických zmenách a regulácii stability a funkcie RNA prostredníctvom uzatvárania RNA NAD [9].
Dynamický metabolický proces:
Neoxidačné reakcie v konečnom dôsledku vedú k čistému katabolizmu týchto nukleotidov, čo naznačuje, že metabolizmus NAD je extrémne dynamický proces. V skutočnosti nedávne štúdie jasne ukazujú, že v niektorých tkanivách je polčas NAD približne niekoľko minút [9].
Úloha v bunkovej biológii
Extracelulárny metabolizmus NAD:
Extracelulárna NAD je kľúčovou signálnou molekulou za rôznych fyziologických a patologických podmienok. Pôsobí priamo aktiváciou špecifických purinergných receptorov alebo nepriamo ako substrát pre exonukleázy (ako je CD73, nukleotid pyrofosfatáza/fosfodiesteráza 1, CD38 a jej paralóg CD157 a ekto-ADP-ribozyltransferázy). Tieto enzýmy určujú dostupnosť extracelulárneho NAD hydrolýzou NAD, čím regulujú jeho priamy signálny účinok (Gasparrini M, 2021). Okrem toho môžu generovať menšie signálne molekuly z NAD, ako je imunomodulátor adenozín, alebo použiť NAD na ADP-ribozyláciu rôznych extracelulárnych proteínov a membránových receptorov, čo má významný vplyv na imunitnú kontrolu, zápalovú odpoveď, tumorigenézu a iné ochorenia. Extracelulárne prostredie obsahuje aj nikotínamid fosforibozyltransferázu a fosforibozyltransferázu kyseliny nikotínovej, ktoré intracelulárne katalyzujú kľúčové reakcie v záchrannej dráhe NAD. Extracelulárne formy týchto enzýmov pôsobia ako cytokíny s prozápalovými funkciami [10].
Na záver, NAD+ sa stal kľúčovou molekulou spájajúcou zdravie a chorobu reguláciou energetického metabolizmu, oddialením starnutia, reguláciou imunity a poskytovaním ochrany pre viaceré systémy. Doplnenie jeho prekurzorov môže zlepšiť funkciu mitochondrií a spomaliť progresiu metabolických a neurodegeneratívnych ochorení. Ukazuje potenciál v oblasti kardiovaskulárnej ochrany, proti infekciám a starnutiu a poskytuje inovatívne terapeutické ciele pre choroby súvisiace so starnutím.
O autorovi
Všetky vyššie uvedené materiály sú preskúmané, upravené a zostavené spoločnosťou Cocer Peptides.
Autor vedeckého časopisu
Jiang YF je výskumník pridružený k niekoľkým prestížnym inštitúciám, vrátane Pekingskej univerzity, Lanzhou Jiaotong University, Národného a miestneho spoločného inžinierskeho výskumného centra pre technológie a aplikácie, Pekinského inžinierskeho a technologického výskumného centra pre potravinárske prídavné látky, Čínskej akadémie vied, Univerzity vedy a technológie (CAS), Pekinskej technologickej a obchodnej univerzity a Lekárskej univerzity. Jeho výskum zahŕňa širokú škálu disciplín vrátane chémie, patológie, inžinierstva, onkológie a akustiky. Jeho práca odráža multidisciplinárny prístup integrujúci vedecký a technologický pokrok v týchto oblastiach. Jiang YF je uvedený v odkaze na citáciu [5].
