|
1 sarja (10 injektiopulloa)
| Määrä: | |
|---|---|
▎ NAD＋ Rakenne
Lähde: PubChem |
Järjestys: N/A Molekyylikaava: C 21H 27N 7O 14P2 Molekyylipaino: 663,4 g/mol CAS-numero: 53-84-9 PubChem CID: 5892 Synonyymit: nadidi；koentsyymi I；beeta-NAD；koodihydrogenaasi I |
▎ NAD＋ Tutkimus
Mikä on NAD+?
NAD+ (nikotiiniamidiadeniinidinukleotidi) on ratkaiseva koentsyymi, jota esiintyy laajalti elävissä organismeissa. Se muodostuu liittämällä adenosiiniribonukleotidi ja nikotiiniamidiribonukleotidi fosfaattiryhmän kautta. Redox-reaktioiden ydinkoentsyyminä NAD+:lla on tärkeä rooli solujen aineenvaihdunnassa. Se voi muuttua hapettuneen tilan (NAD+) ja pelkistyneen tilan (NADH) välillä osallistumalla energian aineenvaihduntaprosesseihin, kuten glykolyysiin, sitruunahappokiertoon ja oksidatiiviseen fosforylaatioon, auttaen soluja muuttamaan ruokaa energiaksi (ATP). Lisäksi NAD+ toimii välttämättömänä kofaktorina eri entsyymeille (kuten PARP ja Sirtuins), jotka osallistuvat DNA:n korjaukseen, solujen signalointiin ja ikääntymisen estämiseen liittyviin prosesseihin.
Mikä on NAD+:n tutkimustausta?
Olennainen kofaktori useissa reaktioissa:
NAD+ on olennainen kofaktori useissa redox-reaktioissa (Shats I, 2020). Soluissa se osallistuu moniin soluprosesseihin, kuten energia-aineenvaihduntaan, genomisen stabiilisuuteen ja immuunivasteeseen. Esimerkiksi energia-aineenvaihdunnassa NAD+ toimii elektronien kantajana prosesseissa, kuten glykolyysissä ja trikarboksyylihapposyklissä, osallistuen redox-reaktioihin ravintoaineiden, kuten glukoosin, kemiallisen energian muuntamiseksi energiamuotoon, jota solut voivat hyödyntää.
Vuorovaikutus useiden entsyymien kanssa:
NAD+ on myös vuorovaikutuksessa useiden entsyymien, kuten DNA-korjausentsyymin poly(adenosiinidifosfaattiriboosi)polymeraasin (PARP), proteiinideasylaasi SIRTUINSin ja syklisen ADP-riboosientsyymin CD38 kanssa. Nämä entsyymit säätelevät soluprosesseja, kuten DNA:n korjausta, geeniekspressiota ja solusyklin säätelyä, kuluttamalla NAD+:aa.
Mikä on NAD+:n vaikutusmekanismi?
Koentsyyminä redox-reaktioissa
Solujen redox-homeostaasin ylläpitäminen:
'NAD' viittaa yleensä nikotiiniamidiadeniinidinukleotidin kemialliseen runkoon, kun taas 'NAD+' ja 'NADH' viittaavat sen hapettuneeseen ja pelkistettyyn muotoon. NAD+:lla on keskeinen rooli monien biokemiallisten prosessien säätelyssä, ja NAD+/NADH-suhde on ratkaiseva solujen redox-homeostaasin ylläpitämisessä [1] . Solunsisäinen redox-tasapaino on välttämätön solujen normaalille toiminnalle, mukaan lukien energia-aineenvaihdunta, antioksidanttipuolustus jne. NAD+ toimii elektronien vastaanottajana tai luovuttajana redox-reaktioissa, osallistuen solunsisäiseen energiantuotantoprosessiin, kuten trikarboksyylihappokiertoon ja oksidatiiviseen fosforylaatioon.
Energia-aineenvaihdunnan säätely:
NAD+ osallistuu useisiin keskeisiin energia-aineenvaihduntaprosesseihin. Esimerkiksi glykolyysissä ja trikarboksyylihapposyklissä NAD+ hyväksyy vetyatomeja ja muuttuu NADH:ksi. NADH siirtää sitten elektroneja hapelle sisäisen mitokondrion kalvon elektroninkuljetusketjun kautta tuottaakseen ATP:tä. Tämän energia-aineenvaihdunnan säätely on välttämätöntä solujen selviytymiselle ja toiminnalle, erityisesti kudoksissa, joissa on suuri energiantarve, kuten sydämessä ja aivoissa [1].
Osallistuminen entsymaattisiin reaktioihin
Rooli poly(ADP-riboosi)polymeraasi 1:n (PARP1) kanssa:
NAD+ toimii PARP1:n tunnistavana tai kuluttavana entsyyminä ja on mukana useissa avainprosesseissa. PARP1:llä on tärkeä rooli DNA-vaurioiden korjaamisessa. Kun solut kärsivät DNA-vaurioista, PARP1 aktivoituu ja käyttää NAD+:aa poly-ADP-riboosi (PAR) -ketjujen syntetisoimiseen, jotka sitten kiinnittyvät proteiineihin, mikä edistää DNA:n korjausprosessia. PARP1:n liiallinen aktivaatio kuluttaa kuitenkin suuren määrän NAD+:a, mikä johtaa solunsisäisten NAD+-tasojen laskuun, mikä puolestaan vaikuttaa solujen energia-aineenvaihduntaan ja elinkykyyn [1, 2].
Rooli syklisten ADP-riboosin (cADPR) syntaasien kanssa:
Sykliset ADP-riboosisyntaasit, kuten CD38 ja CD157, ovat myös NAD+:a kuluttavia entsyymejä. Nämä entsyymit käyttävät NAD+:aa cADPR:n syntetisoimiseen. cADPR toimii toisena sanansaattajana, joka osallistuu kalsiumsignalointiin, säätelee solunsisäistä kalsiumionipitoisuutta ja vaikuttaa siten erilaisiin solutoimintoihin, kuten lihasten supistumiseen ja välittäjäaineiden vapautumiseen.
Sirtuiiniproteiinideasetylaasien rooli:
Sirtuiiniproteiinideasetylaasit (SIRT) ovat myös riippuvaisia NAD+:sta toimiakseen. SIRT:t säätelevät geenien ilmentymistä, solujen aineenvaihduntaa ja stressivasteita katalysoimalla proteiinien deasetylaatiota. Korkeilla NAD+-tasoilla SIRT:ien aktiivisuus tehostuu, mikä edistää solujen terveyttä ja selviytymistä. Esimerkiksi sellaisissa olosuhteissa, kuten kalorirajoitus, solunsisäinen NAD+-taso nousee, aktivoiden SIRT:t, mikä pidentää elinikää ja parantaa aineenvaihdunnan terveyttä [2].
Rooli aksonin rappeutumiseen
NMNAT2:n ja SARM1:n välinen vuorovaikutus:
Aksonien rappeutumisprosessin aikana NAD+-syntaasi NMNAT2 ja degeneraatiota edistävä tekijä SARM1 ovat ratkaisevassa roolissa. NMNAT2 on aksonaalinen eloonjäämistekijä, kun taas SARM1:llä on NADase ja siihen liittyviä aktiviteetteja ja se on rappeutumista edistävä tekijä. Näiden kahden välinen vuorovaikutus on välttämätöntä aksonin eheyden ylläpitämiseksi. Monissa tapauksissa aksonaalisen rappeuman aiheuttaa keskussignalointireitti, jota pääasiassa säätelevät nämä kaksi avainproteiinia vastakkaisilla vaikutuksilla. Esimerkiksi neurodegeneratiivisissa sairauksissa, kuten Alzheimerin taudissa ja Parkinsonin taudissa, aksonit rappeutuvat ennen hermosolujen solujen kuolemaa, ja tämä aksonin rappeutuminen on myös yleistä aksonivaurioissa, kuten perinnöllisissä spastisessa paraplegiassa. Näissä sairauksissa tämän signalointireitin aktivoituminen voi johtaa aksonaalisiin patologisiin muutoksiin [3, 4].
SARM1:n NAD+-välitteinen itseestomekanismi:
Tutkimuksissa on havaittu, että NAD+ on odottamaton ligandi SARM1:n armadillo/heat repeat motifs (ARM) -domeenille. NAD+:n sitoutuminen ARM-domeeniin estää SARM1:n Toll/interleukiini-1-reseptoridomeenin (TIR) NADaasi-aktiivisuuden domeenirajapinnan kautta. NAD+-sitoutumiskohdan tai ARM-TIR-vuorovaikutuksen häiritseminen johtaa SARM1:n konstitutiiviseen aktivaatioon, mikä johtaa aksonin rappeutumiseen. Tämä osoittaa, että NAD+ välittää tämän proneurodegeneratiivisen proteiinin itsensä estymistä [5].
Rooli sydän- ja verisuonisairauksissa
Sydän- ja verisuoniterveyden suojaaminen:
NAD+:lla on suojaava vaikutus sydän- ja verisuonisairauksissa. Esimerkiksi NAD+ voi suojata sydäntä sellaisilta sairauksilta kuin metabolinen oireyhtymä, sydämen vajaatoiminta, iskemia-reperfuusiovaurio, rytmihäiriöt ja verenpainetauti. Sen suojamekanismiin voi kuulua useita näkökohtia, kuten energia-aineenvaihdunnan säätely, redox-tasapainon ylläpitäminen ja tulehdusvasteen estäminen. Ikääntyessä tai stressissä solunsisäinen NAD+-taso laskee, mikä johtaa aineenvaihduntatilan muutoksiin ja lisää alttiutta sairauksille. Siksi sydämen NAD+-tason ylläpitäminen tai sen menetyksen vähentäminen on ratkaisevan tärkeää sydän- ja verisuoniterveyden kannalta [1].
Rooli tuberkuloosissa
Vaikutus Mycobacterium tuberculosis -bakteeriin (Mtb):
Mycobacterium tuberculosisissa (Mtb) tuberkuloosin taudinaiheuttajalla, NAD-synteesin terminaalisella entsyymillä NAD-syntetaasilla (NadE) ja NADP-biosynteesin terminaalisella entsyymillä NAD-kinaasilla (PpnK) on erilaisia metabolisia ja mikrobiologisia vaikutuksia. NadE:n inaktivointi johtaa rinnakkaiseen NAD- ja NADP-poolien vähenemiseen ja Mtb:n elinkelpoisuuden heikkenemiseen, kun taas PpnK:n inaktivointi kuluttaa selektiivisesti NADP-poolia, mutta vain pysäyttää kasvun. Kunkin entsyymin inaktivoitumiseen liittyy aineenvaihduntamuutoksia, jotka ovat spesifisiä sairastuneelle entsyymille ja siihen liittyvälle mikrobiologiselle fenotyypille. Bakteriostaattiset NAD:n ehtymisen tasot voivat aiheuttaa NAD-riippuvaisten aineenvaihduntareittien kompensoivan uudelleenmuodostumisen vaikuttamatta NADH/NAD-suhteeseen, kun taas bakteereja tappavat NAD:n ehtymisen tasot voivat häiritä NADH/NAD-suhdetta ja estää happihengitystä. Nämä havainnot paljastavat aiemmin tuntemattomia fysiologisia erityispiirteitä, jotka liittyvät kahden evoluutionaalisesti kaikkialla esiintyvän kofaktorin välttämättömyyteen, mikä viittaa siihen, että NAD-biosynteesin estäjät tulisi asettaa etusijalle tuberkuloosilääkkeiden kehittämisessä [6].
Rooli ikääntymisessä ja sairauksissa
Ikääntymiseen liittyvä solujen NAD-tasojen lasku:
Ikääntymisen myötä solunsisäinen NAD+-taso laskee vähitellen. Tämä NAD+-tason lasku liittyy ikääntyvien solujen metabolisen tilan muutokseen ja voi lisätä alttiutta sairauksille. Monet patologiset tilat, mukaan lukien sydän- ja verisuonisairaudet, liikalihavuus, hermostoa rappeuttavat sairaudet, syöpä ja ikääntyminen, liittyvät suoraan tai epäsuoraan solunsisäisten NAD+-tasojen heikkenemiseen [2, 7].
NAD+-biosynteesin ja kuluttavien entsyymien ja sairauksien välinen suhde:
NAD+-biosynteesi ja kuluttavat entsyymit osallistuvat useisiin avainbiologisiin reitteihin, jotka vaikuttavat geenin transkriptioon, solujen signalointiin ja solusyklin säätelyyn. Siksi monet sairaudet liittyvät näiden entsyymien epänormaaliin toimintaan. Esimerkiksi neurodegeneratiivisissa sairauksissa NAD+-riippuvaiset mekanismit sisältävät proteiineja, kuten WLD:t, NMNAT2 ja SARM1, mikä osoittaa, että hermostoa rappeuttavat sairaudet liittyvät luonnostaan NAD+:aan ja energiametaboliaan [4]
Lähde: PubMed [7]
Mitkä ovat NAD+:n sovellusalueet?
Sovellukset sydän- ja verisuonisairauksissa
Suojaava vaikutus:
NAD+:lla on tärkeä rooli sydän- ja verisuonisairauksissa, ja se voi suojata sydäntä useilta sairauksilta. Esimerkiksi NAD+ voi suojata sydäntä sellaisilta sairauksilta kuin metabolinen oireyhtymä, sydämen vajaatoiminta, iskemia-reperfuusiovaurio, rytmihäiriöt ja verenpainetauti [1] . Tämä johtuu siitä, että NAD+ toimii havaitsevana tai kuluttavana entsyyminä entsyymeille, kuten poly(ADP-riboosi)polymeraasi 1:lle (PARP1), syklisille ADP-riboosi (cADPR) syntetaseille (CD38 ja CD157) ja sirtuiiniproteiinideasetylaaseille (Sirtuiinit, SIRT:t), ja se on osallisena useissa avainprosesseissa sydän- ja verisuonisairauksissa.
Redox-tasapainon ylläpitäminen:
NAD+/NADH-suhde on ratkaiseva solujen redox-homeostaasin ylläpitämisessä ja energia-aineenvaihdunnan säätelyssä [1] . Siksi sydämen NAD+-tason ylläpitäminen tai sen menetyksen vähentäminen on ratkaisevan tärkeää sydän- ja verisuoniterveyden kannalta.
Sovellukset ikääntymisen estämisessä
Elinajan pidentäminen:
Molekyylien ikääntymisen ja pitkäikäisyyden aiheuttamien interventioiden syyt ovat lisääntyneet viime vuosikymmenen aikana. Nikotiiniamidiadeniinidinukleotidi (NAD) ja sen esiasteet, kuten nikotiiniamidiribosidi, nikotiiniamidimononukleotidi, nikotiiniamidi ja nikotiinihappo, ovat herättäneet kiinnostusta mahdollisesti mielenkiintoisina molekyyleinä pienten molekyylien soveltamisessa mahdollisina geroprotektoreina ja/tai farmakogenomiikkana. Nämä yhdisteet ovat osoittaneet, että ne voivat parantaa ikääntymiseen liittyviä olosuhteita lisäravinteen jälkeen ja ehkäistä malliorganismien kuolemaa [8].
Elinikäsääntelyyn vaikuttaminen:
Malliorganismeissa, kuten hiivassa, tutkimukset ovat osoittaneet, että NAD:n esiasteilla on tärkeä rooli ikääntymisessä ja pitkäikäisyydessä. Tutkimalla hiivan kronologista elinikää (CLS) ja replikatiivista elinikää (RLS) voimme ymmärtää paremmin NAD-aineenvaihdunnan mekanismia ja sen säätelyroolia ikääntymisessä ja pitkäikäisyydessä [8].
Mahdolliset sovellukset tuberkuloosin hoidossa
Huumeiden kohde:
NAD-synteesin terminaalisen entsyymin, NAD-syntetaasin (NadE) inaktivoituminen Mycobacterium tuberculosis (Mtb) -bakteerissa johtaa samanaikaisesti NAD- ja NADP-poolien vähenemiseen ja Mtb:n elinkelpoisuuden heikkenemiseen, kun taas NADP-biosynteesin terminaalientsyymin, NAD-kinaasin, inaktivoituminen pysäyttää vain kasvun, mutta vain hidastaa kasvua (PNAppnp). (Sharma R, 2023). Tämä osoittaa, että NAD-synteesin estäjät ovat etusijalla tuberkuloosilääkkeiden kehittämisessä, koska NAD-puutos on bakterisidinen, kun taas NADP-puutos on bakteriostaattinen.
Metaboliset muutokset ja mikrobifenotyypit:
Kunkin entsyymin inaktivoitumiseen liittyy aineenvaihduntamuutoksia, jotka ovat spesifisiä sairastuneelle entsyymille ja siihen liittyvälle mikrobifenotyypille. Bakteriostaattiset NAD-vajeen tasot aiheuttavat NAD-riippuvaisten aineenvaihduntareittien kompensoivan uudelleenmuodostumisen vaikuttamatta NADH/NAD-suhteeseen, kun taas bakteereja tappavat NAD-vajeen tasot johtavat NADH/NAD-suhteen häiriintymiseen ja happihengityksen estymiseen [6].
Rooli soluaineenvaihdunnassa
Useita tärkeitä toimintoja:
NAD(H) ja NADP(H) on perinteisesti pidetty kofaktoreina, jotka osallistuvat lukemattomiin redox-reaktioihin, mukaan lukien elektronien siirto mitokondrioissa. NAD-reitin metaboliiteilla on kuitenkin monia muita tärkeitä tehtäviä, mukaan lukien roolit signalointireiteissä, translaation jälkeisissä modifikaatioissa, epigeneettisissä muutoksissa ja RNA:n stabiilisuuden ja toiminnan säätely RNA:n NAD-suojauksen kautta [9].
Dynaaminen aineenvaihduntaprosessi:
Ei-oksidatiiviset reaktiot johtavat lopulta näiden nukleotidien nettokatabolismiin, mikä osoittaa, että NAD-metabolia on erittäin dynaaminen prosessi. Itse asiassa viimeaikaiset tutkimukset osoittavat selvästi, että joissakin kudoksissa NAD:n puoliintumisaika on noin muutama minuutti [9].
Rooli solubiologiassa
Solunulkoinen NAD-aineenvaihdunta:
Ekstrasellulaarinen NAD on avainsignalointimolekyyli erilaisissa fysiologisissa ja patologisissa olosuhteissa. Se toimii suoraan aktivoimalla spesifisiä purinergisiä reseptoreita tai epäsuorasti eksonukleaasien substraattina (kuten CD73, nukleotidipyrofosfataasi/fosfodiesteraasi 1, CD38 ja sen paralogi CD157 sekä ekto-ADP-ribosyylitransferaasit). Nämä entsyymit määrittävät ekstrasellulaarisen NAD:n saatavuuden hydrolysoimalla NAD:ta ja säätelevät siten sen suoraa signaalivaikutusta (Gasparrini M, 2021). Lisäksi ne voivat tuottaa pienempiä signalointimolekyylejä NAD:sta, kuten immunomodulaattoria adenosiinia, tai käyttää NAD:ta ADP-ribosyloimaan erilaisia solunulkoisia proteiineja ja kalvoreseptoreita, millä on merkittävä vaikutus immuunikontrolliin, tulehdusvasteeseen, kasvainten muodostumiseen ja muihin sairauksiin. Solunulkoinen ympäristö sisältää myös nikotiiniamidifosforibosyylitransferaasia ja nikotiinihappofosforibosyylitransferaasia, jotka katalysoivat avainreaktioita NAD-pelastusreitissä solunsisäisesti. Näiden entsyymien solunulkoiset muodot toimivat sytokiineina, joilla on tulehdusta edistäviä toimintoja [10].
Yhteenvetona voidaan todeta, että NAD+:sta on tullut avainmolekyyli, joka yhdistää terveyden ja sairauden säätelemällä energian aineenvaihduntaa, hidastamalla ikääntymistä, säätelemällä immuniteettia ja tarjoamalla suojaa useille järjestelmille. Sen esiasteiden täydentäminen voi parantaa mitokondrioiden toimintaa ja hidastaa metabolisten ja hermostoa rappeuttavien sairauksien etenemistä. Se osoittaa potentiaalia sydän- ja verisuonijärjestelmän suojan, infektioiden ja ikääntymisen ehkäisyn aloilla, tarjoten innovatiivisia hoitokohteita ikääntymiseen liittyviin sairauksiin.
Tietoja kirjoittajasta
Kaikki edellä mainitut materiaalit ovat Cocer Peptidesin tutkimia, toimittamia ja kokoamia.
Tieteellisen lehden kirjoittaja
Jiang YF on tutkija, joka on sidoksissa useisiin arvostettuihin instituutioihin, mukaan lukien Pekingin yliopisto, Lanzhou Jiaotong -yliopisto, Kansallinen ja paikallinen teknologian ja sovellusten yhteinen tekninen tutkimuskeskus, Pekingin elintarvikelisäaineiden tekniikan ja teknologian tutkimuskeskus, Kiinan tiedeakatemia, tiede- ja teknologiayliopisto (CAS), Pekingin teknologia- ja liiketoimintayliopisto sekä lääketieteellinen yliopisto. Hänen tutkimuksensa kattaa laajan valikoiman tieteenaloja, mukaan lukien kemia, patologia, tekniikka, onkologia ja akustiikka. Hänen työnsä heijastelee monitieteistä lähestymistapaa, joka yhdistää tieteen ja teknologian edistysaskeleet näillä aloilla. Jiang YF on lueteltu viitteessä [5].
