NAD+ 500mg

▎ NAD＋の構造

出典: PubChem

シーケンス: 該当なし 分子式: C 21H 27N 7O 14P2 分子量: 663.4 g/mol CAS 番号: 53-84-9 パブリケム CID: 5892 同義語: ナジド；コエンザイム I；ベータ NAD；コードヒドロゲナーゼ I

▎ NAD＋研究

NAD+とは何ですか?

NAD+ (ニコチンアミド アデニン ジヌクレオチド) は、生体に広く存在する重要な補酵素です。これは、アデノシン リボヌクレオチドとニコチンアミドリボヌクレオチドがリン酸基を介して結合することによって形成されます。 NAD+ は、酸化還元反応におけるコア補酵素として、細胞代謝において重要な役割を果たします。酸化状態 (NAD+) と還元状態 (NADH) の間で変換することができ、解糖、クエン酸回路、酸化的リン酸化などのエネルギー代謝プロセスに関与し、細胞が食物をエネルギー (ATP) に変換するのを助けます。さらに、NAD+ はさまざまな酵素 (PARP やサーチュインなど) に必要な補因子として機能し、DNA 修復、細胞シグナル伝達、および老化防止に関連するプロセスに関与します。

NAD+の研究背景は何ですか?

複数の反応における必須の補因子: 

NAD+ は、複数の酸化還元反応において必須の補因子です (Shats I、2020)。細胞内では、エネルギー代謝、ゲノムの安定性、免疫応答などの多くの細胞プロセスに関与しています。たとえば、エネルギー代謝において、NAD+ は解糖やトリカルボン酸回路などのプロセスで電子伝達体として機能し、グルコースなどの栄養素の化学エネルギーを細胞が利用できるエネルギー形態に変換する酸化還元反応に参加します。

複数の酵素との相互作用: 

NAD+ は、DNA 修復酵素ポリ (アデノシン二リン酸リボース) ポリメラーゼ (PARP)、タンパク質脱アシラーゼ SIRTUINS、環状 ADP リボース酵素 CD38 などの複数の酵素とも相互作用します。これらの酵素は、NAD+ を消費することによって、DNA 修復、遺伝子発現、細胞周期制御などの細胞プロセスを制御します。

NAD+の作用機序は何ですか?

酸化還元反応における補酵素として

細胞の酸化還元ホメオスタシスの維持: 

「NAD」は通常、ニコチンアミドアデニン ジヌクレオチドの化学骨格を指しますが、「NAD+」と「NADH」はそれぞれその酸化型と還元型を指します。 NAD+ は多くの生化学プロセスの制御において重要な役割を果たしており、NAD+/NADH 比は細胞の酸化還元ホメオスタシスを維持するために重要です^[1] 。細胞内の酸化還元バランスは、エネルギー代謝、抗酸化防御などの正常な細胞機能に不可欠です。NAD+ は、酸化還元反応において電子受容体または供与体として機能し、トリカルボン酸回路や酸化的リン酸化などの細胞内エネルギー生成プロセスに関与します。

エネルギー代謝の調節: 

NAD+ は、複数の重要なエネルギー代謝プロセスに関与しています。たとえば、解糖系とトリカルボン酸回路では、NAD+ が水素原子を受け取り、NADH に変換されます。次に、NADH はミトコンドリア内膜の電子伝達鎖を介して電子を酸素に渡し、ATP を生成します。このエネルギー代謝の調節は、特に心臓や脳などのエネルギー要求の高い組織における細胞の生存と機能に不可欠です ^[1].

酵素反応に参加する

ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ 1 (PARP1) の役割: 

NAD+ は PARP1 の感知または消費酵素として機能し、複数の重要なプロセスに関与します。 PARP1 は DNA 損傷の修復において重要な役割を果たします。細胞が DNA 損傷を受けると、PARP1 が活性化され、NAD+ を使用してポリ ADP リボース (PAR) 鎖を合成し、タンパク質に結合して DNA 修復プロセスを促進します。しかし、PARP1 が過剰に活性化すると、大量の NAD+ が消費され、細胞内の NAD+ レベルが低下し、その結果、細胞のエネルギー代謝と生存率に影響を及ぼします ^[1、2].

環状 ADP リボース (cADPR) 合成酵素の役割: 

CD38 や CD157 などの環状 ADP リボース シンターゼも NAD+ 消費酵素です。これらの酵素は NAD+ を使用して cADPR を合成します。 cADPRは、カルシウムシグナル伝達に関与するセカンドメッセンジャーとして機能し、細胞内カルシウムイオン濃度を調節することで、筋収縮や神経伝達物質放出などのさまざまな細胞機能に影響を与えます。

サーチュインタンパク質脱アセチル化酵素の役割: 

サーチュインタンパク質脱アセチラーゼ (SIRT) も機能するために NAD+ に依存しています。 SIRT は、タンパク質の脱アセチル化を触媒することにより、遺伝子発現、細胞代謝、ストレス応答を制御します。 NAD+ レベルが高いと、SIRT の活性が強化され、細胞の健康と生存が促進されます。たとえば、カロリー制限などの条件下では、細胞内の NAD+ レベルが増加し、SIRT が活性化され、それによって寿命が延び、代謝の健康が改善されます^[2].

軸索変性における役割

NMNAT2 と SARM1 の間の相互作用: 

軸索変性の過程では、NAD+ 合成酵素 NMNAT2 と変性促進因子 SARM1 が重要な役割を果たします。 NMNAT2 は軸索生存因子ですが、SARM1 は NADase および関連活性を有し、変性促進因子です。両者間の相互作用は、軸索の完全性を維持するために不可欠です。多くの場合、軸索変性は中心シグナル伝達経路によって引き起こされ、主にこれらの相反する効果を持つ 2 つの重要なタンパク質によって制御されます。例えば、アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患では、神経細胞体が死滅する前に軸索が変性し、この軸索変性は遺伝性痙性対麻痺などの軸索病変でもよく見られます。これらの疾患では、このシグナル伝達経路の活性化が軸索の病理学的変化を引き起こす可能性があります ^[3、4].

SARM1 の NAD+ 媒介自己抑制メカニズム: 

研究により、NAD+ が SARM1 のアルマジロ/ヒート リピート モチーフ (ARM) ドメインの予期せぬリガンドであることが判明しました。 NAD+ の ARM ドメインへの結合は、ドメイン界面を介して SARM1 のトール/インターロイキン 1 受容体 (TIR) ドメインの NADase 活性を阻害します。 NAD+ 結合部位または ARM-TI​​R 相互作用を破壊すると、SARM1 が恒常的に活性化され、軸索変性が引き起こされます。これは、NAD+ がこの神経変性促進タンパク質の自己抑制を媒介していることを示しています^[5].

心血管疾患における役割

心血管の健康を守る: 

NAD+ は心血管疾患の予防効果があります。たとえば、NAD+ はメタボリックシンドローム、心不全、虚血再灌流傷害、不整脈、高血圧などの疾患から心臓を保護します。その保護メカニズムには、エネルギー代謝の調節、酸化還元バランスの維持、炎症反応の抑制などの複数の側面が関与している可能性があります。加齢やストレスに伴って細胞内のNAD+レベルが減少し、代謝状態の変化を引き起こし、病気への罹りやすさを高めます。したがって、心臓内の NAD+ レベルを維持するか、その損失を減らすことが心血管の健康にとって重要です^[1].

結核における役割

結核菌 (Mtb) への影響: 

結核の病原体である結核菌 (Mtb) では、NAD 合成の末端酵素である NAD シンテターゼ (NadE)、および NADP 生合成の末端酵素である NAD キナーゼ (PpnK) は、異なる代謝効果および微生物学的効果を持っています。 NadE の不活化は、NAD および NADP プールの同時減少と Mtb の生存率の低下をもたらしますが、PpnK の不活化は NADP プールを選択的に枯渇させますが、増殖を停止するだけです。各酵素の不活化には、影響を受ける酵素および関連する微生物表現型に特有の代謝変化が伴います。静菌レベルの NAD 枯渇は、NADH/NAD 比に影響を与えることなく NAD 依存性代謝経路の代償性リモデリングを引き起こす可能性がありますが、殺菌レベルの NAD 枯渇は NADH/NAD 比を混乱させ、酸素呼吸を阻害する可能性があります。これらの発見は、進化的に遍在する2つの補因子の必要性に関連するこれまで認識されていなかった生理学的特異性を明らかにし、抗結核薬の開発においてNAD生合成阻害剤が優先されるべきであることを示唆している^[6]。.

老化と病気における役割

老化に関連する細胞のNADレベルの減少: 

加齢に伴い、細胞内のNAD+レベルは徐々に減少します。 NAD+ レベルのこの減少は老化細胞の代謝状態の変化に関連しており、病気への感受性を高める可能性があります。心血管疾患、肥満、神経変性疾患、がん、老化などの多くの病的状態は、細胞内 NAD+ レベルの直接的または間接的な障害に関連しています^[2、7].

NAD+生合成と酵素の消費および病気との関係: 

NAD+ 生合成と消費酵素はいくつかの重要な生物学的経路に関与しており、遺伝子転写、細胞シグナル伝達、細胞周期制御に影響を与えます。したがって、多くの病気はこれらの酵素の異常な機能に関連しています。たとえば、神経変性疾患では、NAD+ 依存性のメカニズムには WLD、NMNAT2、SARM1 などのタンパク質が関与しており、神経変性疾患が本質的に NAD+ およびエネルギー代謝に関連していることが示されています ^[4]

出典:PubMed ^[7]

NAD+の応用分野は何ですか？

心血管疾患への応用

保護効果: 

NAD+ は心血管疾患において重要な役割を果たしており、心臓をさまざまな病気から保護します。たとえば、NAD+ はメタボリックシンドローム、心不全、虚血再灌流傷害、不整脈、高血圧などの疾患から心臓を保護できます^[1] 。これは、NAD+ が、ポリ (ADP-リボース) ポリメラーゼ 1 (PARP1)、サイクリック ADP-リボース (cADPR) シンターゼ (CD38 および CD157)、およびサーチュインタンパク質脱アセチル化酵素 (サーチュイン、SIRT) などの酵素の感知または消費酵素として機能し、心血管疾患におけるいくつかの重要なプロセスに関与しているためです。

酸化還元バランスの維持: 

NAD+/NADH 比は、細胞の酸化還元恒常性を維持し、エネルギー代謝を調節するために重要です ^[1] 。したがって、心臓内の NAD+ レベルを維持するか、その損失を減らすことが心血管の健康にとって重要です。

アンチエイジングへの応用

寿命の延長： 

分子老化の原因と長寿への介入は、過去 10 年間で急増しています。ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD）とその前駆体（ニコチンアミドリボシド、ニコチンアミドモノヌクレオチド、ニコチンアミド、ニコチン酸など）は、潜在的なジェロプロテクターや薬理ゲノミクスとしての小分子の応用において、潜在的に興味深い分子として注目を集めています。これらの化合物は、サプリメント摂取後に老化に関連した症状を改善し、モデル生物の死を防ぐ可能性があることが示されています^[8].

寿命規制への影響: 

酵母などのモデル生物では、NAD 前駆体が老化と長寿に重要な役割を果たしていることが研究で示されています。酵母の経時寿命 (CLS) と複製寿命 (RLS) の研究を通じて、NAD 代謝のメカニズムと、老化と長寿における NAD の調節的役割をより深く理解することができます^[8].

結核の治療における潜在的な応用

薬物標的: 

結核菌 (Mtb) における NAD 合成の末端酵素である NAD シンセターゼ (NadE) の不活化は、NAD および NADP プールの同時減少と Mtb の生存率の低下をもたらしますが、NADP 生合成の末端酵素である NAD キナーゼ (PpnK) の不活化は NADP プールを選択的に枯渇させますが、増殖は停止するだけです (Sharma R, 2023年）。これは、NAD 欠乏は殺菌性であるのに対し、NADP 欠乏は静菌性であるため、抗結核薬の開発では NAD 合成阻害剤が優先されることを示しています。

代謝変化と微生物の表現型: 

各酵素の不活化には、影響を受けた酵素および関連する微生物の表現型に特有の代謝変化が伴います。静菌レベルの NAD 枯渇は、NADH/NAD 比に影響を与えることなく NAD 依存性代謝経路の代償的リモデリングを引き起こしますが、殺菌レベルの NAD 枯渇は NADH/NAD 比の破壊と酸素呼吸の阻害を引き起こします ^[6].

細胞代謝における役割

複数の重要な機能: 

NAD(H) と NADP(H) は伝統的に、ミトコンドリアでの電子伝達を含む無数の酸化還元反応に関与する補因子とみなされてきました。しかし、NAD 経路の代謝物には、シグナル伝達経路における役割、翻訳後修飾、エピジェネティックな変化、RNA の NAD キャッピングによる RNA の安定性と機能の調節など、他にも多くの重要な機能があります^[9].

動的な代謝プロセス: 

非酸化反応は最終的にこれらのヌクレオチドの正味の異化につながり、NAD 代謝が非常に動的なプロセスであることを示して�ビン�。実際、最近の研究では、一部の組織では NAD の半減期が約数分であることが明らかに示されています^[9].

細胞生物学における役割

細胞外 NAD 代謝: 

細胞外 NAD は、さまざまな生理学的および病理学的条件下で重要なシグナル伝達分子です。特定のプリン作動性受容体を活性化することによって直接作用するか、またはエキソヌクレアーゼ (CD73、ヌクレオチド ピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ 1、CD38 およびそのパラログ CD157、エクト-ADP-リボシルトランスフェラーゼなど) の基質として間接的に作用します。これらの酵素は、NAD を加水分解することで細胞外 NAD の利用可能性を決定し、その直接的なシグナル伝達効果を調節します (Gasparrini M, 2021)。さらに、NAD から免疫調節物質アデノシンなどのより小さなシグナル伝達分子を生成したり、NAD を使用してさまざまな細胞外タンパク質や膜受容体を ADP リボシル化し、免疫制御、炎症反応、腫瘍形成、その他の疾患に大きな影響を与えることができます。細胞外環境には、細胞内の NAD サルベージ経路における重要な反応を触媒するニコチンアミド ホスホリボシルトランスフェラーゼとニコチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼも含まれています。これらの酵素の細胞外形態は、炎症促進機能を持つサイトカインとして作用します^[10].

結論として、NAD+ は、エネルギー代謝を調節し、老化を遅らせ、免疫を調節し、複数のシステムを保護することにより、健康と病気をつなぐ重要な分子となっています。その前駆体を補充すると、ミトコンドリアの機能が改善され、代謝性疾患や神経変性疾患の進行を遅らせることができます。心血管保護、抗感染症、抗老化の分野での可能性を示しており、老化関連疾患の革新的な治療標的を提供します。

著者について

上記の資料はすべて Cocer Peptides によって調査、編集、編集されたものです。

科学雑誌の著者

Jiang YF は、北京大学、蘭州交通大学、国家・地方共同技術応用技術研究センター、北京工程食品添加物技術研究センター、中国科学院、科学技術大学 (CAS)、北京理工商科大学、医科大学などの著名な機関に所属する研究者です。彼の研究は、化学、病理学、工学、腫瘍学、音響学など幅広い分野に及びます。彼の作品は学際的なアプローチを反映しており、これらの分野にわたる科学と技術の進歩を統合しています。 Jiang YF は引用文献 [5] に記載されています。

▎関連する引用

[1] Lin Q、Zuo W、Liu Y、他。 NAD と心血管疾患 [J]。 Clinica Chimica Acta、2021、515:104-110.DOI:10.1016/j.cca.2021.01.012。

[2] Shats I、Li X. 細菌は宿主の NAD 代謝を促進します [J]。 Aging-Us、2020、12(23):23425-23426.DOI:10.18632/aging.104219。

[3] Hopkins EL、Gu W、Kobe B、他。軸索変性における新しい NAD シグナル伝達メカニズムと自然免疫との関係 [J]。分子生物科学のフロンティア、2021、8.DOI:10.3389/fmolb.2021.703532。

[4] Cao Y、Wang Y、Yang J. NAD+ 依存性の病的軸索変性機構。[J]。 Cell Insight、2022、1(2):100019.DOI:10.1016/j.cellin.2022.100019。

[5] Jiang YF、Liu TT、Lee C、他。神経変性促進性 SARM1 のNAD ⁺媒介自己抑制機構 [J]。自然、2020,588(7839):658.DOI:10.1038/s41586-020-2862-z。

[6] Sharma R、Hartman TE、Beites T、他。 NAD シンテターゼと NAD キナーゼの代謝的に異なる役割により、結核菌における NAD と NADP の必須性が定義されています [J]。 Mbio、2023、14(4).DOI:10.1128/mbio.00340-23。

[7] Campagna R、Vignini A. NAD ⁺ ホメオスタシスと NAD ⁺消費酵素: 血管の健康への影響[J]。酸化防止剤、2023、12(2).DOI:10.3390/antiox12020376。

[8] Odoh CK、Guo X、Arnone JT、他。出芽酵母 Saccharomyces cerevisiae における長寿と寿命の調節に対する NAD および NAD 前駆体の役割 [J]。バイオジェロントロジー、2022、23(2):169-199.DOI:10.1007/s10522-022-09958-x。

[9] Chini CCS、Zeidler JD、Kashyap S、他。 NAD ⁺ 代謝における進化する概念[J]。細胞代謝、2021、33(6):1076-1087.DOI:10.1016/j.cmet.2021.04.003。

[10] Gasparrini M、Sorci L、Raffaelli N. 細胞外 NAD 代謝の酵素学 [J]。細胞および分子生命科学、2021、78(7):3317-3331.DOI:10.1007/s00018-020-03742-1。

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