|
1 komplekt (10 viaali)
| Kogus: | |
|---|---|
▎ NAD＋ Struktuur
Allikas: PubChem |
Järjestus: pole Molekulaarvalem: C 21H 27N 7O 14P2 Molekulmass: 663,4 g/mol CASi number: 53-84-9 PubChem CID: 5892 Sünonüümid: nadiid；koensüüm I；beeta-NAD；koodehüdrogenaas I |
▎ NAD＋ Uuringud
Mis on NAD+?
NAD+ (nikotiinamiidadeniini dinukleotiid) on elusorganismides laialdaselt esinev ülitähtis koensüüm. See moodustub adenosiini ribonukleotiidi ja nikotiinamiidi ribonukleotiidi ühendamisel fosfaatrühma kaudu. Redoksreaktsioonide põhikoensüümina mängib NAD+ olulist rolli rakkude metabolismis. See võib muutuda oksüdeeritud oleku (NAD+) ja redutseeritud oleku (NADH) vahel, osaledes energiavahetuse protsessides, nagu glükolüüs, sidrunhappe tsükkel ja oksüdatiivne fosforüülimine, aidates rakkudel toitu energiaks (ATP) muuta. Lisaks toimib NAD+ vajaliku kofaktorina erinevatele ensüümidele (nagu PARP ja Sirtuins), osaledes DNA parandamise, raku signaalimise ja vananemisvastase protsessiga seotud protsessides.
Milline on NAD+ uurimistöö taust?
Oluline kofaktor mitmes reaktsioonis:
NAD+ on mitmete redoksreaktsioonide oluline kofaktor (Shats I, 2020). Rakkudes osaleb see paljudes rakuprotsessides, nagu energia metabolism, genoomne stabiilsus ja immuunvastus. Näiteks energia metabolismis toimib NAD+ elektronide kandjana sellistes protsessides nagu glükolüüs ja trikarboksüülhappe tsükkel, osaledes redoksreaktsioonides, et muuta toitainetes, nagu glükoos, keemiline energia energiavormiks, mida rakud saavad kasutada.
Koostoime mitme ensüümiga:
NAD+ interakteerub ka mitme ensüümiga, nagu DNA parandav ensüüm polü-(adenosiindifosfaat-riboos) polümeraas (PARP), valgu deatsülaas SIRTUINS ja tsükliline ADP riboosi ensüüm CD38. Need ensüümid reguleerivad rakuprotsesse, nagu DNA parandamine, geeniekspressioon ja rakutsükli reguleerimine, tarbides NAD+.
Mis on NAD+ toimemehhanism?
Koensüümina redoksreaktsioonides
Rakulise redoks-homöostaasi säilitamine:
'NAD' viitab tavaliselt nikotiinamiidadeniindinukleotiidi keemilisele selgroole, samas kui 'NAD+' ja 'NADH' viitavad vastavalt selle oksüdeeritud ja redutseeritud vormidele. NAD+ mängib võtmerolli paljude biokeemiliste protsesside kontrollimisel ja NAD+/NADH suhe on raku redoks-homöostaasi säilitamiseks ülioluline [1] . Rakusisene redoksbilanss on oluline raku normaalseks funktsioneerimiseks, sealhulgas energia ainevahetuseks, antioksüdantide kaitseks jne. NAD+ toimib redoksreaktsioonides elektroni aktseptori või doonorina, osaledes rakusiseses energiatootmisprotsessis, nagu trikarboksüülhappe tsükkel ja oksüdatiivne fosforüülimine.
Energia metabolismi reguleerimine:
NAD+ osaleb mitmetes peamistes energia metabolismi protsessides. Näiteks glükolüüsis ja trikarboksüülhappe tsüklis võtab NAD+ vastu vesinikuaatomeid ja muundatakse NADH-ks. Seejärel kannab NADH elektronid hapnikku läbi sisemise mitokondriaalse membraani elektronide transpordiahela, et toota ATP-d. Selle energia metabolismi reguleerimine on oluline rakkude ellujäämiseks ja toimimiseks, eriti suure energiavajadusega kudedes, nagu süda ja aju [1].
Osalemine ensümaatilistes reaktsioonides
Polü(ADP-riboos) polümeraasi 1 (PARP1) roll:
NAD+ toimib PARP1 tuvastava või tarbiva ensüümina ja osaleb mitmes võtmeprotsessis. PARP1 mängib olulist rolli DNA kahjustuste parandamisel. Kui rakud saavad DNA kahjustusi, aktiveerub PARP1 ja sünteesib polü-ADP-riboosi (PAR) ahelaid NAD+ abil, mis seejärel kinnituvad valkudele, soodustades seega DNA parandamise protsessi. PARP1 liigne aktiveerimine tarbib aga suures koguses NAD+, mis viib rakusisese NAD+ taseme languseni, mis omakorda mõjutab rakkude energia metabolismi ja elujõulisust [1, 2].
Tsükliliste ADP-riboosi (cADPR) süntaaside roll:
Tsüklilised ADP-riboosi süntaasid nagu CD38 ja CD157 on samuti NAD+ tarbivad ensüümid. Need ensüümid kasutavad cADPR sünteesimiseks NAD+. cADPR toimib teise sõnumitoojana, et osaleda kaltsiumi signaaliülekandes, reguleerides rakusisest kaltsiumiioonide kontsentratsiooni ja mõjutades seega erinevaid raku funktsioone, nagu lihaste kokkutõmbumine ja neurotransmitterite vabanemine.
Sirtuiini valgu deatsetülaaside roll:
Sirtuiini valgu deatsetülaasid (SIRT-id) sõltuvad samuti NAD+ toimimisest. SIRT-id reguleerivad geeniekspressiooni, raku ainevahetust ja stressireaktsioone, katalüüsides valkude deatsetüülimist. Kõrge NAD+ taseme korral suureneb SIRT-de aktiivsus, soodustades rakkude tervist ja ellujäämist. Näiteks sellistes tingimustes nagu kalorite piiramine suureneb rakusisene NAD+ tase, aktiveerides SIRT-d, pikendades seeläbi eluiga ja parandades metaboolset tervist [2].
Roll aksonite degeneratsioonis
NMNAT2 ja SARM1 vaheline koostoime:
Aksonite degeneratsiooni protsessis mängivad olulist rolli NAD+ süntaas NMNAT2 ja degeneratsiooni soodustav tegur SARM1. NMNAT2 on aksonite ellujäämise tegur, samas kui SARM1-l on NADase ja sellega seotud tegevused ning see on degeneratsiooni soodustav tegur. Nende kahe koostoime on aksonite terviklikkuse säilitamiseks hädavajalik. Paljudel juhtudel põhjustab aksonite degeneratsiooni tsentraalne signaalirada, mida reguleerivad peamiselt need kaks peamist valku, millel on vastupidine toime. Näiteks neurodegeneratiivsete haiguste, nagu Alzheimeri tõbi ja Parkinsoni tõbi, puhul degenereeruvad aksonid enne neuronaalsete rakukehade surma ja see aksonite degeneratsioon on tavaline ka aksonite kahjustuste, näiteks päriliku spastilise parapleegia korral. Nende haiguste korral võib selle signaaliraja aktiveerimine põhjustada aksonite patoloogilisi muutusi [3, 4].
SARM1 NAD+-vahendatud eneseinhibeerimismehhanism:
Uuringud on leidnud, et NAD+ on ootamatu ligand SARM1 vöölase/soojuse kordusmotiivide (ARM) domeenile. NAD+ seondumine ARM domeeniga pärsib SARM1 Toll/interleukiin-1 retseptori (TIR) domeeni NADaasi aktiivsust domeeni liidese kaudu. NAD+ sidumissaidi või ARM-TIR interaktsiooni katkestamine viib SARM1 konstitutiivse aktiveerimiseni, mille tulemuseks on aksonite degeneratsioon. See näitab, et NAD+ vahendab selle proneurodegeneratiivse valgu eneseinhibeerimist [5].
Roll südame-veresoonkonna haigustes
Kardiovaskulaarse tervise kaitsmine:
NAD+ on kaitsva toimega südame-veresoonkonna haiguste puhul. Näiteks võib NAD+ kaitsta südant selliste haiguste eest nagu metaboolne sündroom, südamepuudulikkus, isheemia-reperfusioonikahjustus, arütmia ja hüpertensioon. Selle kaitsemehhanism võib hõlmata mitmeid aspekte, nagu energia metabolismi reguleerimine, redoks-tasakaalu säilitamine ja põletikulise reaktsiooni pärssimine. Vananedes või stressi all rakusisene NAD+ tase langeb, mis toob kaasa muutused metaboolses seisundis ja suurendab vastuvõtlikkust haigustele. Seetõttu on NAD+ taseme säilitamine südames või selle kadumise vähendamine südame-veresoonkonna tervise jaoks ülioluline [1].
Roll tuberkuloosis
Mõju Mycobacterium tuberculosis'ele (Mtb):
Mycobacterium tuberculosis (Mtb) korral on tuberkuloosi patogeenil, NAD sünteesi terminaalsel ensüümil NAD sünteesil (NadE) ja NADP biosünteesi terminaalsel ensüümil NAD kinaasil (PpnK) erinev metaboolne ja mikrobioloogiline toime. NadE inaktiveerimine toob kaasa NAD ja NADP kogumi paralleelse vähenemise ja Mtb elujõulisuse vähenemise, samas kui PpnK inaktiveerimine kahandab selektiivselt NADP kogumit, kuid peatab ainult kasvu. Iga ensüümi inaktiveerimisega kaasnevad mõjutatud ensüümile ja sellega seotud mikrobioloogilisele fenotüübile omased metaboolsed muutused. NAD kahanemise bakteriostaatilised tasemed võivad põhjustada NAD-sõltuvate metaboolsete radade kompenseerivat ümberkujundamist, mõjutamata NADH / NAD suhet, samas kui NAD kahanemise bakteritsiidsed tasemed võivad häirida NADH / NAD suhet ja pärssida hapniku hingamist. Need leiud näitavad varem tundmatuid füsioloogilisi eripärasid, mis on seotud kahe evolutsiooniliselt üldlevinud kofaktori vajadusega, mis viitab sellele, et tuberkuloosivastaste ravimite väljatöötamisel tuleks eelistada NAD-i biosünteesi inhibiitoreid [6]..
Roll vananemises ja haigustes
Vananemisega seotud raku NAD taseme langus:
Vananedes väheneb rakusisene NAD+ tase järk-järgult. See NAD+ taseme langus on seotud vananevate rakkude metaboolse seisundi muutumisega ja võib suurendada vastuvõtlikkust haigustele. Paljud patoloogilised seisundid, sealhulgas südame-veresoonkonna haigused, rasvumine, neurodegeneratiivsed haigused, vähk ja vananemine, on seotud rakusisese NAD+ taseme otsese või kaudse langusega [2, 7]..
Seos NAD+ biosünteesi ning ensüümide ja haiguste tarbimise vahel:
NAD+ biosüntees ja tarbivad ensüümid osalevad mitmetes peamistes bioloogilistes radades, mõjutades geenide transkriptsiooni, raku signaaliülekannet ja rakutsükli regulatsiooni. Seetõttu on paljud haigused seotud nende ensüümide ebanormaalsete funktsioonidega. Näiteks neurodegeneratiivsete haiguste korral hõlmavad NAD+-sõltuvad mehhanismid selliseid valke nagu WLD-d, NMNAT2 ja SARM1, mis näitab, et neurodegeneratiivsed haigused on oma olemuselt seotud NAD+ ja energia metabolismiga [4]
Allikas: PubMed [7]
Millised on NAD+ rakendusväljad?
Rakendused südame-veresoonkonna haiguste korral
Kaitsev toime:
NAD+ mängib olulist rolli südame-veresoonkonna haiguste puhul ja võib kaitsta südant erinevate haiguste eest. Näiteks võib NAD+ kaitsta südant selliste haiguste eest nagu metaboolne sündroom, südamepuudulikkus, isheemia-reperfusioonikahjustus, arütmia ja hüpertensioon [1] . Seda seetõttu, et NAD+ toimib tuvastava või tarbiva ensüümina selliste ensüümide jaoks nagu polü(ADP-riboos) polümeraas 1 (PARP1), tsüklilised ADP-riboosi (cADPR) süntaasid (CD38 ja CD157) ja sirtuiini valgu deatsetülaasid (Sirtuiinid, SIRT-id) ning osaleb mitmetes südame-veresoonkonna haigustes.
Redoksi tasakaalu säilitamine:
NAD+/NADH suhe on ülioluline rakkude redoks-homöostaasi säilitamiseks ja energia metabolismi reguleerimiseks [1] . Seetõttu on NAD+ taseme säilitamine südames või selle kadumise vähendamine südame-veresoonkonna tervise jaoks ülioluline.
Vananemisvastased rakendused
Eluea pikendamine:
Molekulaarse vananemise ja pikaealisuse sekkumiste põhjused on viimase kümnendi jooksul kasvanud. Nikotiinamiidadeniindinukleotiid (NAD) ja selle prekursorid, nagu nikotiinamiidribosiid, nikotiinamiidmononukleotiid, nikotiinamiid ja nikotiinhape, on äratanud huvi potentsiaalselt huvitavate molekulidena väikeste molekulide kui potentsiaalsete geroprotektorite ja/või farmakogenoomika kasutamisel. Need ühendid on näidanud, et need võivad parandada vananemisega seotud tingimusi pärast toidulisandite manustamist ja võivad ära hoida mudelorganismide surma [8].
Eluea reguleerimise mõjutamine:
Mudelorganismides, nagu pärm, on uuringud näidanud, et NAD prekursoritel on oluline roll vananemises ja pikaealisuses. Pärmi kronoloogilise eluea (CLS) ja replikatiivse eluea (RLS) uurimise kaudu saame paremini mõista NAD metabolismi mehhanismi ja selle regulatiivset rolli vananemises ja pikaealisuses [8].
Võimalikud rakendused tuberkuloosi ravis
Uimasti sihtmärk:
NAD sünteesi terminaalse ensüümi NAD süntetaasi (NadE) inaktiveerimine Mycobacterium tuberculosis'e (Mtb) korral viib NAD ja NADP kogumi paralleelse vähenemiseni ja Mtb elujõulisuse vähenemiseni, samas kui NADP biosünteesi terminaalse ensüümi NAD kinaasi inaktiveerimine peatab vaid selektiivselt NAD kinaasi. (Sharma R, 2023). See näitab, et NAD sünteesi inhibiitorid on tuberkuloosivastaste ravimite väljatöötamisel prioriteetsed, kuna NAD puudulikkus on bakteritsiidne, samas kui NADP puudulikkus on bakteriostaatiline.
Metaboolsed muutused ja mikroobide fenotüübid:
Iga ensüümi inaktiveerimisega kaasnevad mõjutatud ensüümile ja sellega seotud mikroobse fenotüübile omased metaboolsed muutused. NAD kahanemise bakteriostaatilised tasemed põhjustavad NAD-sõltuvate metaboolsete radade kompenseerivat ümberkujundamist, mõjutamata NADH/NAD suhet, samas kui NAD ammendumise bakteritsiidsed tasemed põhjustavad NADH/NAD suhte häireid ja hapniku hingamise pärssimist [6].
Roll raku ainevahetuses
Mitu olulist funktsiooni:
NAD(H) ja NADP(H) on traditsiooniliselt peetud lugematutes redoksreaktsioonides osalevateks kofaktoriteks, sealhulgas elektronide ülekandes mitokondrites. NAD-raja metaboliitidel on aga palju muid olulisi funktsioone, sealhulgas roll signaaliradades, translatsioonijärgsetes modifikatsioonides, epigeneetilistes muutustes ning RNA stabiilsuse ja funktsiooni reguleerimine RNA NAD-i piiramise kaudu [9].
Dünaamiline ainevahetusprotsess:
Mitteoksüdatiivsed reaktsioonid viivad lõpuks nende nukleotiidide katabolismi, mis näitab, et NAD metabolism on äärmiselt dünaamiline protsess. Tegelikult näitavad hiljutised uuringud selgelt, et mõnes kudedes on NAD poolväärtusaeg umbes paar minutit [9].
Roll rakubioloogias
Ekstratsellulaarne NAD ainevahetus:
Ekstratsellulaarne NAD on võtmetähtsusega signaalimolekul erinevates füsioloogilistes ja patoloogilistes tingimustes. See toimib otseselt spetsiifiliste purinergiliste retseptorite aktiveerimise kaudu või kaudselt eksonukleaaside substraadina (nagu CD73, nukleotiidpürofosfataas/fosfodiesteraas 1, CD38 ja selle paraloog CD157 ning ekto-ADP-ribosüültransferaasid). Need ensüümid määravad ekstratsellulaarse NAD kättesaadavuse NAD hüdrolüüsimise teel, reguleerides seega selle otsest signaaliefekti (Gasparrini M, 2021). Lisaks võivad nad genereerida NAD-st väiksemaid signaalmolekule, nagu immunomodulaator adenosiin, või kasutada NAD-i erinevate rakuväliste valkude ja membraaniretseptorite ADP-ribosüleerimiseks, millel on oluline mõju immuunkontrollile, põletikulisele reaktsioonile, tuumorigeneesile ja teistele haigustele. Rakuväline keskkond sisaldab ka nikotiinamiidi fosforibosüültransferaasi ja nikotiinhappe fosforibosüültransferaasi, mis katalüüsivad rakusiseselt NAD päästmistee võtmereaktsioone. Nende ensüümide ekstratsellulaarsed vormid toimivad põletikueelse funktsiooniga tsütokiinidena [10].
Kokkuvõtteks võib öelda, et NAD+ on muutunud tervise ja haigusi ühendavaks võtmemolekuliks, reguleerides energia metabolismi, aeglustades vananemist, reguleerides immuunsust ja pakkudes kaitset mitmele süsteemile. Selle prekursorite täiendamine võib parandada mitokondriaalset funktsiooni ja aeglustada metaboolsete ja neurodegeneratiivsete haiguste progresseerumist. See näitab potentsiaali südame-veresoonkonna kaitse, infektsioonide ja vananemisvastase võitluse valdkonnas, pakkudes uuenduslikke terapeutilisi sihtmärke vananemisega seotud haiguste jaoks.
Autori kohta
Kõik ülalmainitud materjalid on uurinud, toimetanud ja koostanud Cocer Peptides.
Teadusajakirja autor
Jiang YF on teadlane, kes on seotud mitme maineka institutsiooniga, sealhulgas Pekingi ülikool, Lanzhou Jiaotongi ülikool, riiklik ja kohalik tehnoloogia ja rakenduste ühine inseneriuuringute keskus, Pekingi toidulisandite inseneri- ja tehnoloogiauuringute keskus, Hiina teaduste akadeemia, teaduse ja tehnoloogia ülikool (CAS), Pekingi tehnoloogia- ja äriülikool ning meditsiiniülikool. Tema uurimistöö hõlmab paljusid teadusharusid, sealhulgas keemiat, patoloogiat, inseneriteadusi, onkoloogiat ja akustikat. Tema töö peegeldab multidistsiplinaarset lähenemist, integreerides nende valdkondade teaduse ja tehnoloogia edusammud. Jiang YF on loetletud tsitaadi viites [5].
