Cocer Peptides 
1 сарын өмнө
ЭНЭ Вэб сайтад тавигдсан БҮХ НИЙТЛЭЛ, БҮТЭЭГДЭХҮҮНИЙН МЭДЭЭЛЭЛ ЗӨВХӨН МЭДЭЭЛЭЛ ТҮГЭЭХ, БОЛОВСРУУЛАХ ЗОРИЛГООР БАЙНА.
Энэ вэб сайтад байгаа бүтээгдэхүүнүүд нь зөвхөн in vitro судалгаанд зориулагдсан болно. In vitro судалгаа (Латин: *шилэн дотор*, шилэн аяганд гэсэн утгатай) хүний биеийн гаднах судалгааг хийдэг. Эдгээр бүтээгдэхүүн нь эмийн бүтээгдэхүүн биш, АНУ-ын Хүнс, Эмийн Захиргаа (FDA)-аас зөвшөөрөл аваагүй бөгөөд аливаа эрүүл мэндийн байдал, өвчин, эмгэгээс урьдчилан сэргийлэх, эмчлэх, эмчлэхэд ашиглах ёсгүй. Эдгээр бүтээгдэхүүнийг хүн, амьтны биед ямар ч хэлбэрээр нэвтрүүлэхийг хуулиар хатуу хориглоно.
Тойм
Хөгшрөлт нь физиологийн үйл ажиллагаа аажмаар буурч, өвчинд өртөмтгий байдал нэмэгддэг. Хөгшрөлтийн шинж тэмдэг, шинж чанарыг ойлгох нь хөгшрөлтийн биологийн механизмыг тодруулах, хөгшрөлтийг удаашруулах, түүнтэй холбоотой өвчнөөс урьдчилан сэргийлэх стратеги боловсруулахад маш чухал юм.
Зураг 1. Үрчлээний эсрэг механизм.
Хөгшрөлтийн шинж тэмдэг, шинж чанар
(1) Геномын тогтворгүй байдал
Геномын тогтворгүй байдал нь хөгшрөлтийн гол хөдөлгөгч хүч юм. ДНХ-ийн эвдрэлийн хуримтлал нь бодисын солилцооны үйл явцын явцад үүсдэг реактив хүчилтөрөгчийн төрөл (ROS) зэрэг эндоген хүчин зүйлүүд, түүнчлэн хэт ягаан туяа, химийн бодис зэрэг экзоген хүчин зүйлсээс үүдэлтэй. Организм хөгшрөх тусам ДНХ-ийн засварын механизмын үр ашиг буурч, шийдэгдээгүй ДНХ-ийн гэмтэл үүсдэг. Хэрэв хоёр хэлхээтэй ДНХ-ийн эвдрэлийг зохих ёсоор засаагүй бол хромосомын бүтцийн гажиг, генийн өөрчлөлт, генийн илэрхийлэл, эсийн үйл ажиллагаанд сөргөөр нөлөөлж болзошгүй. Хөгшрөлтийн эсүүдэд ДНХ-ийн гэмтлийн хариу урвалын гол уургийн илэрхийлэлд өөрчлөлт орох нь эсийн ДНХ-ийн гэмтлийг тэсвэрлэх чадварыг бууруулж, улмаар хөгшрөлтийн явцыг хурдасгадаг. Энэхүү геномын тогтворгүй байдал нь эсийн хэвийн үйл ажиллагаанд сөргөөр нөлөөлдөг төдийгүй хорт хавдар, мэдрэлийн дегенератив өвчин зэрэг насжилттай холбоотой янз бүрийн өвчний эхлэл, явцтай нягт холбоотой байдаг.
(2) Теломерын элэгдэл
Теломерууд нь хромосомын төгсгөлд байрлах дахин давтагдах ДНХ-ийн дараалал бөгөөд хамгаалалтын бүрхэвч болж, хромосомын төгсгөлүүдийн нэгдэл, задралаас сэргийлдэг. Эсийн хуваагдлын үед ДНХ полимераз нь хромосомын төгсгөлийг бүрэн хуулбарлаж чадахгүй тул теломерууд аажмаар богиносдог. Теломерууд тодорхой хэмжээгээр богиноссон үед эсүүд хөгшрөлтийн төлөвт ордог эсвэл апоптозд ордог. Учир нь богино теломеруудыг эсүүд ДНХ-ийн гэмтэл гэж хүлээн зөвшөөрдөг бөгөөд ингэснээр эсийн хуваагдал үүсэхээс сэргийлж эсийн мөчлөгийн хяналтын цэгүүдийг идэвхжүүлдэг. Теломераза нь теломерын уртыг уртасгах чадвартай боловч ихэнх соматик эсүүдэд түүний идэвхжил бага байдаг. Нас ахих тусам теломерууд богиносож, эсийн хөгшрөлтийн чухал тэмдэг болдог. Зарим судалгаагаар теломеразаг идэвхжүүлэх эсвэл генийн эмчилгээг ашиглан теломерын уртыг уртасгах нь эсийн хөгшрөлтийг тодорхой хэмжээгээр удаашруулж, хөгшрөлтийн эсрэг судалгаанд шинэ ойлголт өгдөг болохыг тогтоожээ.
(3) Эпигенетик өөрчлөлтүүд
Эпигенетик зохицуулалт нь генийн илэрхийлэлийн орон зайн цаг хугацааны өвөрмөц байдалд гол үүрэг гүйцэтгэдэг бөгөөд хөгшрөлтийн үйл явц нь өргөн тархсан эпигенетик өөрчлөлтүүд дагалддаг. ДНХ-ийн метиляцийн хэв маягийн өөрчлөлт нь эпигенетикийн нийтлэг өөрчлөлтүүдийн нэг юм. Хөгшрөлтийн явцад ДНХ-ийн метиляцийн ерөнхий түвшин буурдаг боловч тодорхой генийг дэмжигч хэсгүүдэд гиперметиляци илэрч, эдгээр генийг дуугүй болгоход хүргэдэг. Эсийн мөчлөгийн зохицуулалт, ДНХ-ийн засвар гэх мэттэй холбоотой генүүд нь промотер гиперметиляцийн улмаас экспрессийг бууруулж, улмаар эсийн хэвийн үйл ажиллагаанд нөлөөлдөг. Ацетилизаци, метилизаци зэрэг гистоны өөрчлөлтүүд нь хроматин бүтэц, генийн хүртээмжид нөлөөлдөг. Эдгээр эпигенетик өөрчлөлтүүд нь генийн илэрхийлэлд нөлөөлөх замаар тархалт, ялгаралт, хөгшрөлт зэрэг эсийн үйл явцыг зохицуулж чаддаг ба эпигенетик өөрчлөлтүүд нь хөгшрөлтийн оролцооны боломжит зорилтуудыг бий болгодог.
(4) Уургийн гомеостазын алдагдал
Уургийн гомеостаз нь уураг нугалах, тээвэрлэх, задлах зэрэг үйл явцыг хамарсан эсийн хэвийн үйл ажиллагааг хангах үндэс суурь болдог. Нас ахих тусам эсийн доторх уургийн гомеостазын механизм аажмаар тэнцвэргүй болдог. Дулааны цочролын уураг зэрэг молекулын чаперонуудын илэрхийлэл, үйл ажиллагаа буурч, шинээр нийлэгжсэн уураг зөв нугалахад саад болж, эс дотор буруу нугалсан уураг хуримтлагдахад хүргэдэг. Протеазом ба аутофаги-лизосомын системийн үйл ажиллагаа мөн муудаж, буруу нугалсан, гэмтсэн уургийг цэвэрлэх чадварыг бууруулдаг. Эдгээр хэвийн бус уургийн хуримтлал нь эсийн доторх физиологийн хэвийн үйл явцыг тасалдуулж, эсийн доторх стрессийн дохионы замыг идэвхжүүлж, эсийн хөгшрөлтөд хүргэдэг агрегатуудыг үүсгэдэг. Мэдрэлийн доройтлын эмгэгийн үед β-амилоид, тау уураг зэрэг буруу нугалсан уураг их хэмжээгээр хуримтлагдаж, мэдрэлийн эсийн үйл ажиллагаа алдагдаж үхэлд хүргэдэг нь хөгшрөлтийн явцад уургийн гомеостаз алдагдахтай нягт холбоотой байдаг.
(5) Шим тэжээлийн дохионы зохицуулалтыг зөрчих
Шим тэжээлийг мэдрэх зам нь эсийн өсөлт, бодисын солилцоо, хөгшрөлтөд гол үүрэг гүйцэтгэдэг. mTOR (рапамицины хөхтөн амьтдын зорилтот) замыг жишээ болгон авч үзье; Энэ нь эсийн доторх тэжээллэг байдлыг мэдэрч, уургийн нийлэгжилт, эсийн өсөлт, аутофаги зэрэг үйл явцыг зохицуулж чаддаг. Шим тэжээл ихтэй үед mTOR идэвхжиж, эсийн өсөлт, өсөлтийг дэмждэг; Гэсэн хэдий ч mTOR замын хэт их идэвхжил нь хөгшрөлттэй холбоотой бөгөөд энэ нь аутофагийг дарангуйлж, гэмтсэн эрхтэн, уураг хуримтлагдахад хүргэдэг бөгөөд үрэвслийн хариу урвалыг дэмждэг. Дунд зэргийн калорийн хязгаарлалт нь mTOR-ийн үйл ажиллагааг дарангуйлж, аутофагийг идэвхжүүлж, эсийн хог хаягдлыг цэвэрлэж, улмаар хөгшрөлтийг удаашруулдаг. Инсулин/инсулин төст өсөлтийн хүчин зүйл-1 (IGF-1) дохионы зам нь шим тэжээлийн зохицуулалт, хөгшрөлттэй нягт холбоотой байдаг; Энэ замын зохицуулалт алдагдах нь эсийн бодисын солилцоо, амьдралын үргэлжлэх хугацаанд нөлөөлдөг. Шим тэжээлийг мэдрэх замыг зохицуулснаар эсийн бодисын солилцооны төлөв байдлыг сайжруулж, улмаар хөгшрөлтийн явцыг удаашруулж болно.
(6) Митохондрийн үйл ажиллагааны алдагдал
Митохондри нь эсийн цахилгаан станцын хувьд хөгшрөлтийн үйл явцад гол үүрэг гүйцэтгэдэг. Нас ахих тусам митохондрийн бүтэц, үйл ажиллагаа ихээхэн өөрчлөгддөг. Митохондрийн ДНХ (mtDNA) нь гистоны хамгаалалтгүй, ROS үйлдвэрлэлийн талбайн ойролцоо байрладаг тул исэлдэлтийн гэмтэлд өртөмтгий бөгөөд mtDNA мутаци хуримтлагдахад хүргэдэг. Эдгээр мутаци нь митохондрийн амьсгалын замын гинжин хэлхээний үйл ажиллагааг алдагдуулж, ATP үйлдвэрлэлийн үр ашгийг бууруулж, ROS үйлдвэрлэлийг нэмэгдүүлдэг. Хэт их ROS нь эсийн доторх митохондри болон бусад биомолекулуудыг гэмтээж, харгис мөчлөг үүсгэдэг. Митохондрийн динамикийн тэнцвэргүй байдал (нийлмэл болон хуваагдал зэрэг) нь митохондрийн үйл ажиллагаа, тархалтад нөлөөлдөг. Хөгшрөлтийн эсүүдэд митохондрийн хэт задралын үр дүнд богино, хуваагдмал митохондри үүсдэг. Митохондрийн үйл ажиллагааны доголдолоос үүдэлтэй энергийн солилцооны эмгэг, исэлдэлтийн стресс ихсэх нь зүрх судасны өвчин, мэдрэлийн эсийн доройтол зэрэг насжилттай холбоотой янз бүрийн өвчний эхлэл, явцтай нягт холбоотой эсийн болон организмын хөгшрөлтийн гол шинж чанар юм.
(7) эсийн хөгшрөлт
Эсийн хөгшрөлт гэдэг нь үржих чадвараа алдаж, өсөлтийн харьцангуй тогтвортой, эргэлт буцалтгүй зогсонги байдалд орохыг хэлнэ. Хөгшрөлтийн эсүүд нь эсийн хэмжээ ихсэх, хавтгайрсан морфологи, β-галактозидазын идэвхжил зэрэг өвөрмөц фенотип шинж чанартай байдаг. Эсийн хөгшрөлтийг өдөөх механизмууд нь теломерын богиносох, ДНХ-ийн гэмтэл, исэлдэлтийн стресс зэрэг олон янз байдаг. Хөгшрөлтийн эсүүд нь хэд хэдэн цитокин, химокин, протеазыг ялгаруулж, хөгшрөлттэй холбоотой шүүрлийн фенотипийг (SASP) үүсгэдэг. SASP нь хүрээлэн буй эсүүдэд паракрин нөлөө үзүүлж, үрэвслийн хариу урвал, эсийн гаднах матрицын өөрчлөлтийг өдөөдөг төдийгүй эд эсийн фиброз, хавдрын бичил орчин үүсэхийг дэмждэг. Эсийн хөгшрөлт нь хавдрын эсийн үржлийг тодорхой хэмжээгээр дарж чаддаг бол хөгшрөлтийн эсүүд удаан хугацаанд биед хуримтлагдах нь эд, эрхтнүүдийн үйл ажиллагаанд сөргөөр нөлөөлж, хөгшрөлтийн явцыг хурдасгадаг.
(8) Үүдэл эсийн ядралт
Үүдэл эсүүд нь эд, эрхтнийг хөгжүүлэх, арчлах, нөхөн сэргээхэд чухал үүрэг гүйцэтгэдэг, өөрийгөө шинэчлэх, янз бүрийн төрлийн эсүүдэд ялгах чадвартай. Нас ахих тусам үүдэл эсийн үйл ажиллагаа аажмаар буурч, өөрийгөө шинэчлэх чадвар буурч, ялгах боломж хязгаарлагдмал байдаг. Хөгшрөлтийн явцад гематопоэтик үүдэл эсийн янз бүрийн цусны эсийн удамд хуваагдах тэнцвэр алдагдаж, дархлааны тогтолцооны үйл ажиллагаа алдагддаг. Мезенхимийн үүдэл эсийн тархалт, ялгах чадвар нь мөн суларч, яс, мөгөөрс, өөхний эдийг нөхөн сэргээх, нөхөн сэргээхэд нөлөөлдөг. Үүдэл эсийн ядрах шалтгаан нь бичил орчны өөрчлөлт, эсийн доторх дохионы замын зохицуулалт алдагдах, ДНХ-ийн гэмтэл хуримтлагдах зэрэг орно. Үүдэл эсийн үйл ажиллагааны алдагдал нь эд, эрхтнүүдийн нөхөн сэргээх чадварыг бууруулж, гэмтэл, өвчинд үр дүнтэй хариу өгөх чадваргүй болж, улмаар бие махбодийн хөгшрөлтөд хүргэдэг.
(9) Эс доторх харилцааны өөрчлөлт
Эс хоорондын холбоо нь эд, эрхтнүүдийн гомеостазыг хадгалахад чухал үүрэгтэй. Хөгшрөлтийн явцад эсийн доторх харилцаа холбоо ихээхэн өөрчлөгддөг. Нас ахих тусам эсийн хоорондын зай завсарлага багасч, эсийн хоорондох материалын солилцоо, дохио дамжуулахад нөлөөлдөг. Үүнээс гадна дотоод шүүрлийн системийн үйл ажиллагаа мөн өөрчлөгдөж, дааврын тэнцвэргүй байдалд хүргэдэг. Инсулин, өсөлтийн даавар зэрэг дааврын ялгаралт, үйл ажиллагааны өөрчлөлт нь системийн бодисын солилцоо, эсийн үйл ажиллагаанд нөлөөлдөг. Үрэвслийн дохионы замыг идэвхжүүлэх нь эсийн доторх харилцааны өөрчлөлтийн өөр нэг чухал тал юм. Хөгшрөлтийн эсүүд нь архаг үрэвслийн хариу урвалыг өдөөдөг SASP хүчин зүйлийг ялгаруулж, эс хоорондын хэвийн харилцаа холбоо болон эдийн бичил орчныг тасалдуулж өгдөг. Эс доторх харилцааны эдгээр өөрчлөлтүүд нь эд, эрхтнүүдийн хоорондын зохицуулалтыг зөрчиж, улмаар хөгшрөлтийн явцыг дэмждэг.
Хөгшрөлтийн маркер ба шинж чанаруудын харилцан уялдаа холбоо
Хөгшрөлтийн янз бүрийн шинж тэмдэг, шинж чанарууд нь салангид биш боловч харилцан уялдаатай, харилцан нөлөөлдөг бөгөөд хөгшрөлтийн үйл явцыг хамтдаа удирддаг. Геномын тогтворгүй байдал нь ДНХ-ийн гэмтэлд хүргэдэг бөгөөд энэ нь эсийн хөгшрөлт, үүдэл эсийн ядралтыг өдөөдөг. Теломерын элэгдэл нь мөн ДНХ-ийн гэмтлийн хариу урвалыг идэвхжүүлж, геномын тогтворгүй байдлыг улам дордуулдаг. Эпигенетик өөрчлөлт нь генийн илэрхийлэлд нөлөөлж, улмаар уургийн гомеостаз, шим тэжээлийн зохицуулалт, митохондрийн үйл ажиллагаа зэрэг үйл явцыг зохицуулдаг. Митохондрийн үйл ажиллагааны доголдолоос үүдэлтэй ROS нь ДНХ-ийг гэмтээж, геномын тогтворгүй байдалд хүргэж, эсийн доторх дохионы замд нөлөөлж, эс хоорондын холбоог өөрчилдөг. Эсийн хөгшрөлт, үүдэл эсийн хомсдол нь эд эсийн нөхөн төлжилт, нөхөн төлжих чадварыг муутгадаг бол эдийн бичил орчны өөрчлөлт нь эргээд эсийн хөгшрөлт, үүдэл эсийн үйл ажиллагаанд нөлөөлдөг.
Эрүүл мэнд, өвчинд хөгшрөлтийн маркер ба шинж чанарыг ашиглах
(1) Биомаркерууд
Хөгшрөлтийн маркерууд болон шинж чанарууд нь хувь хүний хөгшрөлтийн түвшин, эрүүл мэндийн байдлыг үнэлэх биомаркер болж чаддаг. Тухайлбал, теломерын урт, ДНХ-ийн метиляцийн зүй тогтол, митохондрийн үйл ажиллагааны үзүүлэлтүүдийг хэмжих замаар тухайн хүний биологийн нас, наснаас шалтгаалсан өвчин тусах эрсдэлийг тодорхой хэмжээгээр урьдчилан таамаглах боломжтой. Эдгээр биомаркерууд нь эрүүл мэндийн болзошгүй асуудлуудыг эрт илрүүлэхэд тусалдаг бөгөөд эрүүл мэндийн хувийн менежмент, хөндлөнгийн оролцооны үндэс суурь болдог. Зүрх судасны өвчнөөс урьдчилан сэргийлэхийн тулд цусан дахь үрэвсэлтэй холбоотой хөгшрөлтийн биомаркерийг илрүүлэх нь эрсдэл өндөртэй хүмүүсийг тодорхойлоход тусалдаг ба амьдралын хэв маягийг тохируулах, эмийн эмчилгээ гэх мэт арга хэмжээг эрт авах боломжийг олгодог.
(2) Эмийн хөгжлийн зорилтууд
Хөгшрөлтийн янз бүрийн шинж тэмдэг, шинж чанарууд нь эмийг хөгжүүлэх олон зорилтыг бий болгодог. Геномын тогтворгүй байдлын хувьд ДНХ-ийн засварыг дэмждэг эмийг боловсруулж болно; теломерын элэгдэлд орохын тулд теломеразаг идэвхжүүлдэг эсвэл теломерыг хамгаалдаг эмийг судалж болно; уургийн гомеостаз алдагдахын тулд молекулын шапероны үйл ажиллагааг сайжруулах эсвэл уургийн задралыг дэмжих эмийг боловсруулж болно. Сүүлийн жилүүдэд mTOR замд чиглэсэн рапамицин ба түүний аналогидын талаар хийсэн судалгаанууд хөгшрөлтийг удаашруулж, насыг уртасгахад ихээхэн ахиц дэвшил гаргаж, хөгшрөлтийн эсрэг эм боловсруулах амжилттай загвар болсон. Эсийн хөгшрөлтийн хувьд хөгшрөлтийн эсийг цэвэрлэх эсвэл SASP-ийг дарангуйлах эм боловсруулах нь хөгшрөлттэй холбоотой өвчний шинж тэмдгийг сайжруулж, хөгшрөлтийн явцыг удаашруулдаг.
(3) Эрүүл мэндийн оролцооны стратеги
Хөгшрөлтийн шинж тэмдэг, шинж чанаруудын талаархи ойлголт дээр үндэслэн эрүүл мэндийн үйл ажиллагааны холбогдох стратегийг боловсруулж болно. Хоолны дэглэмийн хувьд калорийн хязгаарлалт, Газар дундын тэнгисийн хоолны дэглэм нь шим тэжээлийг мэдрэх замыг зохицуулж, бодисын солилцооны байдлыг сайжруулж, хөгшрөлтийг удаашруулдаг. Дасгал хийх нь митохондрийн үйл ажиллагааг сайжруулж, үүдэл эсийн тархалт, ялгаралтыг дэмжиж, эс хоорондын холбоог сайжруулж, хөгшрөлтийг удаашруулахад эерэг нөлөө үзүүлдэг. Антиоксидант хэрэглэх нь исэлдэлтийн стрессийг бууруулж, эсийг ROS-ийн гэмтлээс хамгаалж, эсийн хэвийн үйл ажиллагааг хангадаг. Эдгээр эрүүл мэндийн цогц арга хэмжээний стратеги нь хөгшрөлтийн явцыг удаашруулж, ахмад настнуудын амьдралын чанарыг сайжруулахад тусалдаг.
Дүгнэлт
Хөгшрөлтийн шинж тэмдэг, шинж чанарууд нь молекулаас авахуулаад эсийн болон эд/эрхтнүүдийн түвшинд хүртэл харилцан уялдаатай, харилцан нөлөөтэй, хөгшрөлтийн биологийн цогц механизмыг бүрдүүлдэг өргөн хүрээний өөрчлөлтүүдийг хамардаг. Эдгээр тэмдэгтүүд болон шинж чанаруудыг ойлгох нь хөгшрөлттэй холбоотой өвчнөөс урьдчилан сэргийлэх, оношлох, эмчлэх онолын үндэс болдог.
Эх сурвалжууд
[1] Pintea A, Manea A, Pintea C, et al. Пептидүүд: Арьс хөгшрөлтөөс урьдчилан сэргийлэх, эмчлэх шинэ нэр дэвшигчид: тойм[J]. Биомолекулууд, 2025,15(1}, НИЙТЛЭЛ-ДУГААР = {88).DOI:10.3390/biom15010088.
[2] Yıldız C, Ozilgen M. Тархины үйл ажиллагаа хөгшрөлтийн үед яагаад муудаж болох вэ: Термодинамик үнэлгээ[J]. Олон улсын Эксержи сэтгүүл, 2021 он.
[3] Joseph AW, Jeevitha Shree DV, Saluja KPS, et al. Гар утасны хэрэглээнд хөгшрөлтийн нөлөөллийг ойлгохын тулд нүд хянах нь[C]//, Сингапур, 2021. Springer Singapore, 2021-01-01.DOI: 10.1007/978-981-16-0041-8_27.
[4] Joseph AW, Dv J, Saluja KS, et al. Гар утасны хэрэглээнд хөгшрөлтийн нөлөөллийг ойлгохын тулд нүдийг хянах нь[J]. Arxiv, 2021, abs/2101.00792. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:230435965
[5] Wiesman AI, Rezich MT, O'Neill J, et al. Хөгшрөлтийн эпигенетик маркерууд нь сонгомол анхаарал хандуулах мэдрэлийн хэлбэлзлийг урьдчилан таамаглаж байна[J]. Тархины Cortex, 2020,30(3):1234-1243.DOI:10.1093/cercor/bhz162.
[6] Marron M M. Хөгшрөлтийн нэгдмэл маркер болох сул дорой байдал ба алхах чадвар ба тэдгээрийн метаболомийн шинж тэмдэг, 2019 [C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:202009741
[7] Ван И, Хуан Т, Ша X, нар. Өөрийгөө зохион байгуулах загвар нь хөгшрөлтийн системчилсэн шинж чанарыг харуулдаг[J]. Онолын биологи & Эрүүл мэндийн загварчлал, 2018,17.
[8] Juhász D, Nemeth D. [Эрүүл хөгшрөлтийн үед танин мэдэхүйн үйл ажиллагааны өөрчлөлт] [J]. Ideggyogyaszati Szemle-Clinical Neuroscience, 2018,71(3-04):105-112.DOI:10.18071/isz.71.0105.
