|
1 bộ (10 lọ)
| Số lượng: | |
|---|---|
▎ ARA-290 Cấu trúc
Nguồn: PubChem |
Trình tự: XEQLERALNSS Công thức phân tử: C 51H 84N 16O21 Trọng lượng phân tử: 1257,3g/mol Số CAS: 1208243-50-8 CID PubChem: 91810664 Từ đồng nghĩa: Cibinetide |
▎ ARA-290 Nghiên cứu
Nền tảng nghiên cứu của ARA-290 là gì?
Sự phát triển của ARA-290 bắt nguồn từ việc khám phá tiềm năng điều trị của erythropoietin (EPO). Các nhà khoa học phát hiện ra rằng EPO không chỉ thúc đẩy quá trình tạo hồng cầu mà còn có chức năng bảo vệ mô như chống viêm và chống apoptosis. Tuy nhiên, sự kích thích tạo máu của EPO có thể làm tăng độ nhớt của máu và các nguy cơ khác, hạn chế việc sử dụng nó trong điều trị các bệnh không phải do thiếu máu. Để duy trì tác dụng bảo vệ mô của EPO đồng thời tránh tác dụng phụ về tạo máu, các nhà nghiên cứu bắt đầu thiết kế các peptide dẫn xuất, dẫn đến việc tạo ra ARA-290.
Với nghiên cứu sâu hơn, những ưu điểm độc đáo của ARA-290 như một peptide không tạo máu dần dần được công nhận. Nó kích hoạt các con đường truyền tín hiệu chống viêm và sửa chữa mô bằng cách liên kết với thụ thể sửa chữa bẩm sinh (IRR), chứng tỏ tác dụng đầy hứa hẹn trong điều trị các biến chứng tiểu đường, bệnh thần kinh và chấn thương thận. Những phát hiện này đã đặt nền tảng cho nghiên cứu sâu hơn và ứng dụng lâm sàng của ARA-290, đồng thời thúc đẩy sự phát triển các chiến lược trị liệu mới dựa trên các peptide có nguồn gốc từ EPO.
Cơ chế hoạt động của ARA-290 là gì?
Tác dụng chống viêm: ARA-290 ức chế sự bài tiết các cytokine gây viêm, do đó làm giảm phản ứng viêm, như đã được chứng minh trong nhiều mô hình bệnh. Ví dụ, trong mô hình chuột mắc bệnh lupus ban đỏ hệ thống (SLE), nó làm giảm nồng độ trong huyết thanh của các cytokine gây viêm IL-6, MCP-1 và TNF-α, cải thiện các triệu chứng SLE{#Dahan, A,2016} (Dahan A, 2016). Trong mô hình gây độc thận do cisplatin gây ra, nó làm giảm các cytokine gây viêm TNFα, IL6 và IL1β, làm giảm viêm thận [2] (Ghassemi-Barghi N, 2023). Cơ chế chống viêm của nó có thể liên quan đến việc nhắm mục tiêu vào thụ thể sửa chữa bẩm sinh (IRR), một dị vòng của thụ thể erythropoietin và thụ thể β-common (CD131). Liên kết với IRR kích hoạt các con đường truyền tín hiệu chống viêm xuôi dòng, do đó điều hòa quá trình viêm [1].
Tác dụng chống apoptosis: ARA-290 ức chế quá trình apoptosis của tế bào và thúc đẩy sự sống của tế bào mô. Trong mô hình chuột mắc bệnh tiểu đường, nó ức chế quá trình chết theo chương trình của tế bào biểu mô ống thận và làm giảm sự biểu hiện của các protease chính trong quá trình apoptotic, do đó phát huy tác dụng bảo vệ thận. Trong các mô hình gây độc thận do cisplatin gây ra, nó điều chỉnh sự biểu hiện của các protein liên quan đến apoptosis như Bax và Bcl-2, ức chế hoạt động Caspase-3, làm giảm quá trình apoptosis của tế bào và giảm thiểu tổn thương tế bào thận do cisplatin gây ra [2].
Tác dụng chống oxy hóa: ARA-290 ức chế tổn thương do stress oxy hóa và giảm sản xuất các chất có hại như các loại oxy phản ứng (ROS). Trong mô hình thận chuột mắc bệnh tiểu đường, nó ức chế biểu hiện gen ở thận, làm giảm nồng độ ROS ở thận và giảm biểu hiện malondialdehyd (MDA), làm giảm tổn thương thận do stress oxy hóa gây ra. Trong các nghiên cứu về xơ vữa động mạch, các thí nghiệm in vitro cho thấy ARA-290 ức chế sản xuất ROS trong đại thực bào trong điều kiện viêm, làm giảm tổn thương do stress oxy hóa đối với tế bào.
Điều chỉnh chức năng tế bào miễn dịch: ARA-290 điều chỉnh chức năng của các tế bào miễn dịch như đại thực bào. Trong ống nghiệm, nó ức chế sự kích hoạt viêm của đại thực bào đồng thời thúc đẩy chức năng thực bào của chúng đối với các tế bào apoptotic, giúp duy trì cân bằng nội môi của hệ thống miễn dịch và làm sạch các tế bào apoptotic để tránh tình trạng viêm do sự tích tụ của chúng (Dahan A, 2016). Trong nghiên cứu về chứng xơ vữa động mạch, ARA-290 ức chế sự di chuyển của đại thực bào và hình thành tế bào bọt, làm giảm sự lắng đọng lipid trong nội mạc mạch máu và làm chậm quá trình xơ vữa động mạch.
Cơ chế bảo vệ thần kinh: Trong mô hình chuột bị thiếu máu não, ARA-290 phát huy tác dụng bảo vệ thần kinh thông qua thụ thể β-common (βCR). Nó làm giảm đáng kể quá trình apoptosis của tế bào thần kinh và nồng độ cytokine gây viêm trong mô não, cải thiện chức năng thần kinh. Việc tiêm siRNA nhắm mục tiêu βCR sẽ ức chế đáng kể tác dụng bảo vệ thần kinh của ARA-290, cho thấy rằng βCR đóng vai trò chính trong cơ chế của nó [3].
Cơ chế giảm đau: ARA-290 có thể phát huy tác dụng giảm đau bằng cách nhắm trực tiếp vào các cơ quan cảm nhận đau ngoại biên. Các nghiên cứu cho thấy nó đặc biệt ức chế hoạt động của kênh TRPV1 và làm giảm chứng mất ngủ cơ học do capsaicin gây ra, cho thấy ARA-290 có thể đóng vai trò là chất đối kháng kênh TRPV1 mới, cung cấp những hiểu biết mới về điều trị đau [4].
Các ứng dụng của ARA-290 là gì?
Điều trị bệnh thần kinh
Giảm đau và cải thiện triệu chứng: ARA-290 làm giảm đau thần kinh một cách hiệu quả, đặc biệt trong các bệnh có bệnh lý thần kinh như tiểu đường và bệnh sarcoidosis. Trong các thử nghiệm lâm sàng đối với bệnh nhân sarcoidosis, ARA-290 đã cải thiện đáng kể các triệu chứng bệnh thần kinh và thần kinh tự trị, nâng cao chất lượng cuộc sống và giảm điểm đau, với tác dụng tương tự ở bệnh nhân mắc bệnh thần kinh tiểu đường. Cơ chế của nó liên quan đến việc liên kết với thụ thể sửa chữa bẩm sinh (IRR), kích hoạt các con đường chống viêm và sửa chữa mô, điều chỉnh chứng viêm thần kinh và giảm đau [1, 4].
Thúc đẩy tái tạo sợi thần kinh: ARA-290 thúc đẩy tái tạo sợi thần kinh. Ở bệnh nhân sarcoidosis, điều trị ARA-290 trong 28 ngày liên tục đã tạo ra sự tái tạo sợi thần kinh nhỏ giác mạc, chứng tỏ khả năng sửa chữa các sợi thần kinh cụ thể và khả năng cải thiện chức năng thần kinh, mặc dù nó không có tác dụng đối với các sợi thần kinh biểu bì [1].
Giảm độc tính trên thận
Giảm độc tính tế bào và độc tính gen: Trong các mô hình độc tính trên thận do cisplatin gây ra, ARA-290 làm giảm đáng kể độc tính tế bào và độc tính gen do cisplatin gây ra, chẳng hạn như giảm các thông số gây tổn hại DNA trong xét nghiệm sao chổi và tần số vi nhân, bảo vệ vật liệu di truyền tế bào và giảm thiểu tổn thương tế bào thận [1].
Điều chỉnh căng thẳng oxy hóa và viêm: ARA-290 cải thiện căng thẳng oxy hóa do cisplatin gây ra bằng cách giảm nồng độ malondialdehyd (MDA) và ROS, đồng thời tăng cường hoạt động của enzyme chống oxy hóa. Nó cũng làm giảm viêm thận bằng cách giảm các cytokine gây viêm (ví dụ TNF-α, IL-6, IL-1β), bảo vệ chống lại tổn thương thận do cisplatin gây ra [1] .
Ức chế apoptosis: ARA-290 ức chế apoptosis do cisplatin gây ra bằng cách điều chỉnh các gen và protein liên quan đến apoptosis (ví dụ, giảm biểu hiện Caspase-3 và Bax, tăng biểu hiện Bcl-2), duy trì sự sống của tế bào thận và có khả năng điều trị bệnh nhân chấn thương thận cấp tính [1].
Cải thiện các triệu chứng trầm cảm
Giảm bớt hành vi giống trầm cảm: Trong mô hình chuột bị căng thẳng nhẹ mãn tính không thể đoán trước và căng thẳng thất bại xã hội mãn tính, việc sử dụng ARA-290 hàng ngày đã cải thiện hành vi giống như trầm cảm, có thể so sánh với thuốc chống trầm cảm thông thường fluoxetine. ARA-290 có tác dụng chống trầm cảm mà không ảnh hưởng đáng kể đến huyết sắc tố ngoại biên hoặc hồng cầu [5].
Điều hòa tế bào miễn dịch và viêm: ARA-290 đảo ngược sự gia tăng mãn tính do căng thẳng gây ra về tần số và số lượng bạch cầu trung tính CD11b⁺Ly6Ghi và bạch cầu đơn nhân CD11b⁺Ly6Chi trong tủy xương và màng não, cũng như kích hoạt vi mô, giảm bớt các triệu chứng trầm cảm thông qua tác dụng chống viêm và cung cấp các lộ trình điều trị mới cho bệnh trầm cảm [5].
Bảo vệ chống lại tổn thương thận do tiểu đường
Ức chế quá trình chết tế bào biểu mô ống thận: ARA-290 ức chế quá trình apoptosis của tế bào biểu mô ống thận, làm giảm quá trình chết tế bào theo chương trình và bảo vệ tế bào thận.
Cải thiện các dấu hiệu chức năng thận: ARA-290 làm giảm tốc độ bài tiết albumin trong nước tiểu ở chuột mắc bệnh tiểu đường, làm giảm tổn thương bệnh lý ở thận, cải thiện chức năng thận và trì hoãn sự tiến triển của bệnh thận do tiểu đường.
Điều trị bệnh Lupus ban đỏ hệ thống (SLE)
Ức chế sản xuất tự kháng thể và lắng đọng phức hợp miễn dịch: ARA-290 ức chế đáng kể nồng độ kháng thể kháng nhân trong huyết thanh (ANA) và kháng thể DNA chuỗi kép ở chuột SLE gây ra, làm giảm sự lắng đọng IgG và C3 ở thận, làm giảm các triệu chứng viêm thận và cải thiện sự tiến triển của bệnh [6].
Hình 1 Phương pháp điều trị bằng ARA290 ngăn chặn phản ứng viêm ở chuột SLE do pristane gây ra. (A) Đã phát hiện nồng độ IL-6, IL-10, MCP-1, IFN-γ, TNF-α, IL-12p70 và TGF-β trong huyết thanh sau khi điều trị được mô tả trong Hình 1 (n = 6). (B) Sự xâm nhập của đại thực bào viêm F4/80 đã bị ức chế đáng kể nhờ can thiệp ARA 290 so với kiểm soát PBS. (C) Trọng lượng lá lách và hạch bạch huyết được đo sau khi điều trị bằng ARA290 ở chuột SLE (n = 6). Thanh tỷ lệ đại diện cho 30 m.
Nguồn:PubMed [6]
Giảm nồng độ Cytokine gây viêm: ARA-290 làm giảm nồng độ trong huyết thanh của các cytokine gây viêm IL-6, MCP-1 và TNF-α ở chuột SLE, giảm viêm và giảm bớt các triệu chứng bệnh [6].
Giảm Apoptosis: ARA-290 làm giảm số lượng tế bào apoptotic trong thận, bảo vệ tế bào thận và ức chế sự kích hoạt viêm của đại thực bào đồng thời thúc đẩy quá trình thực bào của chúng đối với các tế bào apoptotic trong ống nghiệm, điều chỉnh hệ thống miễn dịch và có khả năng điều trị SLE [6].
Giảm thiểu độc tính của thuốc hóa trị liệu
Giảm tổn thương DNA: Trong các mô hình gây độc tế bào doxorubicin (DOX), ARA-290 làm giảm đáng kể tổn thương DNA do DOX gây ra, chẳng hạn như giảm tỷ lệ phần trăm DNA đuôi trong xét nghiệm sao chổi và tần số vi nhân, bảo vệ vật liệu di truyền tế bào và giảm tổn thương hóa trị liệu đối với các tế bào bình thường [7].
Giảm căng thẳng oxy hóa và viêm: ARA-290 làm giảm sự suy giảm hoạt động của enzyme chống oxy hóa do DOX gây ra, giảm viêm và apoptosis, đồng thời bảo vệ chống lại căng thẳng oxy hóa và tổn thương tế bào do DOX gây ra, có khả năng bao gồm cả tế bào tim, để giảm bớt tác dụng phụ ở bệnh nhân hóa trị liệu [7].
Phòng ngừa và điều trị bệnh Alzheimer
Tiến triển bệnh lý chậm lại và cải thiện nhận thức: Sử dụng sớm ARA-290 ở chuột APP/PS1 non (mô hình Alzheimer sớm) làm chậm tiến triển bệnh lý β-amyloid (Aβ) và cải thiện chức năng nhận thức, nêu bật tầm quan trọng của nó đối với can thiệp sớm [8].
Điều chỉnh chức năng bạch cầu đơn nhân: ARA-290 đặc biệt kích thích tạo ra các tập hợp tế bào đơn nhân tuần tra Ly6C⁻, tăng mức độ tuần hoàn của chúng, thúc đẩy quá trình thanh thải Aβ khỏi mạch máu não, giảm gánh nặng Aβ của não và trì hoãn sự tiến triển của bệnh. Tuy nhiên, nó kém hiệu quả hơn ở các mô hình ở giai đoạn cuối (chuột APP/PS1 đã già), nhấn mạnh tầm quan trọng của việc can thiệp sớm [8].
Thúc đẩy chữa lành vết thương do tiểu đường
Đóng vết thương nhanh hơn: Trong các mô hình vết thương do vết rạch do bệnh tiểu đường gây ra bởi streptozotocin, ứng dụng ARA-290 cục bộ giúp tăng tốc đáng kể quá trình đóng vết thương, rút ngắn thời gian tái tạo biểu mô và cải thiện hiệu quả chữa lành vết thương [9] .
Điều chỉnh các dấu hiệu sửa chữa mô: ARA-290 làm tăng hàm lượng collagen và protein trong các mô sửa chữa, điều chỉnh insulin huyết thanh, đường huyết, nồng độ lipid, tình trạng chống oxy hóa và nồng độ cytokine gây viêm, tạo ra môi trường vi mô có lợi cho việc chữa lành vết thương và cung cấp các chiến lược mới để điều trị loét bàn chân do tiểu đường [9].
Giảm đau
Ức chế hoạt động kênh TRPV1: ARA-290 làm giảm chứng mất ngủ cơ học do capsaicin gây ra bằng cách ức chế hoạt động kênh vanilloid tiềm năng thụ thể tạm thời loại 1 (TRPV1), nhắm mục tiêu trực tiếp vào các thụ thể đau ngoại biên và cung cấp các mục tiêu và phương pháp điều trị mới để điều trị đau [4].
Phần kết luận
ARA-290 là một polypeptide có nguồn gốc từ EPO có tác dụng chống viêm, chống apoptotic và chống oxy hóa. Nó có thể điều trị cơn đau ở bệnh tiểu đường và bệnh sarcoid, thúc đẩy tái tạo sợi thần kinh, chống nhiễm độc thận, SLE, trầm cảm và giảm đau bằng cách đối kháng TRPV1. Với tiềm năng can thiệp sớm bệnh Alzheimer và các lĩnh vực khác, nó có triển vọng ứng dụng lâm sàng rộng rãi.
Về tác giả
Các tài liệu nêu trên đều được nghiên cứu, biên tập và biên soạn bởi Cocer Peptides.
Tác giả tạp chí khoa học
Al-Onaizi, Mohammed là một học giả có chuyên môn sâu trong lĩnh vực y sinh. Ông có mối quan hệ chặt chẽ với một số tổ chức nghiên cứu và học thuật nổi tiếng, bao gồm Viện Tiểu đường Dasman (DDI), Đại học Kuwait, Đại học Laval, Đại học Western (Đại học Western Ontario) và Đại học Do Thái Jerusalem. Mối quan tâm nghiên cứu của ông rất rộng, bao gồm Khoa học thần kinh & Thần kinh học, Hóa sinh & Sinh học phân tử, Miễn dịch học, Tâm thần học và các chủ đề khác trong Khoa học Đời sống & Y sinh. Những nguyên tắc này rất quan trọng để đạt được sự hiểu biết sâu sắc hơn về cơ chế sinh lý của con người, quá trình bệnh tật và sự phát triển của các phương pháp điều trị mới. Al-Onaizi, nghiên cứu của Mohammed đã đạt được những kết quả quan trọng trong khoa học cơ bản và đã cung cấp hỗ trợ lý thuyết quan trọng và hướng dẫn thực tế cho y học lâm sàng và nghiên cứu y sinh. Al-Onaizi, Mohammed được liệt kê trong tài liệu tham khảo trích dẫn [8].
