|
1 bộ (10 lọ)
| Số lượng: | |
|---|---|
▎ Cấu trúc Cagrilintide
Nguồn: PubChem |
Trình tự: Pyr-KCNTATCATQRLAEFLRHSSNNFGPILPPTNVGSNTP CAS: 1415456-99-3 Công thức: C 174H 269N 45O 52S2 MW 4409 g/mol |
▎ Nghiên cứu Cagrilintide
Nền phân tử
Cagrilintide là một chất tương tự amylin acyl hóa tổng hợp, tác dụng kéo dài bao gồm 37 axit amin với sự biến đổi diaxit béo C20. Nó hoạt động như một chất chủ vận không chọn lọc ở các thụ thể amylin (AMY1R, AMY2R và AMY3R) và thụ thể calcitonin (CTR). PubChem liệt kê Cagrilintide theo CID 171397054, với công thức phân tử C194H312N54O59S2 và trọng lượng phân tử khoảng 4409 g/mol.[7]
Tiến độ nghiên cứu
Sử dụng trình tự RNA nhân đơn (snRNA-seq), Ludwig et al. đã xây dựng một tập bản đồ phiên mã bao gồm hơn 530.000 tế bào từ thân não của chuột, chuột nhắt và khỉ và kết hợp điều này với bản đồ phiên mã không gian. Các nhà điều tra đã sử dụng phơi nhiễm cagrilintide để kiểm tra quần thể tế bào thần kinh trong phức hợp âm đạo lưng (DVC). Họ đã báo cáo các phản ứng phiên mã cấp tính ở các tế bào thần kinh Calcr/Ramp3 của vùng postrema và sau khi tiếp xúc lâu hơn ở chuột, đã làm tăng biểu hiện Prlh ở các tế bào thần kinh NTS Calcr/Prlh. Các thí nghiệm tiếp theo đã chứng minh vai trò của các quần thể tế bào thần kinh này trong phản ứng lâu dài về lượng thức ăn và trọng lượng cơ thể được quan sát thấy trên mô hình chuột. Các phát hiện này mô tả các phản ứng phiên mã và mạch thần kinh giữa các loài trong các điều kiện thí nghiệm được sử dụng.[2]
Hình 1: Bản đồ phiên mã hạt nhân đơn giữa các loài của phức hợp dây thần kinh phế vị trong nghiên cứu được trích dẫn.[2]
Hình nguồn tóm tắt thiết kế nghiên cứu in vivo trên chuột và chuột béo phì do chế độ ăn kiêng, khỉ không được điều trị, quần thể thần kinh và thần kinh đệm do UMAP xác định cũng như sự đóng góp của từng quần thể giữa các loài. Các định nghĩa nhóm hoàn chỉnh, số lượng tế bào và phương pháp phân tích được báo cáo trong ấn phẩm gốc.[2]
Carvas và cộng sự. đã nghiên cứu sự đóng góp của các phân nhóm thụ thể amylin vào phản ứng cagrilintide bằng cách sử dụng chuột đực loại hoang dã và chuột bị loại RAMP1/3 được duy trì chế độ ăn nhiều chất béo. Trong nghiên cứu kéo dài 3 tuần, động vật được nhận xe, calcitonin cá hồi hoặc cagrilintide. Các tác giả đã báo cáo sự khác biệt về trọng lượng cơ thể và số đo lượng thức ăn ăn vào giữa chuột hoang dã và chuột bị loại RAMP1/3, cùng với những thay đổi về tín hiệu cFos ở phức hợp dây thần kinh phế vị vùng lưng và nhân cạnh cánh tay bên. Trình tự RNA số lượng lớn cũng được sử dụng để kiểm tra các kiểu biểu hiện gen ở các vùng não được chọn. Các kết quả đã hỗ trợ sự tham gia của AMY1R và AMY3R trong phản ứng với cagrilintide được quan sát thấy trên mô hình chuột này.[3]
Hình 2. Các phép đo lượng thức ăn và trọng lượng cơ thể được sử dụng để chọn liều cagrilintide ở chuột hoang dã được cho ăn chế độ ăn nhiều chất béo trong nghiên cứu được trích dẫn.[3]
Số liệu nguồn so sánh lượng thức ăn hàng ngày và hàng tuần, trọng lượng cơ thể hàng ngày và sự thay đổi trọng lượng cơ thể tích lũy giữa các nhóm nghiên cứu xe và cagrilintide. Quy mô nhóm, liều lượng, phương pháp thống kê và quy trình thử nghiệm hoàn chỉnh được báo cáo trong ấn phẩm gốc.[3]
Petersen và cộng sự. đã sử dụng mô hình béo phì do chế độ ăn kiêng ở chuột đực để so sánh cagrilintide và GLP-3 đơn thuần và kết hợp, cùng với các kết hợp so sánh liều phù hợp có chứa semaglutide hoặc GLP-2. Các nhà nghiên cứu đã đo trọng lượng cơ thể, lượng thức ăn ăn vào, khối lượng mô mỡ, các dấu hiệu trao đổi chất tuần hoàn, protein huyết tương và phản ứng phiên mã não. Họ đã báo cáo những thay đổi lớn hơn về trọng lượng cơ thể và lượng thức ăn ăn vào với sự kết hợp cagrilintide-GLP-3 so với các liệu pháp đơn trị liệu cân bằng trong điều kiện nghiên cứu, cùng với sự khác biệt về cholesterol, chất béo trung tính, insulin, protein huyết tương và chương trình gen thần kinh trung ương. Bởi vì đây là một nghiên cứu kết hợp nên những phát hiện được báo cáo không nên chỉ quy cho cagrilintide.[4]
Vera Wulfmeyer và các đồng nghiệp đã sử dụng mô hình ống thận ex vivo từ 20 con chuột đực béo phì do tiểu đường Zucker (ZDF), bao gồm cả động vật đối chứng gầy và động vật mắc bệnh tiểu đường béo phì, để khám phá tín hiệu thận liên quan đến cagrilintide. Các phần vỏ và ống tủy được tiếp xúc với xe, cagrilintide hoặc calcitonin cá hồi sau khi ức chế phosphodiesterase và đo cAMP nội bào. Các tác giả đã báo cáo những thay đổi phosphoryl hóa liên quan đến các chất vận chuyển ion như NKCC2 và NCC trong ống chuột khỏe mạnh và sự gia tăng đáng kể cAMP trong ống vỏ não từ chuột ZDF mắc bệnh tiểu đường sau khi tiếp xúc với cagrilintide, trong khi chuột khỏe mạnh không cho thấy phản ứng cAMP tương tự. Ấn phẩm này là một bản tóm tắt hội nghị mô tả những phát hiện ex vivo sơ bộ, với các phân tích phosphoproteomic được báo cáo là đang diễn ra tại thời điểm xuất bản.[5]
Cao và cộng sự. đã sử dụng kính hiển vi điện tử cryo và các phương pháp động lực phân tử để mô tả đặc điểm cagrilintide liên kết với các phức hợp AMY1R, AMY2R, AMY3R và CTR hoạt động. Các tác giả đã báo cáo một chế độ liên kết giống amylin cùng với động lực hình thành đặc hiệu của thụ thể trên các thụ thể thuộc họ calcitonin.[6] Gu và cộng sự. Các cấu trúc cryo-EM được xác định độc lập của cagrilintide liên kết với AMY1R và CTR, đồng thời mô tả các tiếp xúc phân tử liên quan đến hoạt hóa thụ thể kết hợp Gs không chọn lọc. Những nghiên cứu về cấu trúc này xác định sự tương tác giữa thụ thể peptide và peptide trong điều kiện thí nghiệm và bản thân chúng không chứng minh được hiệu quả hoặc độ an toàn lâm sàng.[1]
Hình 3. Sự liên kết trình tự axit amin và cấu trúc cryo-EM của cagrilintide liên kết với các thụ thể amylin và thụ thể calcitonin trong nghiên cứu cấu trúc được trích dẫn.[6]
Hình nguồn thể hiện trình tự cagrilintide và sự biến đổi lipid cùng với các phức hợp AMY1R, AMY2R, AMY3R và CTR hoạt động kết hợp với Gs. Sự liên kết cấu trúc và các thành phần thụ thể được trình bày theo báo cáo của các tác giả nghiên cứu.[6]
Hạn chế nghiên cứu
Các nghiên cứu được tóm tắt ở trên sử dụng các hệ thống phân tích và tiền lâm sàng khác nhau, bao gồm các mô hình gặm nhấm, ống thận ex vivo, hồ sơ phiên mã và phức hợp thụ thể tinh khiết. Kết quả từ các hệ thống này không thể thay thế trực tiếp cho nhau. Nghiên cứu cagrilintide-GLP-3 đã đánh giá sự kết hợp và do đó không thể xác định sự đóng góp độc lập của cagrilintide cho mọi kết quả được báo cáo.[4] Nghiên cứu về thận được xuất bản dưới dạng bản tóm tắt hội nghị với những phát hiện ex vivo sơ bộ và không đánh giá sự tích lũy thận lâu dài, độ an toàn lâm sàng hoặc kết quả ở thận ở người.[5]
Cagrilintide là một chất tương tự amylin đã được biến đổi, trong khi amylin tự nhiên được biết đến với xu hướng tổng hợp trong một số điều kiện sinh học. Việc sửa đổi cấu trúc của cagrilintide được thiết kế một phần để giảm rung tim, nhưng các nghiên cứu được trích dẫn ở đây không xác định được tính an toàn, dược động học hoặc hiệu quả lâm sàng lâu dài của tài liệu nghiên cứu được cung cấp độc lập. Việc giải thích phải luôn gắn liền với dạng phân tử chính xác, mô hình thí nghiệm và điều kiện nghiên cứu được báo cáo trong mỗi ấn phẩm.[1,5,6]
COCER Peptides giới thiệu Cagrilintide chỉ dành cho nghiên cứu trong phòng thí nghiệm và sử dụng phân tích. Nó không dành cho người hoặc thú y. Vật liệu COCER Peptide này không phải là sản phẩm thuốc được FDA chấp thuận. Nghiên cứu được mô tả ở trên tóm tắt những phát hiện được báo cáo trong các ấn phẩm của bên thứ ba và không phải là tuyên bố về hiệu quả lâm sàng, độ an toàn, chẩn đoán, điều trị, phòng ngừa hoặc hướng dẫn sử dụng.
