|
1 камплект (10 флаконаў)
| колькасць: | |
|---|---|
▎ Структура SS-31
Крыніца: PubChem |
Паслядоўнасць: RXKF Малекулярная формула: C 32H 49N 9O5 Малекулярная маса: 639,8 г/моль Нумар CAS: 736992-21-5 PubChem CID: 11764719 Сінонімы: эламипретид |
▎ Даследаванне SS-31
Якая даследчая база SS-31?
SS-31 - гэта водарастваральны араматычны катыённы тэтрапептыд, накіраваны на мітахондрыі (Sabbah HN, 2022). Яго унікальная хімічная структура дазваляе яму лёгка пранікаць і часова лакалізавацца на ўнутранай мітахандрыяльнай мембране. У прыватнасці, ён можа звязвацца з кардыяліпінам, асноўным кампанентам унутранай мітахандрыяльнай мембраны, тым самым аказваючы свой эфект паляпшэння функцыі мітахондрый.
Гэтая адметная хімічная структура з'яўляецца асновай для яго прымянення ў лячэнні розных захворванняў. Многія захворванні звязаны з мітахандрыяльнай дысфункцыяй, такія як сіндром Барта, сардэчная недастатковасць, нейрадэгенератыўныя захворванні і г. д. Мітахондрыі гуляюць вырашальную ролю ў вытворчасці клетачнай энергіі, рэгуляцыі акісляльнага стрэсу і іншых аспектах. Калі функцыя мітахондрый парушаная, гэта можа прывесці да такіх праблем, як недастатковая клеткавая энергія, павышаны акісляльны стрэс і нервовае запаленне, што, у сваю чаргу, выклікае розныя захворванні.
Даследаванне і распрацоўка SS-31 накіравана на гэтыя звязаныя з мітахандрыямі захворванні, змякчэнне сімптомаў захворвання за кошт паляпшэння функцыі мітахондрый і паляпшэння якасці жыцця пацыентаў і выжывальнасці. З бесперапыннымі глыбокімі даследаваннямі мітахандрыяльнай біялогіі людзі паступова прызналі важнасць мітахондрый ва ўзнікненні і развіцці захворванняў.
Даследчыкі выявілі, што мітахандрыяльная дысфункцыя цесна звязана з патафізіялагічнымі працэсамі розных захворванняў. Напрыклад, пры нейрадэгенератыўных захворваннях існуюць такія праблемы, як мітахандрыяльная дысфункцыя нейронаў, хранічнае запаленне нейронаў, назапашванне таксічных бялкоў і апоптоз нейронаў [1] . Перш чым пачаць клінічныя даследаванні, SS-31 прайшоў шырокія даклінічныя даследаванні. Гэтыя даследаванні ўключалі эксперыменты, праведзеныя на клеткавых мадэлях і мадэлях на жывёл для ацэнкі бяспекі, эфектыўнасці і фармакокинетических уласцівасцяў прэпарата. Напрыклад, у даследаванні сіндрому Барта SS-31 прадэманстраваў здольнасць хутка паляпшаць мітахандрыяльную біяэнергетыку і марфалогію ў індукаваных мадэлях плюрыпатэнтных ствалавых клетак [2].
У даследаваннях нейрадэгенератыўных захворванняў SS-31 прадэманстраваў нейропротекторное дзеянне на шматлікіх мадэлях жывёл, у тым ліку ўзмацненне мітахандрыяльнага дыхання, інгібіраванне нейровоспаления і прадухіленне назапашвання таксічных бялкоў [1] . SS-31 ужо ўдзельнічаў у некалькіх клінічных даследаваннях, якія ахопліваюць розныя вобласці захворвання.
У лячэнні сардэчнай недастатковасці рандомізірованное плацебо-кантраляванае даследаванне паказала, што аднакратная інфузорыя SS-31 бяспечная і добра пераносіцца, а высокая доза SS-31 можа палепшыць аб'ём левага страўнічка, пацвярджаючы яго патэнцыйную ролю ў лячэнні сардэчнай недастатковасці [3] ..
Якія канкрэтныя механізмы дзеяння SS-31 у розных мадэлях захворванняў?
1. Механізм дзеяння ў мадэлі гемарагічнага шоку і аклюзіі аартальнага балона
У мадэлі ішэміі-рэперфузійнага пашкоджання (IRI), выкліканага гемарагічным шокам і аклюзіяй аортальнага балона (REBOA), пашкоджанне мітахондрый гуляе цэнтральную ролю. SS-31 можа знізіць патрэбу ў крышталоіднай вадкасці і абараніць ныркі і сэрца. У прыватнасці, ён можа знізіць канцэнтрацыі сыроватачна креатініна, тропонина і інтэрлейкіны-6, але не ўплывае на канчатковую канцэнтрацыю лактата ў плазме. SS-31 можа палегчыць ІРІ, абараняючы мітахондрыі, адкрываючы новыя магчымасці для лячэння пацыентаў, якія пакутуюць ад ІРІ пасля крывацёку [4].
2. Механізм дзеяння пры сіндроме Барта
Сіндром Барта - гэта рэдкае Х-счэпленае захворванне, якое характарызуецца кардыяміяпатыяй, слабасцю шкілетных цягліц, затрымкай росту і цыклічнай нейтропенией. SS-31 - гэта вадараспушчальны араматычны катыённы тэтрапептыд, накіраваны на мітахондрыі, які можа пранікаць праз знешнюю мембрану мітахондрый і звязвацца з кардыяліпінам. Ён спрыяе здароўю клетак, паляпшаючы выпрацоўку энергіі і інгібіруючы празмернае адукацыю актыўных формаў кіслароду, тым самым памяншаючы акісляльны стрэс. У індукаваных плюрыпатэнтных ствалавых клетках сіндрому Барта і іншых генетычна звязаных захворванняў, якія характарызуюцца дзіцячай кардыяміяпатыяй, SS-31 можа хутка палепшыць мітахандрыяльную біяэнергетыку і марфалогію. Вынікі шматлікіх даследаванняў пацвярджаюць выкарыстанне SS-31 у якасці патэнцыйнага лячэння пацыентаў з сіндромам Барта, асабліва ў тых выпадках, калі была дыягнаставана кардыяміяпатыя [2] ..
3. Механізм дзеяння пры аўтасомна-дамінантным полікістозе нырак (АДПКН)
Лічыцца, што цяжарнасць пагаршае прагрэсаванне кісты пры аўтасомна-дамінантным полікістозе нырак (ADPKD). Аднак талваптан, адзіны прэпарат, ухвалены FDA для лячэння ADPKD у дарослых, не рэкамендуецца цяжарным пацыентам з ADPKD з-за патэнцыйнай шкоды для плёну. SS-31 - гэта тэтрапептыд, які абараняе мітахондрыі, і было ўстаноўлена, што ён паляпшае прагрэсаванне захворвання нырак у цяжарных мышэй Pkd1RC/RC, адначасова зніжаючы фасфараляванне ERK1/2 і паляпшаючы адукацыю мітахандрыяльных суперкомплексаў. Акрамя таго, SS-31 можа пранікаць праз плацэнту і грудное малако, паляпшаючы агрэсіўны інфантыльны полікістоз нырак без якіх-небудзь выяўленых тератогенных або шкодных эфектаў. Гэтыя даклінічныя даследаванні пацвярджаюць магчымыя клінічныя выпрабаванні SS-31 [5].
4. Механізм дзеяння пры сардэчнай недастатковасці
Вядома, што пры сардэчнай недастатковасці (СН) адбываюцца негатыўныя змены ў мітахондрыях. SS-31 станоўча ўплывае на функцыі мітахондрый і суперкомплекса пры сардэчнай недастатковасці чалавека. Гэта можа значна павялічыць прыток кіслароду, актыўнасць комплексу I і комплексу IV, а таксама актыўнасць комплексу IV, звязаную з суперкомплексамі ў аслабленых мітахондрыях сэрца чалавека, значна паляпшаючы недастатковасць мітахандрыяльнай функцыі чалавека [6].
У дзяцей з одножелудочковой прыроджанай парокам сэрца (ПВБС) клінічныя паказанні да трансплантацыі сэрца сведчаць аб наяўнасці мітахандрыяльнай дысфункцыі. SS-31 - гэта пентапептыд, накіраваны на кардыяліпін, які можа палепшыць узаемадзеянне мітахандрыяльных суперкомплексаў (комплекс I, III, IV). У сэрцах дзяцей з SV CHD SS-31 можа паляпшаць актыўнасць комплексу I і максімальнае дыханне (MR), што сведчыць аб тым, што ён у асноўным аказвае свой эфект за кошт паляпшэння мітахандрыяльных суперкомплексаў [7].
5. Механізм дзеяння пры дыябетычнай нефрапатыі
У db/db мышынай мадэлі метабалізму тыпу 2 дыябетычная нефрапатыя (DKD) звязана са зніжэннем узроўняў супероксида ў нырках і сэрцы. Мітахондрый-ахоўны агент SS-31 (таксама вядомы як MTP-131, SS-31 або Bendavia) можа істотна інгібіраваць павелічэнне пратэінурыі, H₂O₂ у мачы і назапашванне клубочковой мезангиальной матрікса ў db/db мышэй і цалкам захоўваць узровень вытворчасці супероксида ў нырках у гэтых мышэй. SS-31 можа таксама зніжаць агульны нырачны лізакардыяліпін і асноўныя падкласы лізакардыяліпіну ў db/db мышэй і захоўваць экспрэсію лізакардыяліпін-ацылтрансферазы 1. Гэтыя вынікі паказваюць, што пры метабалізме 2 тыпу DKD звязаны са зніжэннем узроўняў нырачнага і сардэчнага супераксіду, а SS-31 можа абараняць ад DKD і захоўваць фізіялагічны супероксид. ўзроўні, рэгулюючы рэмадэляванне кардыяліпіну [8].
Гіпатэтычная дыяграма абагульняе нейропротекторное дзеянне эламипретида на кантроль якасці нервовых мітахондрый.
Крыніца: PubMed [1]
Якія адпаведныя прымянення SS-31?
Кардыяміяпатыя пры сіндроме Барта: Сіндром Барта - рэдкае і патэнцыйна небяспечнае для жыцця Х-счэпленае захворванне, якое характарызуецца кардыяміяпатыяй, слабасцю шкілетных цягліц, затрымкай росту і цыклічнай нейтропенией. Пацыенты маюць высокі рызыка смерці ў грудным узросце і схільныя да развіцця кардыяміяпатыі, якая суправаджаецца моцным паслабленнем імуннай сістэмы. SS-31 прадстаўляе як праблемы, так і магчымасці для лячэння кардыяміяпатыі ў пацыентаў з сіндромам Барта. Вынікі шматлікіх даследаванняў пацвярджаюць яго выкарыстанне ў якасці патэнцыйнага лячэння пацыентаў з сіндромам Барта, асабліва калі дыягнаставана кардыяміяпатыя. Гэта можа аказаць працяглы ўплыў на прагрэсаванне кардыяміяпатыі і паступова і структурна змяніць рэканструкцыю пашкоджанага левага страўнічка на глабальным, клеткавым і малекулярным узроўнях [2].
Прыроджаны парок сэрца аднаго страўнічка:
Прыроджаны парок сэрца з'яўляецца найбольш распаўсюджаным прыроджаным дэфектам, а цяжкі прыроджаны парок сэрца з адным страўнічкам з'яўляецца асноўным паказаннем для трансплантацыі сэрца немаўлятам, у цяперашні час даступна вельмі мала варыянтаў медыцынскага лячэння. Было ўстаноўлена, што ў сэрцах дзяцей з аднажалудачкавай прыроджанай парокам сэрца назіраецца мітахандрыяльная дысфункцыя, а пептыд SS-31, арыентаваны на мітахондрыі, можа палепшыць мітахандрыяльную функцыю сэрца. Неабходныя далейшыя даследаванні здольнасці гэтага прэпарата паляпшаць функцыю міякарда і затрымліваць прагрэсаванне трансплантацыі [7] ..
Спадчынная нейропатия глядзельнага нерва Лебера:
Даследаванне ацэньвала бяспеку, пераноснасць і патэнцыйную эфектыўнасць мясцовага прымянення SS-31 пры лячэнні пацыентаў са спадчыннай нейропатией глядзельнага нерва Лебера. Вынікі паказалі, што SS-31 добра пераносіўся, але не дасягнуў першаснай канчатковай кропкі візуальнай эфектыўнасці. Аднак ацэнка глядзельнай функцыі падчас адкрытага перыяду пашырэння і аналітычны аналіз паказалі абнадзейлівыя паляпшэнні сярэдняга адхіленні цэнтральнага поля зроку, што патрабуе далейшага вывучэння [9].
Траўматычная неўрапатыя глядзельнага нерва:
Было выяўлена, што SS-31 (MTP-131), тэтрапептыд з невялікімі малекуламі, арыентаваны на мітахондрыі, пры выкарыстанні ў спалучэнні з інгібітарам фактару некрозу пухліны этанерцэптам можа служыць нейропротектором для ганглиозных клетак сятчаткі пасля траўмы глядзельнага нерва ў мышэй. Падскурнае ўвядзенне этанерцепта або MTP-131 паасобку і іх камбінацыя могуць павялічыць узровень выжывальнасці ганглиозных клетак сятчаткі, але пры іх камбінацыі не назіралася сінэргетычнага эфекту [10].
Траўма спіннога мозгу: SS-31 (SS-31) - гэта новы араматычны катыённы пептыд, які можа свабодна пранікаць праз гематоэнцефаліческій бар'ер. Даследаванні паказалі, што SS-31 спрыяе функцыянальнаму аднаўленню пасля траўмы спіннога мозгу шляхам інгібіравання cPLA2-апасродкаванага аутофагического пашкоджання, прадухілення павышэння пранікальнасці лізасомальных мембран і інгібіравання пироптоза, і гэта мае патэнцыйнае клінічнае прымяненне [11].
Нейровоспаление і кагнітыўныя парушэнні:
У старых пацукоў ліпапаліцукрыд можа выклікаць сістэмнае запаленне і нервовае запаленне, і SS-31 можна выкарыстоўваць для лячэння. Даследаванні паказалі, што інгібіраванне нейровоспаления гіпакампа можа не толькі паменшыць запаленчую рэакцыю ў гіпакампа, але і палепшыць функцыянальную сувязь мозгу ў рэгіёнах, звязаных з гіпакампам. Ранняе супрацьзапаленчае лячэнне SS-31 аказвае працяглы эфект на памяншэнне ўплыву нейровоспаления, выкліканага липополисахаридами [12].
Аўтасомна-дамінантны полікістоз нырак:
Лічыцца, што цяжарнасць пагаршае прагрэсаванне кісты пры аўтасомна-дамінантным полікістозе нырак. Было выяўлена, што тэтрапептыд SS-31, які абараняе мітахондрыі, можа паляпшаць прагрэсаванне захворвання нырак у цяжарных мышэй Pkd1^{RC/RC}, адначасова зніжаючы фасфараляванне ERK1/2 і паляпшаючы адукацыю мітахандрыяльных суперкомплексов. SS-31 можа пранікаць праз плацэнту і грудное малако, паляпшаючы цяжкі дзіцячы полікістоз нырак без якіх-небудзь назіраных тератогенных або шкодных эфектаў [5].
Нейрадэгенератыўныя захворванні:
SS-31 - гэта тэтрапептыд малой малекулы, арыентаваны на мітахондрыі, які паказаў тэрапеўтычны эфект і бяспеку пры розных захворваннях, звязаных з мітахондрыямі. Пры нейрадэгенератыўных захворваннях SS-31 можа ўзмацняць дыханне мітахондрый, актываваць мітахандрыяльны біягенез нейронаў праз рэгулятары мітахандрыяльнага біягенезу і транслакатарныя фактары, узмацняць зліццё мітахондрый, інгібіраваць дзяленне мітахондрый, узмацняць мітафагію, памяншаць акісляльны стрэс нейронаў, запаленне нейронаў і назапашванне таксічных бялкоў, прадухіляць нейрональныя апоптоз і ўзмацненне шляхоў выжывання нейронаў. Такім чынам, SS-31 можа прадухіліць прагрэсаванне нейрадэгенератыўных захворванняў шляхам узмацнення мітахандрыяльнага дыхання, біягенезу, зліцця і шляхоў выжывання нейронаў, а таксама інгібіравання дзялення мітахондрый, акісляльнага стрэсу, нейрозапалення, назапашвання таксічных бялкоў і апоптозу нейронаў [1].
Саркапенія: Было ўстаноўлена, што 8 тыдняў лячэння SS-31 можа часткова звярнуць назад звязаныя з узростам змены фасфаралявання бялку ў шкілетных цягліцах старых самак мышэй, што адпавядае паляпшэнню функцыі шкілетных цягліц і аднаўленню змяненняў у S-глутатионилировании бялку [13].
З'яўляючыся прэпаратам, накіраваным на мітахондрыі, SS-31 забяспечвае інавацыйную стратэгію лячэння мітахандрыяльных захворванняў. Абараняючы структуру і функцыю мітахондрый, ён прадэманстраваў клінічную каштоўнасць пры такіх захворваннях, як LHON і сіндром Барта, асабліва прадэманстраваўшы значную эфектыўнасць пры вострай нейропатии глядзельнага нерва. Ён аказвае тэрапеўтычны эфект пры розных захворваннях, звязаных з мітахандрыяльнай дысфункцыяй, такіх як сардэчная недастатковасць і нейрадэгенератыўныя захворванні, а таксама можа палегчыць сімптомы і затрымаць прагрэсаванне захворвання.
Пра аўтара
Усе вышэйзгаданыя матэрыялы даследаваны, 50809e4ae=ка
Навуковы часопіс Аўтар
Данешгар Н з'яўляецца ўплывовым навукоўцам у акадэмічнай супольнасці, і яго акадэмічная кар'ера цесна звязана з Універсітэтам штата Аёва і Універсітэтам штата Арэгон. Яго даследаванні шырокія і глыбокія і ахопліваюць некалькі дысцыплін, такіх як герыятрыя і геранталогія, сардэчна-сасудзістая сістэма і кардыялогія, біяхімія і малекулярная біялогія, клеткавая біялогія і анкалогія. У галіне герыятрыі і геранталогіі Данешгар Н імкнецца да вывучэння біялагічных механізмаў старэння і эфектыўных мерапрыемстваў пры захворваннях, звязаных са старэннем, у надзеі палепшыць якасць жыцця і ўзровень здароўя пажылых людзей з дапамогай даследаванняў.
У аспекце сардэчна-сасудзістай сістэмы і кардыялогіі ён праводзіць паглыбленыя даследаванні патагенезу, метадаў дыягностыкі і стратэгіі лячэння сардэчна-сасудзістых захворванняў, уносячы ўклад у прафілактыку і лячэнне сардэчна-сасудзістых захворванняў. У галіне біяхіміі і малекулярнай біялогіі ён засяроджваецца на структуры, функцыях і ўзаемадзеянні біямалекул, раскрываючы таямніцы жыццядзейнасці на малекулярным узроўні і забяспечваючы тэарэтычную аснову для разумення і лячэння хвароб. У галіне клетачнай біялогіі Данешгар Н засяроджваецца на структуры, функцыях і законах жыццядзейнасці клетак, вывучае ключавыя працэсы, такія як перадача клетачнага сігналу і рэгуляцыя клеткавага цыклу, даючы важныя падказкі для вывучэння клеткавых механізмаў захворванняў. У галіне анкалогіі ён займаецца даследаваннем механізмаў узнікнення і развіцця пухлін, а таксама дыягностыкай і лячэннем пухлін, вывучэннем маркераў ранняга выяўлення і новых тэрапеўтычных мэтаў для пухлін, што дае новую надзею пацыентам з пухлінамі. Данешгар N пазначаны ў спасылцы на цытаванне [5].
