|
1 жинақ (10 құты)
| Саны: | |
|---|---|
▎ Эпилон құрылымы
Дереккөз: PubChem |
Тізбек: Ала-Глу-Асп-Гли Молекулалық формула: C 14H 22N 4O9 Молекулалық салмағы: 390,35 г/моль CAS нөмірі: 307297-39-8 PubChem CID: 219042 Синонимдер: эпиталон |
▎ Epitalon Research
Эпиталонның зерттеу негізі қандай?
1980 жылдары Владимир Хавинсон бастаған ресейлік зерттеушілер тобы алғаш рет Эпиталонды1 [1] ашты . Эпиталон - төрт аминқышқылынан тұратын синтетикалық қысқа пептид: аланин, глутамин қышқылы, аспарагин қышқылы және глицин. Оның синтезі эпифизден алынған табиғи пептидтік эпиталамионға негізделген. Эпиталонның мелатонинмен салыстыруға болатын антиоксиданттық әсері бар және оның өмір сүру ұзақтығын ұзартатын пайдасы болуы мүмкін [2] . Зерттеушілер Epitalon теломераза белсенділігін ынталандыра алатынын анықтады. Теломераза - хромосомалардың ұштарындағы теломерлерді қорғайтын және ұзартатын фермент. Адамдар қартайған сайын теломерлер қысқарады, бұл жасқа байланысты аурулармен және өмір сүру ұзақтығының қысқаруымен байланысты. Теломераза белсенділігін ынталандыру арқылы Эпиталон теломерлерді ұзартуға көмектеседі, осылайша қартаю процесін бәсеңдетеді және қартаюға байланысты аурулардың алдын алады [1] . Кейбір зерттеулер Эпиталонның CCL11 және HMGB1 гендерінің экспрессиясын реттеуге қатысуы және осы гендердің экспрессиясының активаторы ретінде әрекет етуі мүмкін екенін көрсетті. Сонымен бірге дипептидті вилон (Лыс-Глу) және Эпиталон тетрапептиді (Ала-Глу-Асп-Гли) осы гендерді тежеу арқылы өздерінің қартаюға қарсы әсерін көрсете алады. Эпиталон мен вилон бірге гендердің экспрессиясын және ақуыз синтезін реттейтіні белгілі, бұл егде жастағы адамдарда өлімді азайтуға және патологиялық дамудың баяулауына ықпал етеді [3] . Қазіргі уақытта Эпиталонға арналған зерттеулер негізінен жануарларға арналған эксперимент кезеңіне бағытталған және оның адамдардағы ұзақ мерзімді тиімділігі мен қауіпсіздігі толық анықталған жоқ. Жануарларға жасалған кейбір зерттеулер кеміргіштер сияқты жігерлендіретін нәтижелерге қол жеткізгенімен, Эпиталон ұзақ өмір сүрумен және денсаулықты жақсартумен байланысты, бұл нәтижелерді адамдарда қолдану әлі де қосымша зерттеулерді қажет етеді [1].
Қартаюға қарсы әсер ету саласындағы Эпиталонның әсер ету механизмі қандай?
Реактивті оттегі түрлерінің деңгейін төмендету:
Ооциттердің қартаю процесінде реактивті оттегі түрлері (ROS) маңызды рөл атқарады. Шамадан тыс ROS ооциттердің тотығу зақымдалуын тудырады, олардың сапасы мен даму әлеуетіне әсер етеді. Зерттеулер көрсеткендей, Эпиталон қартаюдан туындаған ооциттердің цитоплазмалық фрагментация жылдамдығын және жасушаішілік реактивті оттегі түрлерінің мазмұнын төмендете алады [2] . Антиоксидант ретінде Эпиталон жасушаішілік ROS-ны бейтараптайды және оның ооциттерге зақымдануын азайтады. Атап айтқанда, оған келесі екі жолмен қол жеткізуге болады: Біріншіден, тікелей ROS тазарту. Эпиталонның ROS-пен тікелей әрекеттесу және оны зиянсыз заттарға айналдыру мүмкіндігі болуы мүмкін. Екіншіден, антиоксиданттық ферменттердің белсенділігін арттыру. Эпиталон супероксидті дисмутаза (SOD), каталаза (CAT) және т.б. сияқты жасушаішілік антиоксиданттық ферменттердің белсенділігін ынталандыруы мүмкін. Бұл ферменттер ROS тазартуға және жасушаішілік тотығу-тотықсыздану тепе-теңдігін сақтауға көмектеседі.
Митохондриялық функцияны жақсарту:
Митохондриялар энергия алмасуында және жұмыртқа жасушаларының тіршілігінде маңызды рөл атқарады. Ооциттер қартайған сайын митохондриялық функция біртіндеп төмендейді, бұл митохондриялық мембрана потенциалының төмендеуі және митохондриялық ДНҚ көшірмелерінің санының азаюы ретінде көрінеді. Эпиталон митохондриялық мембрана потенциалын және митохондриялық ДНҚ көшірме санын арттыра алады [2] . Бұл ооциттердің энергиямен қамтамасыз етілуін жақсартуға және жасушалардың қалыпты физиологиялық функцияларын сақтауға көмектеседі. Арнайы әсер ету механизмі мыналарды қамтуы мүмкін: Біріншіден, митохондриялық мембрана потенциалын арттыру. Митохондриялық мембрана потенциалын сақтау митохондриялардың қалыпты қызметі үшін өте маңызды. Эпиталон митохондриялық мембранадағы иондық арналарды немесе тасымалдау ақуыздарын реттей отырып, митохондриялардың энергия өндіру қабілетін арттыра отырып, митохондриялық мембрананың потенциалын арттыра алады. Екіншіден, митохондриялық ДНҚ көшірме санын көбейту. Митохондриялық ДНҚ-ның көшірме санын көбейту митохондриялардың синтездік қабілетін жақсартады және жасушаларды көбірек энергиямен қамтамасыз етеді. Эпиталон митохондриялық ДНҚ репликациясын ынталандыру немесе оның ыдырауын азайту арқылы митохондриялық ДНҚ көшірмелерінің санын көбейтуі мүмкін.
Шпиндельдің қалыптан тыс морфологиясын және кортикальды түйіршіктердің аномальды экзоцитозын азайту:
Ооциттердің қартаю процесінде шпиндельдің қалыптан тыс морфологиясы мен қыртыстық түйіршіктердің анормальды экзоцитозының арақатынасы артады, бұл жұмыртқа жасушаларының ұрықтануы мен эмбриональды даму қабілетіне әсер етеді. Эпиталон шпиндельдің қалыптан тыс морфологиясы мен кортикальды түйіршіктердің аномальды экзоцитозының арақатынасын азайта алады [2] . Бұл Эпиталонның цитоскелет пен жасуша мембранасының тұрақтылығына реттеуші әсерінен болуы мүмкін: Біріншіден, шпиндель құрылымын тұрақтандыру. Шпиндель жасушаның бөліну процесіндегі маңызды құрылым болып табылады және оның қалыптан тыс морфологиясы хромосомалардың қалыптан тыс сегрегациясына әкеледі және ооциттердің дамуына әсер етеді. Эпиталон тубулиннің полимерленуі мен деполимерленуін реттей отырып, қалыптан тыс морфологияның пайда болуын азайту арқылы шпиндель құрылымын тұрақтандыруы мүмкін. Екіншіден, кортикальды түйіршіктердің тұрақтылығын сақтау. Ооциттердің ұрықтану процесінде қыртыстық түйіршіктер маңызды рөл атқарады. Эпиталон жасуша мембранасының өткізгіштігін немесе кальций ионының сигнализациясын реттей отырып, анормальды экзоцитоздың пайда болуын азайту арқылы кортикальды түйіршіктердің тұрақтылығын сақтай алады.
Апоптоз сигналдарын төмендету:
Ооциттердің қартаюы кезінде апоптоз сигналдары күшейіп, жасуша өліміне әкеледі. Эпиталон in vitro жастағы жұмыртқа жасушаларында V Annexin бояуының оң жылдамдығын және γH2AX флуоресценция қарқындылығын төмендете алады [2] . Бұл Эпиталонның ооциттердің апоптозын азайта алатынын көрсетеді. Арнайы механизм мыналарды қамтуы мүмкін: Біріншіден, апоптоздың сигнал беру жолын тежеу. Эпиталон апоптоз сигнал беру жолындағы негізгі ақуыздарды, мысалы, Bcl-2 тұқымдасының ақуыздары мен каспас тұқымдасының ақуыздарын реттей отырып, апоптоз сигналдарының берілуін тежей алады және жасуша өлімін азайтады. Екіншіден, геномдық тұрақтылықты сақтау. γH2AX – ДНҚ зақымдануының маркерлерінің бірі. Эпиталон ДНҚ зақымдануын азайту және апоптоз сигналдарын азайту арқылы геномдық тұрақтылықты сақтай алады.
Эпиталон шпиндельдің қалыпты тұтастығын және CG таралуын сақтады.
Дереккөз: PubMed [2]
Эпиталонның нейродегенеративті ауруларды емдеудегі ерекше әсер ету режимі қандай?
Иммундық функцияның реттелуі:
Зерттеулер Эпиталонның әртүрлі стресс жағдайында тышқандардың иммундық реакциясына әсер етуі мүмкін екенін көрсетті. Иммунды ынталандыратын айналмалы стресс және иммуносупрессиялық аралас стресс жағдайында Эпиталон тимоциттердің пролиферация белсенділігін арттыра алады [4] . Бұл Epitalon иммундық жүйені реттеу арқылы дененің нейродегенеративті ауруларға төзімділігін арттыруы мүмкін дегенді білдіреді. Тимоциттердің көбеюі иммундық жүйенің қызметімен тығыз байланысты, ал иммундық жүйе нейродегенеративті аурулардың пайда болуы мен дамуында маңызды рөл атқарады. Мысалы, кейбір нейродегенеративті аурулар иммундық жүйенің қалыпты белсендіруіне немесе дисфункциясына байланысты болуы мүмкін. Эпиталонның тимоциттердің көбеюіне ықпал етуші әсері иммундық жүйенің тепе-теңдігін сақтауға көмектеседі, осылайша нейродегенеративті аурулардың белгілерін жеңілдетеді.
Сигналдың таралу жолына әсері:
Эпиталон интерлейкин-1β (ИЛ-1β) сигналының берілу жолына реттеуші әсер етеді. Атап айтқанда, Эпиталон IL-1β-ның синергиялық әсерін арттыра алады және ми қыртысының мембранасындағы керамидтік сигнал беру жолындағы негізгі ферменттің белсенділігіне әсер етеді, атап айтқанда мембраналық бейтарап сфингомиелиназа (nSMase) [4] . IL-1β әртүрлі физиологиялық және патологиялық процестерге қатысатын маңызды цитокин болып табылады. Нейродегенеративті ауруларда IL-1β-нің қалыптан тыс экспрессиясы нейроинфламацияға және нейрондық зақымға әкелуі мүмкін. IL-1β сигнал беру жолын реттей отырып, Эпиталон нейроинфляцияны азайтып, нейрондарды зақымданудан қорғай алады. Сонымен қатар, nSMase белсенділігінің өзгеруі нейродегенеративті ауруларға да қатысты. Epitalon арқылы nSMase белсенділігін реттеу жүйке жасушаларының қалыпты жұмысын сақтауға көмектесуі мүмкін. Қорытындылай келе, нейродегенеративті ауруларды емдеудегі Эпиталонның әсер ету режимі иммундық реттеуді және сигнал беру жолын реттеуді қамтуы мүмкін. Дегенмен, нейродегенеративті ауруларды емдеуде Эпиталонға қатысты қазіргі зерттеулер әлі де алдын ала сатыда және оның тиімділігі мен қауіпсіздігін растау үшін қосымша зерттеулер қажет.
Эпиталонның зерттеу барысы
Ооциттердің сапасына әсері
Ооциттердің қартаюын баяулатады:
In vitro эксперименттік зерттеулер Эпиталонның овуляциядан кейін қартайған тышқан жұмыртқаларында жасушаішілік реактивті оттегі түрлерінің (ROS) деңгейін төмендете алатынын анықтады. Уақыт өте келе овуляциядан кейін in vivo немесе in vitro жұмыртқа жасушаларының даму потенциалы біртіндеп төмендейді. Синтетикалық қысқа пептид ретінде Эпиталон мелатонинге ұқсас әрекет етеді және тиімді антиоксидант болып табылады, оның қызмет ету мерзімін ұзартатын пайдасы болуы мүмкін. Эпиталонмен емдеу қартаюдың 12 сағат және 24 сағатында шпиндель ақауларының жиілігін және кортикальды түйіршіктердің аномальді таралуын айтарлықтай төмендетті, сонымен бірге митохондриялық мембрана әлеуетін және митохондриялық ДНҚ көшірме санын арттырды, осылайша 24 сағаттық қартаю кезінде ооциттердің апоптозын азайтады. Бұл нәтижелер Epitalon митохондриялық белсенділікті және ROS деңгейлерін реттеу арқылы in vitro ооциттердің қартаю процесін кешіктіре алатынын көрсетеді [2].
Ооциттердің сапасын жақсарту:
In vitro қоректік ортаға 0,1 мМ Эпиталон қосу овуляциядан кейін in vitro қартаюынан туындаған ооциттердің партеногенетикалық активтенуіндегі цитоплазмалық фрагментация жылдамдығын төмендетуі мүмкін, шпиндельдің қалыптан тыс морфологиясы мен кортикальды түйіршіктердің анормальды экзоцитозының арақатынасын азайтады, мембраналық мембраналық және DNA және митохондриді көшіру потенциалын арттырады. Annexin V бояуының оң жылдамдығын және γH2AX флуоресценция қарқындылығын in vitro жастағы жұмыртқа жасушаларында төмендетеді. Бұл Эпиталонның аналық жасушалардың in vitro қартаю процесінде органоидтардың бұзылуын жақсарта алатынын және ооциттердің сапасын жақсарта алатынын көрсетеді (Сюэ Юэ).
Жүйке жасушаларының дифференциациясына әсері
Зерттеулер AEDG пептидінің (Эпиталон) Nestin, GAP43, β Tubulin III және Doublecortin сияқты адамның гингивалды мезенхималық дің жасушаларында нейрогендік дифференциация маркерлерінің синтезін арттыра алатынын анықтады. Молекулалық модельдеу әдістері Эпиталонның H1/6 және H1/3 гистондарымен артықшылықты байланысатынын көрсетеді, бұл нейрондық дифференциация гендерінің транскрипциясын арттыру механизмдерінің бірі болуы мүмкін [5].
Жүйке жүйесіне реттеуші әсері
Нейрондық белсенділікті реттеу:
Егеуқұйрықтарға жүргізілген зерттеулер арқылы Эпиталонның (2 нг) интраназальды инфузиясы бірнеше минут ішінде егеуқұйрықтардың ми қыртысының нейрондық белсенділігін айтарлықтай белсендіре алатыны анықталды, ал нейрондардың ату жиілігі 2 - 2,5 есе артады [6] . Кейбір жазбаларда бірнеше кезеңнен тұратын күрделі жауаптар да байқалды. Эпиталон арқылы нейрондардың спонтанды белсенділігінің артуы қазірдің өзінде белсенді бірліктердің жоғары жиілігімен және бұрын үнсіз жасушалардың қатысуымен байланысты. Кем дегенде, Эпиталон әрекетінің бірінші кезеңін осы пептидтің қозғалтқыш қыртысының жасушаларына тікелей әсерімен түсіндіруге болады.
Стресстен қорғау әсері:
Эпиталон әртүрлі стресс жағдайларына ұшыраған тышқандарға стресстен қорғайтын әсерге ие. Тәжірибе көрсеткендей, Эпиталон тимоциттердің пролиферациялық белсенділігін арттырады. Иммунды ынталандыратын айналмалы стресс кезінде күшейтілген немесе иммуносупрессивті біріктірілген стресс кезінде тежелгеніне қарамастан, Эпилон реттеуші рөл атқара алады (Владимир Х Хавинсон, 2002). Сонымен қатар, Эпиталон интерлейкин-1β (IL-1β) синергетикалық әсерін күшейте алады және стресстен туындаған ми қыртысының мембранасындағы сфингомиелиназа (nSMase) белсенділігінің өзгеруіне әсер етеді. Бұл Эпиталонның сфингомиелин жолында IL-1β сигналын беру деңгейінде және жүйке тіндеріндегі мақсатты тимоциттердің пролиферациясы деңгейінде стресстен қорғау әсері бар екенін көрсетеді.
Адам емес приматтардың эндокриндік қызметіне әсері:
Егде жастағы маймылдарда Эпиталон глюкоза мен инсулиннің базальды деңгейін төмендетіп, түнгі мелатониннің базальды деңгейін жоғарылатуы мүмкін. Сонымен бірге Эпиталон плазмадағы глюкоза реакциясының қисығы астындағы ауданды азайта алады, глюкозаның 'жоғалу' жылдамдығын арттырады және глюкозаны енгізуге жауап ретінде плазма инсулинінің кинетикасын қалыпқа келтіре алады. Бұл эпиталонның приматтардағы жасқа байланысты эндокриндік дисфункцияны қалпына келтірудің перспективалы факторы екенін көрсетеді [7].
Эпиталонды жүйке жүйесі ауруларын емдеуде қолдану мүмкіндігі
Альцгеймер ауруы: Альцгеймер ауруы - негізінен когнитивті функцияның төмендеуімен және есте сақтау қабілетінің жоғалуымен сипатталатын кең таралған нейродегенеративті ауру. Қазіргі зерттеулер Альцгеймер ауруы нейрогендік дифференциацияның бұзылуымен байланысты екенін көрсетеді. Альцгеймер ауруымен ауыратын науқастардың миындағы жүйке дің жасушаларының саны азаяды, сонымен қатар олардың дифференциация қабілеті тежеледі. Эпиталон жүйке дің жасушаларының көбеюіне және дифференциациясына ықпал ете алады, нейрондар санын көбейтеді және Альцгеймер ауруы бар науқастардың когнитивті қызметін жақсартады. Сонымен қатар, Эпиталон Альцгеймер ауруы бар науқастардың есте сақтау және оқу қабілетін жақсартатын нейротрансмиттерлердің шығарылуын реттей алады [8].
Паркинсон ауруы: Паркинсон ауруы – негізінен қозғалтқыш бұзылыстарымен сипатталатын нейродегенеративті ауру. Оның негізгі патологиялық ерекшелігі қара субстанциядағы дофаминергиялық нейрондардың жоғалуы болып табылады. Қазіргі емдеу әдістері негізінен дофаминді толықтыру немесе допаминнің деградациясын тежеу арқылы симптомдарды жеңілдетеді, бірақ бұл әдістер аурудың дамуын тоқтата алмайды. Нейрондық дің жасушаларын трансплантациялау әлеуетті емдеу әдісі болып табылады, бірақ нейрондық дің жасушаларының көзі және саралану қабілеті әлі де проблема болып табылады. Эпиталон жүйке дің жасушаларының көбеюіне және дифференциациясына ықпал ете алады, дофаминергиялық нейрондардың санын көбейтеді және Паркинсон ауруы бар науқастардың мотор қызметін жақсартады [8].
Инсульт және бас миының зақымдануы: Инсульт – кең таралған цереброваскулярлық ауру, оның негізгі салдары нейрондардың өлуі және неврологиялық дисфункция болып табылады. Мидың зақымдануы нейрондардың жоғалуына және дисфункцияға әкелуі мүмкін. Нейрондық дің жасушалары инсульт пен ми жарақатынан кейінгі қалпына келтіру мен қалпына келтіруде маңызды рөл атқарады. Эпиталон жүйке дің жасушаларының көбеюіне және дифференциациясына ықпал ете алады, нейрондардың санын көбейтеді және инсульт пен ми жарақаты бар науқастардың неврологиялық қызметін жақсартады [8].
Қорытындылай келе, синтетикалық тетрапептид ретінде Эпиталонның негізгі қартаюға қарсы механизмі теломераза кері транскриптаза суббірлігі (TERT) генінің экспрессиясын белсендіруде, теломерлердің ұзындығын ұзартуда және теломераза белсенділігін сақтауда, осылайша жасушалық қартаюдың негізгі процесіне араласуда. Оның маңыздылығы тек бос радикалдарға бағытталған дәстүрлі антиоксиданттарды шектеуді бұзып, Альцгеймер ауруы мен жүрек-қан тамырлары аурулары сияқты жасқа байланысты ауруларды кешіктіру үшін жаңа мақсатты қамтамасыз ететін теломерлік биология тұрғысынан қартаюға қарсы араласуды бірінші рет жүзеге асыруда жатыр. Оның ұзақ мерзімді қауіпсіздігін (әсіресе қатерлі ісік қаупін) әлі де III фазадағы клиникалық сынақтарда тексеру қажет болса да, бірінші теломераза активаторы түріндегі қартаюға қарсы препараттың ғылыми-зерттеу және әзірлеу парадигмасы ретінде, ол қартаюға араласу кезінде симптомдарды жақсартудан молекулярлық механизмді реттеуге дейін революциялық серпіліс болып табылады және адамның салауатты өмір сүру ұзақтығын ұзартады деп күтілуде.
Автор туралы
Жоғарыда аталған материалдардың барлығы Cocer Peptides компаниясымен зерттелген, өңделген және құрастырылған.
Ғылыми журналдың авторы Владимир Хавинсон - көрнекті ресейлік биогеронтолог және пептидтік биорегуляторды зерттеуші. Ол Санкт-Петербург биорегуляция және геронтология институтының директоры және Ресей медицина ғылымдары академиясының мүшесі. Хавинсон қартаюды зерттеу саласына елеулі үлес қосты және 'Қартаюдың молекулалық биологиясы' және 'Қартаюға қарсы медицина журналы' сияқты беделді журналдарда көптеген жарияланымдарды жазды. Оның жұмысы ең алдымен жасқа байланысты аурулармен күресу және денсаулықты жақсарту үшін пептидтік биорегуляторларды әзірлеуге және қолдануға бағытталған. Хавинсонның зерттеулері геронтология саласында ықпалды болды, ол салауатты қартаю үшін жаңа түсініктер мен терапиялық тәсілдер ұсынады. Владимир Хавинсон сілтемеде [5] келтірілген.
