|
1 жинақ (10 құты)
| Саны: | |
|---|---|
▎ Тирзепатидтер құрылымы
Дереккөз: PubChem |
Кезектілігі: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Молекулалық формула: C 225H 348N 48O68 Молекулалық салмағы: 4813 г/моль CAS нөмірі: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Синонимдер: Zepbound; Мунжаро |
▎ Тирзепатидтерді зерттеу
Тирзепатидтің зерттеу негізі қандай?
Тирзепатид синтетикалық полипептидті препарат болып табылады және оның дамуы 2 типті қант диабеті мен семіздікті емдеуде бар GLP-1 рецепторларының агонистерінің шектеулерін терең түсінуден туындайды. GLP-1 рецепторларының агонистері қандағы глюкозаны бақылауда және салмақ жоғалтуда тамаша өнімділік танытқанымен, ғалымдар GLP-1 рецепторын белсендірсе де, олардың GIP рецепторларына белсендіру әсері салыстырмалы түрде әлсіз екенін анықтады, бұл белгілі бір дәрежеде препараттардың емдік әсерін шектейді. Сондықтан, ғылыми-зерттеу және тәжірибелік-конструкторлық топ қандағы глюкоза деңгейін неғұрлым жан-жақты және тиімді бақылауға және салмақты басқаруға қол жеткізуге үміттеніп, GIPR және GLP-1R екеуін бір уақытта белсендіре алатын дәрінің жаңа түрін жасауға міндеттенеді [1] .
Тирзепатидті зерттеу және дамыту процесінде ғалымдар көптеген іргелі зерттеулер мен клиникалық сынақтарды жүргізді. Ең алдымен, клиникаға дейінгі зерттеу сатысында тирзепатидтің фармакодинамикалық сипаттамалары жануарларға жүргізілген тәжірибелер арқылы терең бағаланды және оның қандағы глюкозаны бақылаудағы және салмақ жоғалтудағы әлеуеті тексерілді. Нәтижелер Тирзепатидтің жануарлар үлгілеріндегі қандағы глюкоза деңгейін айтарлықтай төмендете алатынын және салмақты басқаруда жақсы нәтиже көрсеткенін көрсетті. Бұл оң нәтижелер кейінгі клиникалық сынақтар үшін берік негіз болды.
Кейіннен Тирзепатид I, II және III сынақ кезеңдерін қоса алғанда, клиникалық сынақ кезеңіне өтті. Сынақтың I фазасында препараттың қауіпсіздігі, төзімділігі және фармакокинетикалық сипаттамалары негізінен бағаланды және нәтижелер Тирзепатидтің жақсы қауіпсіздігі мен төзімділігін көрсетті. II фазалық сынақ 2 типті қант диабеті бар емделушілерде Тирзепатидтің әртүрлі дозаларының тиімділігі мен қауіпсіздігін әрі қарай зерттеді және оның тиімді доза диапазонын алдын ала анықтады. ІІІ кезеңдегі ең маңызды клиникалық зерттеулер, мысалы, SURPASS зерттеулер сериясы 2 типті қант диабетімен ауыратын науқастардың көп бөлігін қамтыды. Нәтижелер Тирзепатидтің қандағы глюкоза мен салмақты төмендетуде семаглютид сияқты GLP-1 рецепторларының қолданыстағы агонистерінен айтарлықтай жоғары екенін көрсетті. Бұл серпінді нәтиже Тирзепатидті маркетингтік қолдану үшін күшті дәлелдемелерді қамтамасыз етті [1].
Тирзепатид – 39 аминқышқылынан тұратын полипептид, оның тұрақтылығы мен тиімділігін арттыру үшін жеке аминқышқылдары құрылымдық түрде өзгертілген. Бұл бірегей құрылымдық дизайн Тирзепатидке екі инкретин гормонының, GIP және GLP-1 әсерін бір молекулаға біріктіруге және қос әсер ету механизмі арқылы қандағы глюкозаны бақылауға қатысатын гормондық рецепторларды белсендіруге мүмкіндік береді. Атап айтқанда, Тирзепатид ұйқы безіне де, орталық жүйке жүйесіне де әсер ете алады. Бір жағынан, ол инсулин секрециясына ықпал етеді және глюкагонның бөлінуін тежейді, осылайша қандағы глюкозаны тиімді төмендетеді; екінші жағынан, асқазанның босатылуын кешіктіру және қанықтыруды арттыру арқылы тәбетті және тағамды тұтынуды азайтады, осылайша салмақты басқаруға қол жеткізеді. Бұл қосарлы әсер ету механизмі Тирзепатидке 2 типті қант диабеті мен семіздікті емдеуде бірегей артықшылықтар береді, бұл емделушілерге кешенді емдеу нұсқасын ұсынады [1].
Тирзепатидтің әсер ету механизмі қандай?
Тирзепатид қандағы глюкозаны бірге жұмыс істейтін бірнеше механизмдер арқылы төмендетеді: GLP-1 рецепторын белсендіру: Тирзепатид табиғи GLP-1 әсерін имитациялай отырып, ұйқы безінің β жасушаларындағы GLP-1 рецепторымен байланысады. GLP-1 – ішекте өндірілетін гормон және глюкоза гомеостазын сақтау үшін өте маңызды 2. Ол инсулин синтезін, инсулин секрециясын және глюкозаны сезінуді дамытады және қанықтыру және тәбетті тежеу үшін глюкагон секрециясын азайтады 2.
Бұл белсендіру инсулин секрециясын ынталандыруы мүмкін. Инсулин ағзадағы глюкозаны төмендететін негізгі гормон болып табылады, ол жасушалардың глюкозаны қабылдауын және пайдалануын арттыра алады, осылайша қандағы глюкоза деңгейін төмендетеді. 2 типті қант диабеті бар науқастарда инсулин секрециясы жеткіліксіз немесе жасушалардың инсулинге сезімталдығы төмендейді, бұл қандағы глюкозаның жоғарылауына әкеледі. Тирзепатид қандағы глюкозаны бақылауды жақсартуға көмектесетін GLP-1 рецепторын белсендіру арқылы инсулин секрециясын арттырады. Сонымен бірге GLP-1 рецепторының белсендірілуі глюкагонның бөлінуін тежей алады. Глюкагон әдетте ашқарын жағдайында гликогенолиз мен глюконеогенезге ықпал етеді, қандағы глюкозаның түзілуін арттырады. Глюкагонның әсерін тежей отырып, Тирзепатид қандағы глюкозаны бақылауға көмектесетін қандағы глюкозаның көзін одан әрі төмендетеді [2] (Анонимді, 2023).
GIP рецепторын белсендіру: Тирзепатид GIP рецепторларына бір мезгілде әсер етеді. Белсендірілгеннен кейін ол инсулинге сезімталдық пен секрецияны күшейте алады. GIP рецепторы негізінен ұйқы безінің β жасушалары сияқты тіндерде болады. Белсендірілгеннен кейін жасушаішілік сигналдық жолды өткізу арқылы инсулин секрециясы жоғарылайды және жасушалардың инсулинге реакциясы жақсарады, осылайша қандағы глюкоза 2 тиімдірек төмендейді. Тирзепатид - бірінші кластағы қос глюкагон тәрізді пептид-1 және глюкозаға тәуелді пептид-1 және глюкозаға тәуелді ересек емделушілерге инсулинотропты полиппен емдеуге рұқсат етілген аналогты ИП2 типті емделушілер. Диета мен жаттығуға қосымша ретінде қант диабеті 2. Тирзепатид – 39 аминқышқылды пептидтен тұратын GIP тізбегіне негізделген синтетикалық химиялық құрылым. Ол инсулин секрециясын арттырады, глюкозаға тәуелді глюкагонның бөлінуін азайтады, аш қарынға және тамақтан кейінгі қандағы глюкоза деңгейін төмендетеді, қанықтыруға ықпал етеді, салмақты азайтады және асқазанның босатылуын баяулатады.
Бұл қос рецепторлы агонисттік әсер Тирзепатидті инсулин секрециясын ынталандыруда және глюкагонның бөлінуін тежеуде жалғыз GLP-1 рецепторларының агонистеріне қарағанда тиімдірек етеді [2].
Асқазанның босатылуын кешіктіру және қанықтыруды арттыру: Тирзепатид асқазанның босатылуын кешіктіреді, асқазанда тағамның болу уақытын ұзартады, қоректік заттардың сіңу жылдамдығын баяулатады және осылайша тамақтан кейінгі қандағы глюкозаның күрт жоғарылауын болдырмайды. Клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулерде Тирзепатидтің асқазанның босатылуына әсері GLP-1 рецепторларының агонистерімен салыстырмалы. Диетадан туындаған семіз тышқандарда Тирзепатидпен асқазанды босатудың баяулау дәрежесі семаглютидке ұқсас, бірақ бұл жедел тежегіш әсерлер емдеудің 2 аптасынан кейін жоғалады. 2 типті қант диабеті бар және онсыз қатысушыларда аптасына бір рет Тирзепатид (тиісінше ≥5 және ≥4,5 мг) бір реттік дозадан кейін асқазанның босатылуын кешіктірді. Дені сау қатысушыларда бұл әсер тирзепатид немесе дулаглютидтің бірнеше дозасын қабылдағаннан кейін әлсіреді [3] .
Сонымен қатар, ол орталық жүйке жүйесіне әсер етеді, қанықтыруды арттырады, тәбетті және тағамды тұтынуды азайтады. Диеталық тұтынуды бақылай отырып, ол жанама түрде қандағы глюкоза деңгейін бақылауға көмектеседі, әсіресе 2 типті қант диабетімен ауыратын науқастармен бірге жүретін семіздік мәселесі үшін қолайлы және инсулинге төзімділікті және жалпы метаболикалық күйді жақсартуға көмектеседі [2].
Инсулинге сезімталдықты және липидтер алмасуын жақсарту: Тирзепатид инсулинге сезімталдықпен байланысты адипоцитокин болып табылатын адипонектин деңгейін жоғарылататыны анықталды. Адипонектин деңгейінің жоғарылауы инсулинге сезімталдықты жақсартуға көмектеседі, жасушаларды инсулинге сезімтал етеді, осылайша глюкозаны тиімдірек қабылдайды және пайдаланады, қандағы глюкозаны төмендетеді [2].
Сонымен қатар, Тирзепатид липидті профильді жақсарта алады және жүрек-қан тамырлары денсаулығына әлеуетті қорғаныс әсерін тигізеді. Тирзепатид қан қысымын жақсартуға, төмен тығыздықтағы липопротеидтерге (ТТЛП) холестерин мен триглицеридтерді төмендетуге қабілетті екендігі дәлелденді [4] .Бұл қандағы глюкозаны басқарудағы оның жан-жақты артықшылықтарын одан әрі қолдайды.
Қатысты зерттеулер
Семіздік және 2 типті қант диабеті бар емделушілерде салмақты басқарудың тиімділігі:
Көптеген клиникалық зерттеулер салмақ жоғалтудың елеулі әсерлерін растады: 'SURMOUNT-2' деп аталатын зерттеуде бұл сынақ жеті елде жүргізілген қос соқыр, рандомизацияланған, плацебо-бақыланатын 3-фазалық сынақ болды. Дене салмағының индексі (BMI) 27 кг/м⊃2 болатын ересектер (≥18 жас); немесе одан жоғары және 7-10% гликирленген гемоглобин (HbA₁c) 72 апта бойына Тирзепатидті (10 мг немесе 15 мг) немесе плацебоны аптасына бір рет тері астына енгізу үшін кездейсоқ тағайындалды. Нәтижелер 72-аптада Тирзепатид 10 мг және 15 мг топтарында салмақ жоғалту пайызы сәйкесінше -12,8% және -14,7%, ал плацебо тобында -3,2% болғанын көрсетті. Плацебомен салыстырғанда 10 мг және 15 мг Тирзепатидті емдеудегі болжамды айырмашылықтар тиісінше -9,6 пайыздық тармақты және -11,6 пайыздық тармақты құрады, олардың екеуі де статистикалық маңызды болды (p<0,0001). Сонымен қатар, Тирзепатидпен емделген пациенттердің көпшілігі 5% немесе одан да көп салмақ жоғалту шегіне жетті (32%-ға қарсы 79-83% [5] (Garvey WT, 2023). I 'SURMOUNT-2' зерттеуінде бастапқы орташа салмақ 100,7 кг, BMI 36,1 кг/м⊃2; және HbA₁c 8,02% болды. 72 апталық емдеуден кейін Тирзепатид салмақты айтарлықтай төмендетіп қана қоймай, қандағы глюкозаны бақылауда оң рөл атқарды [5].
Қант диабетімен байланысты нейропатияны жақсарту әсері:
Кейбір зерттеулер глюкагон тәрізді пептид 1 рецепторларының агонистерін (GLP1-RA) есте сақтауды, оқуды және когнитивті бұзылыстарды жеңу арқылы 2 типті қант диабетімен ауыратын науқастарда деменция қаупін азайтуға болатынын көрсетті. Глюкозаға тәуелді инсулиндік полипептидті рецепторлардың қос агонисті (GIP-RA)/GLP-1RA ретінде Тирзепатид нейрондық өсу маркерлеріне (CREB және BDNF), апоптозға (BAX/Bcl2 қатынасы), дифференциацияға (pAkt, MAP2, GAP43), инсулинге, GBLLUG (PAKT, MAP2, GAP43) және төзімділікке (GBLLUG) әсері зерттелді. GLUT3 және SORBS1) нейробластоманың жасушалық желісінде (SHSY5Y). Нәтижелер бірінші рет Тирзепатидтің pAkt/CREB/BDNF жолын және төменгі ағынды сигналдық каскадтарды белсендірудегі рөлін, сондай-ақ оның нейропротекциядағы тиімділігін атап өтті. Ол сондай-ақ Тирзепатидтің нейрондық деңгейде гипергликемияға және инсулинге төзімділікке байланысты әсерлерге қарсы тұра алатынын көрсетті. Тирзепатид гипергликемиядан туындаған нейродегенерацияны жақсарта алады және қант диабетімен байланысты нейропатияны жақсартуға жаңа түсініктер бере отырып, нейрондық инсулинге төзімділікті жеңе алады [6] .
2 типті қант диабетін емдеудегі ғылыми жетістіктер:
Кейбір зерттеулер гипогликемиялық препараттың жаңа түрі ретінде Тирзепатид Америка Құрама Штаттарында қант диабетін емдеуге рұқсат етілген алғашқы қос GIP/GLP-1R агонисті болғанын көрсетті. Көптеген ауқымды клиникалық зерттеулерде оның қандағы глюкозаны төмендететін және салмақ жоғалтуға айтарлықтай әсер ететіні расталды және оның жүрек-қан тамырларын қорғауда да үлкен әлеуеті бар екендігі туралы дәлелдер бар. Сонымен қатар, синтетикалық пептидтер тұжырымдамасы Тирзепатид үшін көптеген белгісіз мүмкіндіктерді ашты. Ағымдағы сынақтар (NCT04166773) және дәлелдемелер оның алкогольсіз майлы бауыр аурулары (NAFLD), бүйрек және нейропротекторлық және т.б. салаларында перспективалы препарат болып көрінетінін көрсетеді [7].
ұзақ мерзімді әсері : Тирзепатидтің жүрек-қан тамырлары денсаулығына
Тирзепатид салмақ жоғалтуды ынталандыру арқылы жүрек-қан тамырлары ауруларының қаупін азайтуы мүмкін. Тирзепатидтің американдық ересектердегі семіздікке және жүрек-қан тамырлары ауруларына әсерін зерттеген зерттеу [8] . Зерттеу Тирзепатидпен емдеуге жарамды американдық ересектер арасында 15 мг тирзепатидпен емделгеннен кейін ересектердің 70,6% және 56,7% салмағын жоғалтқаны анықталды, бұл сәйкесінше ≥15% және ≥% 0, орташа салмақ жоғалту. семіздікке шалдыққандар саны 58,8%-ға азайды. Жүрек-қантамыр аурулары жоқ адамдарда жүрек-қантамыр ауруларының болжамды 10 жылдық қаупі емдеуге дейін 10,1%-дан емдеуден кейін 7,7%-ға дейін төмендеді, бұл тәуекелдің абсолютті төмендеуін 2,4%-ға және салыстырмалы тәуекелдің 23,6%-ға төмендеуін көрсетеді, бұл 10 жыл ішінде 2 миллион жүрек-қан тамырлары ауруларының алдын алуға болады дегенді білдіреді.
Қорытындылай келе, Тирзепатид GIP және GLP-1 рецепторларының жаңа қос агонисті болып табылады және 2 типті қант диабеті мен семіздікті емдеуде үлкен маңызға ие. Ол инсулин секрециясын тиімдірек ынталандырады, глюкагон секрециясын тежейді, қандағы глюкозаны дәл реттейді, асқыну қаупін азайтады, ұйқы безінің β жасушаларының жұмысын жақсартады және қант диабетінің дамуын баяулатады. Ол сондай-ақ жүрек-тамыр жүйесіне қорғаныс әсерін тигізеді. Семіздікті емдеуде ол тамақ қабылдауды тиімді түрде азайтады, тәбетті төмендетеді, қанықтыруды арттырады, семіздікпен ауыратын науқастарға салмақ жоғалтуға көмектеседі және семіздікке байланысты асқынулардың қаупін азайтады. Ол сондай-ақ инсулинге төзімділікті және липидтер алмасуын жақсартады. Сонымен қатар, ол алкогольсіз стеатогепатит, ұйқы апноэ синдромы және жүрек жеткіліксіздігі сияқты метаболикалық бұзылулармен байланысты ауруларды емдеуде әлеуетті көрсетеді және бір мезгілде емдеудің кешенді жоспарын қамтамасыз ете отырып, бірнеше метаболикалық көрсеткіштерді жақсарта алады. Оның аптасына бір рет инъекциялық енгізу әдісін қолдану ыңғайлы және пациенттердің емге сәйкестігін жақсарта алады. Қандағы глюкоза мен салмақты тиімді бақылау және асқыну қаупін азайту арқылы пациенттердің физикалық жағдайын айтарлықтай жақсартуға, олардың күнделікті белсенділік қабілетін және өмір сүру сапасын жақсартуға, олардың ауруды бақылауға сенімділігін арттыруға, психологиялық жүктемені жеңілдетуге және олардың әлеуметтік бейімделуін жақсартуға болады.
Автор туралы
Жоғарыда аталған материалдардың барлығы Cocer Peptides компаниясымен зерттелген, өңделген және құрастырылған.
Ғылыми журналдың авторы
Доктор Уильям Т.Гарви – бірнеше беделді институттармен, соның ішінде Бирмингемдегі Алабама университетімен, Астон университетімен және Бирмингемдегі ардагерлер істері жөніндегі медициналық орталықпен байланысқан көрнекті ғалым және зерттеуші. Оның академиялық білімі мен кәсіби тәжірибесі медициналық және ғылыми салалардағы көптеген пәндерді қамтиды. Доктор Гарви эндокринология және метаболизм, тамақтану және диетология, биохимия және молекулалық биология, сондай-ақ жалпы және ішкі аурулар салаларына елеулі үлес қосты, жүрек-тамыр жүйесі мен кардиологияға ерекше назар аударды. Оның жұмысы кеңінен танылды және құрметтелді, атап айтқанда, 2023 және 2024 жылдарға арналған «Кросс-филд» санатындағы Жоғары сілтеме жасалған зерттеуші аталды, бұл оның зерттеулерінің кеңірек ғылыми қоғамдастыққа айтарлықтай әсері мен әсерін көрсетеді.
Доктор Гарвидің ғылыми қызығушылықтары мен тәжірибесі метаболикалық аурулардың әртүрлі аспектілеріне және оларды басқаруға қатысты. Ол жаңа терапиялық стратегияларды ашуға және пациенттердің нәтижелерін жақсартуға бағытталған қант диабеті, семіздік және олармен байланысты асқынуларды зерттеуге белсенді қатысты. Оның жұмысы іргелі ғылыми зерттеулерді, клиникалық сынақтарды және аудармалық зерттеулерді қамтиды, зертханалық нәтижелер мен нақты әлемдегі медициналық қолданбалар арасындағы алшақтықты жояды. Доктор Гарви өзінің ауқымды зерттеулері арқылы метаболикалық бұзылулардың негізгі механизмдерін тереңірек түсінуге үлес қосты және эндокринология және метаболизм саласындағы клиникалық нұсқаулар мен емдеу хаттамаларын қалыптастыруға көмектесті. Доктор Уильям Т. Гарви дәйексөз сілтемесінде келтірілген. [5] .
