|
1kit（10Vials）
| Kuantiti: | |
|---|---|
▎ Struktur Tirzepatid
Sumber: PubChem |
Urutan: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Formula Molekul: C 225H 348N 48O68 Berat Molekul: 4813 g/mol Nombor CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sinonim: Zepbound; Mountjaro |
▎ Penyelidikan Tirzepatid
Apakah latar belakang penyelidikan Tirzepatid?
Tirzepatid ialah ubat polipeptida sintetik, dan perkembangannya berpunca daripada pemahaman yang mendalam tentang batasan agonis reseptor GLP-1 sedia ada dalam rawatan diabetes mellitus jenis 2 dan obesiti. Walaupun agonis reseptor GLP-1 telah menunjukkan prestasi cemerlang dalam kawalan glukosa darah dan penurunan berat badan, saintis telah mendapati bahawa semasa mereka mengaktifkan reseptor GLP-1, kesan pengaktifannya pada reseptor GIP adalah agak lemah, yang pada tahap tertentu mengehadkan kesan terapeutik ubat-ubatan. Oleh itu, pasukan penyelidikan dan pembangunan komited untuk membangunkan jenis ubat baharu yang boleh mengaktifkan kedua-dua GIPR dan GLP-1R secara serentak, dengan harapan untuk mencapai kawalan glukosa darah dan pengurusan berat badan yang lebih komprehensif dan berkesan [1] .
Semasa proses penyelidikan dan pembangunan Tirzepatid, saintis telah menjalankan sejumlah besar penyelidikan asas dan ujian klinikal. Pertama sekali, dalam peringkat penyelidikan praklinikal, ciri farmakodinamik Tirzepatid telah dinilai secara mendalam melalui eksperimen haiwan, dan potensinya dalam kawalan glukosa darah dan penurunan berat badan telah disahkan. Keputusan menunjukkan bahawa Tirzepatid boleh mengurangkan tahap glukosa darah dengan ketara dalam model haiwan dan juga menunjukkan prestasi yang baik dalam pengurusan berat badan. Penemuan positif ini meletakkan asas yang kukuh untuk ujian klinikal berikutnya.
Selepas itu, Tirzepatid memasuki peringkat percubaan klinikal, termasuk ujian fasa I, II, dan III. Dalam percubaan fasa I, ciri keselamatan, toleransi dan farmakokinetik ubat dinilai terutamanya, dan keputusan menunjukkan bahawa Tirzepatid mempunyai keselamatan dan toleransi yang baik. Percubaan fasa II seterusnya meneroka keberkesanan dan keselamatan dos Tirzepatid yang berbeza pada pesakit diabetes mellitus jenis 2, dan secara awal menentukan julat dos berkesannya. Ujian klinikal fasa III yang paling penting, seperti siri kajian SURPASS, meliputi sejumlah besar pesakit diabetes mellitus jenis 2. Keputusan menunjukkan bahawa Tirzepatid adalah jauh lebih baik daripada agonis reseptor GLP-1 sedia ada, seperti semaglutide, dalam mengurangkan glukosa darah dan berat badan. Keputusan kejayaan ini memberikan sokongan bukti kukuh untuk aplikasi pemasaran Tirzepatid [1].
Tirzepatid ialah polipeptida yang terdiri daripada 39 asid amino, di mana asid amino individu telah diubah suai secara struktur untuk meningkatkan kestabilan dan keberkesanannya. Reka bentuk struktur unik ini membolehkan Tirzepatid mengintegrasikan kesan dua hormon incretin, GIP dan GLP-1, ke dalam satu molekul, dan mengaktifkan reseptor hormon yang terlibat dalam kawalan glukosa darah melalui mekanisme tindakan dwi. Secara khusus, Tirzepatid boleh bertindak pada kedua-dua pankreas dan sistem saraf pusat. Di satu pihak, ia menggalakkan rembesan insulin dan menghalang pembebasan glukagon, dengan itu berkesan mengurangkan glukosa darah; sebaliknya, dengan melambatkan pengosongan gastrik dan meningkatkan rasa kenyang, ia mengurangkan selera makan dan pengambilan makanan, dan dengan itu mencapai pengurusan berat badan. Mekanisme tindakan dwi ini memberikan kelebihan unik Tirzepatid dalam rawatan diabetes mellitus jenis 2 dan obesiti, memberikan pesakit pilihan rawatan yang lebih komprehensif [1].
Apakah mekanisme tindakan Tirzepatid?
Tirzepatid merendahkan glukosa darah melalui pelbagai mekanisme yang berfungsi bersama, seperti berikut: Pengaktifan reseptor GLP-1: Tirzepatid mengikat reseptor GLP-1 pada sel β pankreas, meniru kesan GLP-1 semulajadi. GLP-1 ialah hormon yang dihasilkan dalam usus dan penting untuk mengekalkan homeostasis glukosa 2. Ia boleh menggalakkan sintesis insulin, rembesan insulin dan penderiaan glukosa, dan mengurangkan rembesan glukagon untuk menggalakkan rasa kenyang dan menghalang selera makan 2.
Pengaktifan ini boleh menggalakkan rembesan insulin. Insulin adalah hormon penurun glukosa darah utama dalam badan, yang boleh meningkatkan pengambilan dan penggunaan glukosa oleh sel, seterusnya mengurangkan tahap glukosa darah. Pada pesakit diabetes mellitus jenis 2, rembesan insulin tidak mencukupi atau sensitiviti sel terhadap insulin berkurangan, yang membawa kepada peningkatan glukosa darah. Tirzepatid meningkatkan rembesan insulin dengan mengaktifkan reseptor GLP-1, yang membantu meningkatkan kawalan glukosa darah. Pada masa yang sama, pengaktifan reseptor GLP-1 juga boleh menghalang pembebasan glukagon. Glukagon biasanya menggalakkan glikogenolisis dan glukoneogenesis dalam keadaan berpuasa, meningkatkan pengeluaran glukosa darah. Dengan menghalang kesan glukagon, Tirzepatid mengurangkan lagi sumber glukosa darah, yang membantu mengawal glukosa darah [2] (Anonymous, 2023).
Pengaktifan reseptor GIP: Tirzepatid bertindak pada reseptor GIP pada masa yang sama. Selepas pengaktifan, ia boleh meningkatkan sensitiviti dan rembesan insulin. Reseptor GIP terutamanya terdapat dalam tisu seperti sel β pankreas. Selepas pengaktifan, melalui pengaliran laluan isyarat intraselular, rembesan insulin meningkat, dan tindak balas sel terhadap insulin bertambah baik, dengan itu lebih berkesan mengurangkan glukosa darah 2. Tirzepatid ialah peptida-1 seperti glukagon berkembar dwi-1 dan bergantung kepada glukosa insulinotropik polipeptida (GIP) (GIP) analog pertama dalam kelasnya, diluluskan untuk rawatan jenis diet adjunct2 diabetes mellitus untuk pesakit diabetes mellitus jenis jun2. Tirzepatid ialah struktur kimia sintetik berdasarkan jujukan GIP, terdiri daripada peptida asid 39-amino. Ia meningkatkan rembesan insulin, mengurangkan pembebasan glukagon dalam cara yang bergantung kepada glukosa, menurunkan paras glukosa darah puasa dan selepas makan, menggalakkan rasa kenyang, mengurangkan berat badan, dan melambatkan pengosongan gastrik 2.
Kesan agonis reseptor dwi ini menjadikan Tirzepatid lebih berkesan dalam menggalakkan rembesan insulin dan menghalang pembebasan glukagon daripada agonis reseptor GLP-1 tunggal [2].
Melambatkan pengosongan gastrik dan meningkatkan rasa kenyang: Tirzepatid boleh melambatkan pengosongan gastrik, memanjangkan masa tinggal makanan di dalam perut, memperlahankan kadar penyerapan nutrien, dan dengan itu mengelakkan peningkatan mendadak dalam glukosa darah selepas makan. Dalam kajian praklinikal dan klinikal, kesan Tirzepatid pada pengosongan gastrik adalah setanding dengan agonis reseptor GLP-1. Dalam tikus obes yang disebabkan oleh diet, tahap pengosongan lambung yang ditangguhkan oleh Tirzepatid adalah serupa dengan semaglutide, tetapi kesan perencatan akut ini hilang selepas 2 minggu rawatan. Pada peserta dengan dan tanpa diabetes mellitus jenis 2, Tirzepatid sekali seminggu (≥5 dan ≥4.5mg, masing-masing) menangguhkan pengosongan gastrik selepas satu dos. Dalam peserta yang sihat, kesan ini dilemahkan selepas beberapa dos Tirzepatid atau dulaglutide [3] .
Pada masa yang sama, ia juga boleh bertindak pada sistem saraf pusat, meningkatkan rasa kenyang, dan mengurangkan selera makan dan pengambilan makanan. Dengan mengawal pengambilan diet, ia secara tidak langsung membantu mengawal paras glukosa darah, terutamanya sesuai untuk masalah obesiti yang sering disertai oleh pesakit diabetes mellitus jenis 2, dan membantu meningkatkan ketahanan insulin dan status metabolik keseluruhan [2].
Meningkatkan kepekaan insulin dan metabolisme lipid: Tirzepatid telah didapati meningkatkan tahap adiponektin, iaitu adipocytokine yang berkaitan dengan sensitiviti insulin. Peningkatan tahap adiponektin membantu meningkatkan sensitiviti insulin, menjadikan sel lebih sensitif terhadap insulin, dan dengan itu lebih berkesan mengambil dan menggunakan glukosa, mengurangkan glukosa darah [2].
Di samping itu, Tirzepatid juga boleh meningkatkan profil lipid dan mempunyai kesan perlindungan yang berpotensi pada kesihatan kardiovaskular. Tirzepatid telah terbukti mampu meningkatkan tekanan darah, mengurangkan kolesterol lipoprotein berketumpatan rendah (LDL) dan trigliserida [4] .Ini seterusnya menyokong faedah komprehensifnya dalam pengurusan glukosa darah.
Penyelidikan berkaitan
Keberkesanan pengurusan berat badan pada pesakit dengan obesiti dan diabetes mellitus jenis 2:
Pelbagai kajian klinikal telah mengesahkan kesan penurunan berat badan yang ketara: Dalam kajian bernama 'SURMOUNT-2', percubaan ini adalah fasa 3, dua buta, rawak, percubaan terkawal plasebo yang dijalankan di tujuh negara. Dewasa (berumur ≥18 tahun) dengan indeks jisim badan (BMI) 27 kg/m² atau lebih tinggi dan hemoglobin terglikasi (HbA₁c) sebanyak 7 - 10% secara rawak ditugaskan untuk menerima suntikan subkutaneus sekali seminggu Tirzepatid (10mg atau 15mg) atau plasebo selama 72 minggu. Keputusan menunjukkan bahawa pada minggu ke-72, peratusan penurunan berat badan dalam kumpulan Tirzepatid 10mg dan 15mg adalah -12.8% dan -14.7%, masing-masing, manakala dalam kumpulan plasebo ialah -3.2%. Anggaran perbezaan rawatan Tirzepatid 10mg dan 15mg berbanding plasebo ialah -9.6 mata peratusan dan -11.6 mata peratusan, kedua-duanya adalah signifikan secara statistik (p<0.0001). Di samping itu, lebih ramai pesakit yang dirawat dengan Tirzepatid mencapai ambang penurunan berat badan sebanyak 5% atau lebih (79 - 83% vs 32%) [5] (Garvey WT, 2023). Dalam kajian 'SURMOUNT-2', purata berat asas ialah 100.7 kg, BMI ialah 36.1 kg/m², dan HbA₁c ialah 8.02%. Selepas 72 minggu rawatan, Tirzepatid bukan sahaja mengurangkan berat badan dengan ketara tetapi juga memainkan peranan positif dalam kawalan glukosa darah [5].
Kesan penambahbaikan pada neuropati berkaitan diabetes:
Beberapa kajian telah menunjukkan bahawa agonis reseptor peptida 1 seperti glukagon (GLP1-RA) boleh mengurangkan risiko demensia pada pesakit diabetes mellitus jenis 2 dengan meningkatkan daya ingatan, pembelajaran, dan mengatasi masalah kognitif. Sebagai agonis reseptor polipeptida insulin yang bergantung kepada glukosa (GIP-RA) / GLP-1RA, Tirzepatid telah dikaji untuk kesannya terhadap penanda pertumbuhan neuron (CREB dan BDNF), apoptosis (nisbah BAX / Bcl2), pembezaan (pAkt, MAP2, GAP43, dan AGBL4), dan rintangan insulin (GLUT3 dan AGBL4), dan rintangan insulin (GLUT4, , GLUT4, , GLUT1, GLUT1, , GLUT1 , talian sel neuroblastoma (SHSY5Y). Hasilnya buat pertama kalinya menekankan peranan Tirzepatid dalam mengaktifkan laluan pAkt/CREB/BDNF dan lata isyarat hiliran, serta keberkesanannya dalam perlindungan saraf. Ia juga menunjukkan bahawa Tirzepatid boleh mengatasi kesan yang berkaitan dengan hiperglisemia dan rintangan insulin pada tahap neuron. Oleh itu, Tirzepatid boleh meningkatkan neurodegeneration yang disebabkan oleh hiperglisemia dan mengatasi rintangan insulin neuron, memberikan pandangan baru tentang peningkatan neuropati yang berkaitan dengan diabetes [6] .
Kemajuan penyelidikan dalam rawatan diabetes mellitus jenis 2:
Beberapa kajian telah menunjukkan bahawa Tirzepatid, sebagai sejenis ubat hipoglisemik baharu, telah menjadi agonis dwi GIP/GLP-1R pertama yang diluluskan untuk rawatan diabetes di Amerika Syarikat. Ia telah disahkan mempunyai kesan penurunan glukosa darah dan penurunan berat badan yang ketara dalam pelbagai ujian klinikal berskala besar, dan terdapat bukti bahawa ia juga mempunyai potensi besar dalam perlindungan kardiovaskular. Di samping itu, konsep peptida sintetik telah membuka banyak kemungkinan yang tidak diketahui untuk Tirzepatid. Percubaan berterusan (NCT04166773) dan bukti menunjukkan bahawa ia kelihatan sebagai ubat yang menjanjikan dalam bidang penyakit hati berlemak bukan alkohol (NAFLD), buah pinggang dan perlindungan saraf, dsb. [7].
Kesan jangka panjang T irzepatide pada kesihatan kardiovaskular:
Tirzepatid boleh mengurangkan risiko penyakit kardiovaskular dengan menggalakkan penurunan berat badan. Satu kajian mengkaji kesan Tirzepatid terhadap obesiti dan kejadian penyakit kardiovaskular di kalangan orang dewasa Amerika [8] . Kajian mendapati bahawa di kalangan orang dewasa Amerika yang layak untuk rawatan Tirzepatid, selepas rawatan dengan 15mg Tirzepatid, dianggarkan 70.6% dan 56.7% orang dewasa mengalami penurunan berat badan sebanyak ≥15% dan ≥15% dan ≥ masing-masing. menurun sebanyak 58.8%. Pada orang tanpa penyakit kardiovaskular, anggaran risiko penyakit kardiovaskular selama 10 tahun menurun daripada 10.1% sebelum rawatan kepada 7.7% selepas rawatan, mencerminkan pengurangan risiko mutlak sebanyak 2.4% dan pengurangan risiko relatif sebanyak 23.6%, yang bermaksud bahawa 2 juta kejadian penyakit kardiovaskular boleh dicegah dalam tempoh 10 tahun.
Kesimpulannya, Tirzepatid ialah agonis dwi novel reseptor GIP dan GLP-1 dan sangat penting dalam rawatan diabetes mellitus jenis 2 dan obesiti. Ia boleh menggalakkan rembesan insulin dengan lebih berkesan, menghalang rembesan glukagon, mengawal glukosa darah dengan tepat, mengurangkan risiko komplikasi, meningkatkan fungsi sel β pankreas, dan melambatkan perkembangan diabetes. Ia juga mempunyai kesan perlindungan pada sistem kardiovaskular. Dalam rawatan obesiti, ia boleh mengurangkan pengambilan makanan dengan berkesan, mengurangkan selera makan, meningkatkan rasa kenyang, membantu pesakit obesiti menurunkan berat badan, dan mengurangkan risiko komplikasi berkaitan obesiti. Ia juga boleh meningkatkan ketahanan insulin dan metabolisme lipid. Di samping itu, ia menunjukkan potensi dalam rawatan penyakit berkaitan keabnormalan metabolik seperti steatohepatitis bukan alkohol, sindrom apnea tidur, dan kegagalan jantung, dan pada masa yang sama boleh meningkatkan pelbagai penunjuk metabolik, menyediakan pelan rawatan yang lebih komprehensif. Kaedah pentadbiran suntikan sekali seminggu adalah mudah digunakan dan boleh meningkatkan pematuhan rawatan pesakit. Dengan mengawal glukosa darah dan berat badan secara berkesan dan mengurangkan risiko komplikasi, keadaan fizikal pesakit dapat dipertingkatkan dengan ketara, keupayaan aktiviti harian dan kualiti hidup mereka dapat dipertingkatkan, keyakinan mereka terhadap kawalan penyakit dapat ditingkatkan, beban psikologi mereka dapat diringankan, dan penyesuaian sosial mereka dapat dipertingkatkan.
Mengenai Pengarang
Bahan-bahan yang disebutkan di atas semuanya diselidik, disunting dan disusun oleh Cocer Peptides.
Penulis Jurnal Ilmiah
Dr. William T. Garvey ialah seorang sarjana dan penyelidik terkemuka yang bergabung dengan pelbagai institusi berprestij, termasuk Universiti Alabama di Birmingham, Universiti Aston, dan Pusat Perubatan Hal Ehwal Veteran Birmingham. Latar belakang akademik dan pengalaman profesional beliau merangkumi pelbagai disiplin dalam bidang perubatan dan saintifik. Dr. Garvey telah membuat sumbangan besar dalam bidang endokrinologi dan metabolisme, pemakanan dan dietetik, biokimia dan biologi molekul, serta perubatan am dan dalaman, dengan tumpuan khusus pada sistem kardiovaskular dan kardiologi. Karya beliau telah diiktiraf dan diberi penghormatan secara meluas, terutamanya dinobatkan sebagai Penyelidik Yang Dipetik Tinggi dalam kategori Merentas Bidang untuk kedua-dua 2023 dan 2024, mencerminkan kesan dan pengaruh besar penyelidikannya terhadap komuniti saintifik yang lebih luas.
Minat dan kepakaran penyelidikan Dr. Garvey meliputi pelbagai aspek penyakit metabolik dan pengurusannya. Beliau telah terlibat secara aktif dalam mengkaji diabetes mellitus, obesiti, dan komplikasi yang berkaitan dengannya, bertujuan untuk mendedahkan strategi terapeutik baru dan meningkatkan hasil pesakit. Kerja beliau merangkumi penyelidikan saintifik asas, ujian klinikal, dan kajian translasi, merapatkan jurang antara penemuan makmal dan aplikasi perubatan dunia sebenar. Melalui penyelidikannya yang meluas, Dr. Garvey telah menyumbang kepada pemahaman yang lebih mendalam tentang mekanisme asas gangguan metabolik dan telah membantu membentuk garis panduan klinikal dan protokol rawatan dalam bidang endokrinologi dan metabolisme. Dr. William T. Garvey disenaraikan dalam rujukan petikan [5].
