▎ Тирзепатидтерді зерттеу
Тирзепатидтің зерттеу негізі қандай?
Синтетикалық полипептидтік препарат Тирзепатидтің дамуы 2 типті қант диабеті мен семіздікті емдеуде GLP-1 рецепторларының агонистерінің шектеулерін танудан туындады. GLP-1 рецепторларының агонистері қандағы глюкозаны бақылауда және салмақ жоғалтуда жоғары болса да, ғалымдар GIP рецепторларының әлсіз активтенуінің емдік әсерлерін шектеулі деп тапты. Осылайша, зерттеу топтары гликемиялық бақылау мен салмақты басқару үшін GIPR және GLP-1R екеуін де белсендіруге қабілетті жаңа препараттарды әзірлеуді мақсат етті [1].
Әзірлеу барысында кең клиникаға дейінгі және клиникалық сынақтар жүргізілді.
Жануарларға жүргізілген клиникаға дейінгі зерттеулер оның гликемиялық бақылаудағы және салмақ жоғалтудағы әлеуетін растайтын фармакодинамикалық қасиеттерді бағалады. I кезеңдегі клиникалық сынақтар ең алдымен қауіпсіздікті, төзімділікті және фармакокинетиканы бағалап, жақсы қауіпсіздікті көрсетті.
және төзімділік. II кезең сынақтары 2 типті қант диабеті бар емделушілерде әртүрлі дозалардағы тиімділік пен қауіпсіздікті әрі қарай зерттеп, тиімді доза диапазонын алдын ала анықтады. 2 типті қант диабетімен ауыратын науқастардың үлкен тобын қамтитын SURPASS сериясы сияқты III фазаның негізгі сынақтары Тирзепатидтің қандағы глюкоза мен салмақты төмендетуде бар GLP-1 рецепторларының агонистерінен айтарлықтай асып түсетінін көрсетті, бұл маркетингтік қолданбаларға сенімді дәлелдер береді [1].
Тұрақтылық пен тиімділікті арттыру үшін құрылымдық модификациялары бар 39 аминқышқылдарынан тұратын оның бірегей құрылымы қос механизмдер арқылы гликемиялық бақылауға қатысатын гормондық рецепторларды белсендіретін GIP және GLP-1 әрекеттерін бір молекулаға біріктіреді.
Бір жағынан, ол инсулин секрециясын ынталандыру және қандағы глюкозаны төмендету үшін глюкагонның бөлінуін тежеу үшін ұйқы безіне әсер етеді; екінші жағынан, ол асқазанның босатылуын кешіктіру, қанықтыруды арттыру және салмақты басқару үшін тәбетті және тағамды тұтынуды азайту үшін орталық жүйке жүйесіне әсер етеді. Бұл қосарлы механизм Тирзепатидке 2 типті қант диабеті мен семіздікті емдеуде бірегей артықшылықтар береді, бұл емделушілерге кеңірек емдік нұсқаларды ұсынады [1].
Тирзепатидтің әсер ету механизмі қандай?
Тирзепатид қандағы глюкозаны бірнеше механизмдер арқылы төмендетеді:
GLP-1 рецепторларын белсендіру: ұйқы безінің β-жасушаларында GLP-1 рецепторларымен байланысады, ол қанықтылықты арттыру және тәбетті басу үшін глюкагон секрециясын азайта отырып, инсулин синтезін, секрециясын және глюкозаны сезінуді ынталандыру үшін табиғи GLP-1-ге ұқсайды. 2 типті қант диабетімен ауыратын науқастарда GLP-1 рецепторларын белсендіру гликемиялық бақылауды жақсарту үшін инсулин секрециясын арттырады, ал глюкагонның бөлінуін тежеу қандағы глюкоза көздерін одан әрі азайтып, гликемиялық реттеуге көмектеседі [2].
GIP рецепторларының белсендірілуі: GIP рецепторларына әсер ете отырып, белсендіру инсулинге сезімталдық пен секрецияны күшейтеді. GIP рецепторлары негізінен ұйқы безінің β-жасушалары сияқты тіндерде болады және жасушаішілік сигнал беру жолдары арқылы белсендіру инсулин секрециясын арттырады және қандағы глюкозаны тиімдірек төмендету үшін инсулинге жасушалық жауапты жақсартады [2] . Бұл қос рецепторлы агонизм тирзепатидті инсулин секрециясын ынталандыруда және глюкагонның бөлінуін тежеуде GLP-1 рецепторларының жалғыз агонистеріне қарағанда тиімдірек етеді [2] .
Асқазанның босатылуын кешіктіреді және қанықтыруды жоғарылатады: асқазанның босатылуын кешіктіреді, қоректік заттардың сіңуін баяулату және тамақтан кейінгі қандағы глюкозаның жоғарылауын болдырмау үшін асқазанда тағамның сақталуын ұзартады. Сонымен қатар, қанықтыруды арттыру үшін орталық жүйке жүйесіне әсер ету тәбетті және тағамды тұтынуды азайтады, әсіресе 2 типті қант диабетімен байланысты семіздікке пайдалы, инсулинге төзімділікті және жалпы метаболикалық күйді жақсартуға көмектеседі [3].
Жақсартылған инсулин сезімталдығы және липидтер алмасуы: адипонектин деңгейін жоғарылату - инсулинге сезімталдыққа байланысты май жасушаларының факторы - инсулинге сезімталдықты жақсартуға көмектеседі, жасушалардың қандағы глюкозаны төмендету үшін глюкозаны тиімдірек қабылдауға және пайдалануға мүмкіндік береді [2] (Анонимді, 2023). Ол сондай-ақ жүрек-қан тамырлары денсаулығына әлеуетті қорғаныс әсерлері бар липидті профильдерді жақсартады, қан қысымын жақсартады және LDL холестерині мен триглицеридтерін азайтады [3].
Сәйкес зерттеулер қандай?
Тирзепатид семіздік пен 2 типті қант диабетімен ауыратын науқастар үшін салмақты басқаруда айтарлықтай тиімділікті көрсетеді. SURMOUNT-2 зерттеуінде жеті елде жүргізілген 3-фаза, қос соқыр, рандомизацияланған, плацебо-бақыланатын сынақ, BMI ≥27 кг/м⊃2 бар ≥18 жастағы ересектер; және HbA1c 7–10% 72 апта бойы апта сайынғы тирзепатидті (10 мг немесе 15 мг) немесе плацебо қабылдау үшін рандомизацияланған. 72-аптада салмақ жоғалту пайызы 10 мг және 15 мг тирзепатидтер тобында −12,8% және −14,7% болды, плацебо тобындағы −3,2% болды, плацебомен салыстырғанда емдеудегі болжамды айырмашылықтар −9,6 және −11,6 пайыздық тармақты құрады (p <0,0001). Сонымен қатар, тирзепатидпен емделген пациенттердің көпшілігі ≥5% салмақ жоғалтуға қол жеткізді (79-83% қарсы 32%) (Garvey WT, 2023). Бастапқы орташа салмағы 100,7 кг, BMI 36,1 кг/м⊃2; және HbA1c 8,02% болғанда, тирзепатидпен 72 апта емдеу салмақты айтарлықтай төмендетіп қана қоймай, гликемиялық бақылауды да жақсартты [4] .
Қант диабетімен байланысты нейропатияны жақсартуда зерттеулер GLP1-RA 2 типті қант диабетімен ауыратын науқастарда есте сақтау, оқу және когнитивті бұзылыстарды жеңу арқылы деменция қаупін азайтуы мүмкін екенін көрсетеді. Қосарланған GIP-RA/GLP-1RA ретінде Тирзепатид нейробластома жасушаларының линияларында (SHSY5Y) нейрондық өсуге (CREB және BDNF), апоптозға (BAX/Bcl2 қатынасы), дифференциацияға (pAkt, MAP2, GAP43 және AGBLLUT) және инсулинге, GLULUT-қа, төзімділікке (GLULUT) әсері үшін зерттелді. SORBS1) маркерлер. Оның pAkt/CREB/BDNF жолын және төменгі ағынды сигнал беру каскадтарын белсендіру, нейрондық деңгейде гипергликемияға және инсулинге төзімділікке байланысты әсерлерге қарсы тұру арқылы нейропротекторлық әсер ететіні анықталды. Осылайша, Тирзепатид гипергликемиядан туындаған нейродегенерацияны жақсарта алады және нейрондық инсулинге төзімділікті жеңе алады, қант диабетімен байланысты нейропатияны басқару үшін жаңа түсініктер ұсынады [5].
2 типті қант диабетін емдеудегі жетістіктерде жаңа гипогликемиялық препарат Тирзепатид АҚШ-та қант диабетіне арналған бірінші мақұлданған қос GIP/GLP-1R агонисті болды. Көптеген үлкен клиникалық сынақтар оның маңызды гликемиялық деңгейін төмендететін және салмақ жоғалту әсерін растайды және жүрек-қан тамырларын қорғау мүмкіндігі бар. Синтетикалық пептидтер тұжырымдамасы Тирзепатид үшін көптеген зерттелмеген мүмкіндіктерді ашты. Ағымдағы сынақтар мен дәлелдер бұл бауырдың алкогольсіз майлы ауруларына (NAFLD), бүйректі қорғауға және нейропротекторға арналған перспективалы препарат екенін көрсетеді [6].
Жүрек-қантамырлар денсаулығына ұзақ мерзімді әсеріне келетін болсақ, Тирзепатид салмақ жоғалтуға ықпал ете отырып, жүрек-қантамыр аурулары (ЖҚА) қаупін азайтуы мүмкін. АҚШ-тағы ересектердегі тирзепатидтің семіздікке және жүрек-қан тамырлары ауруларына әсерін зерттейтін зерттеу, тирзепатидпен емдеуге жарамды адамдар арасында 15 мг терапия ересектердің 70,6% және 56,7% сәйкесінше ≥15% және ≥20% салмақ жоғалтуға қол жеткізетінін көрсетті, бұл 858% қалпына келтіруге айналады. ЖҚА-сы жоқ адамдарда 10 жылдық болжамды ЖҚА қаупі 10,1%-дан 'емдеуден кейінгі' 7,7%-ға 'емдеуден кейінгі' дейін төмендеді, бұл тәуекелдің абсолютті төмендеуін 2,4%-ға және салыстырмалы тәуекелдің 23,6%-ға төмендеуін білдіреді, бұл 2 миллион CVD оқиғасының ықтимал алдын алады [7].
Қорытынды
Қорытындылай келе, Тирзепатид 2 типті қант диабеті мен семіздікті емдеуде маңызды рөл атқаратын GIP және GLP-1 рецепторларының жаңа қос агонисті болып табылады. Ол инсулин секрециясын тиімдірек ынталандырады, глюкагонның бөлінуін тежейді және қандағы глюкозаны дәл реттейді, асқыну қаупін азайтады, ұйқы безінің β-жасушаларының жұмысын жақсартады және кардиопротекторлық әсерлері бар қант диабетінің дамуын баяулатады. Семіздікті емдеуде ол тамақ қабылдауды тиімді түрде азайтады, тәбетті басады, қанықтыруды арттырады, салмақ жоғалтуға көмектеседі және инсулинге төзімділік пен липидтер алмасуын жақсарта отырып, семіздікке байланысты асқыну қаупін азайтады. Сонымен қатар, ол көптеген метаболикалық параметрлерді жақсарту арқылы кешенді емдеуді ұсына отырып, алкогольсіз стеатогепатит, ұйқы апноэ синдромы және жүрек жеткіліксіздігі сияқты метаболикалық бұзылуларды емдеуде әлеуетті көрсетеді. Оның аптасына бір рет инъекция кестесі ыңғайлылық пен емделушінің сәйкестігін арттырады. Қандағы глюкоза мен салмақты тиімді бақылау, асқыну қаупін азайту және физикалық жағдайды, күнделікті белсенділікті және өмір сүру сапасын айтарлықтай жақсарту арқылы Тирзепатид пациенттердің ауруды басқаруға деген сенімін арттырады, психологиялық ауыртпалықтарды жеңілдетеді және әлеуметтік бейімделуді арттырады.
Автор туралы
Жоғарыда аталған материалдардың барлығы Cocer Peptides компаниясымен зерттелген, өңделген және құрастырылған.
Ғылыми журналдың авторы
Доктор Уильям Т.Гарви – бірнеше беделді институттармен, соның ішінде Бирмингемдегі Алабама университетімен, Астон университетімен және Бирмингемдегі ардагерлер істері жөніндегі медициналық орталықпен байланысқан көрнекті ғалым және зерттеуші. Оның академиялық білімі мен кәсіби тәжірибесі медициналық және ғылыми салалардағы көптеген пәндерді қамтиды. Доктор Гарви эндокринология және метаболизм, тамақтану және диетология, биохимия және молекулалық биология, сондай-ақ жалпы және ішкі аурулар салаларына елеулі үлес қосты, жүрек-тамыр жүйесі мен кардиологияға ерекше назар аударды. Оның жұмысы кеңінен танылды және құрметтелді, атап айтқанда, 2023 және 2024 жылдарға арналған «Кросс-филд» санатындағы Жоғары сілтеме жасалған зерттеуші аталды, бұл оның зерттеулерінің кеңірек ғылыми қоғамдастыққа айтарлықтай әсері мен әсерін көрсетеді.
Доктор Гарвидің ғылыми қызығушылықтары мен тәжірибесі метаболикалық аурулардың әртүрлі аспектілеріне және оларды басқаруға қатысты. Ол жаңа терапиялық стратегияларды ашуға және пациенттердің нәтижелерін жақсартуға бағытталған қант диабеті, семіздік және олармен байланысты асқынуларды зерттеуге белсенді қатысты. Оның жұмысы іргелі ғылыми зерттеулерді, клиникалық сынақтарды және аудармалық зерттеулерді қамтиды, зертханалық нәтижелер мен нақты әлемдегі медициналық қолданбалар арасындағы алшақтықты жояды. Доктор Гарви өзінің ауқымды зерттеулері арқылы метаболикалық бұзылулардың негізгі механизмдерін тереңірек түсінуге үлес қосты және эндокринология және метаболизм саласындағы клиникалық нұсқаулар мен емдеу хаттамаларын қалыптастыруға көмектесті. Доктор Уильям Т.Гарви дәйексөз [4] сілтемесінде келтірілген.
