|
1 truse (10 fiole)
| Cantitate: | |
|---|---|
▎ Structura FOXO4-DRI
Sursa: PubChem |
Secvență: LTLRKEPASEIAQSILAYSQNGWANRRSGGKRPPPRRRQRRKKRG Formula moleculară: 228CH 388N 86O64 Greutate moleculară: 5358 g/mol PubChem CID: 168431240 Sinonime: EX-A7431 |
▎ Cercetare FOXO4-DRI
Care este fundalul cercetării FOXO4-DRI?
Cercetări aprofundate asupra senescenței celulare:
Odată cu studiul continuu în profunzime al mecanismului senescenței celulare, s-a constatat că senescența celulară joacă un rol cheie în multe procese fiziologice, precum și în apariția și dezvoltarea bolilor. Celulele senescente vor acumula și secreta o varietate de citokine și mediatori inflamatori, afectând funcțiile celulelor din jur și conducând astfel la declinul funcțiilor țesuturilor și organelor. Prin urmare, găsirea unor metode de intervenție în procesul de senescență celulară a devenit un punct fierbinte de cercetare.
Descoperirea proteinei FOXO4:
FOXO4 este un membru al familiei de proteine O (FOXO) și joacă un rol important în diferite procese biologice, cum ar fi creșterea celulelor, diferențierea, apoptoza și răspunsul la stres. Studiile au descoperit că FOXO4 este strâns legat de senescența celulară și poate afecta procesul de senescență al celulelor prin reglarea expresiei unei serii de gene. De exemplu, FOXO4 poate activa expresia unor gene antioxidante și gene de reparare a ADN-ului, sporind rezistența celulei la stresul oxidativ și deteriorarea ADN-ului, întârziind astfel senescența celulară.
Screening-ul compușilor cu molecule mici:
Pe baza înțelegerii funcției proteinei FOXO4, oamenii de știință au început să analizeze compuși cu molecule mici care pot regla activitatea FOXO4. Ei sperau să găsească o substanță cu moleculă mică care ar putea activa în mod specific proteina FOXO4, exercitând astfel efectul său anti-îmbătrânire și tratând bolile asociate. După un număr mare de screening-uri și optimizări experimentale, compusul cu moleculă mică FOXO4-DRI a fost în sfârșit descoperit. Se poate lega în mod specific de proteina FOXO4, își poate activa calea de semnalizare în aval și poate juca un rol în reglarea senescenței celulare și a funcțiilor fiziologice aferente.
Care este mecanismul de acțiune al FOXO4-DRI?
1. Anti-îmbătrânire
FOXO4-DRI poate activa proteina FOXO4 și apoi poate regla procesele de metabolism, proliferare și apoptoză ale celulei. Proteina FOXO4 joacă un rol important de reglare în celule. Poate spori rezistența celulei la stres prin reglarea expresiei unei serii de gene din aval și poate reduce senescența și deteriorarea celulară. De exemplu, FOXO4 poate promova expresia enzimelor antioxidante și poate reduce nivelul speciilor reactive de oxigen intracelular, atenuând astfel deteriorarea stresului oxidativ asupra celulelor [1, 2] . În plus, FOXO4 poate regla, de asemenea, expresia genelor legate de ciclul celular, poate inhiba proliferarea excesivă a celulelor și poate menține metabolismul și funcția normală a celulelor.
2. Mecanismul de acțiune în hipogonadismul masculin cu debut tardiv
Interacțiunea cu FOXO4 și p53:
Hipogonadismul masculin cu debut tardiv este o boală legată de vârstă, iar mecanismul său central este disfuncția celulelor Leydig senescente din testicul. S-a constatat că factorul de transcripție O (FOXO) FOXO4 este exprimat în mod specific în celulele Leydig umane, iar translocarea lui în nucleu la vârstnici este legată de scăderea sintezei de testosteron. Ca blocant specific FOXO4, FOXO4-DRI induce selectiv excluderea nucleară p53 și apoptoza în celulele Leydig senescente prin întreruperea interacțiunii dintre FOXO4 și p53 [1].
Îmbunătățirea micromediului testicular:
La șoarecii în vârstă naturală, FOXO4-DRI poate îmbunătăți micromediul testicular și poate atenua deficiența de testosteron legată de vârstă. Acest lucru indică faptul că FOXO4-DRI poate restabili funcția normală a țesutului testicular prin reglarea căii de semnalizare legate de senescența celulelor Leydig, crescând astfel nivelul de secreție de testosteron [1].
3. Mecanismul de acțiune în fibroza pulmonară
Reducerea celulelor senescente și reducerea expresiei SASP:
Fibroza pulmonară este o boală pulmonară interstițială progresivă cu opțiuni limitate de tratament. Senescența celulară este considerată unul dintre factorii patogeni ai fibrozei pulmonare, iar eliminarea celulelor senescente poate îmbunătăți funcția pulmonară. Într-un model de șoarece de fibroză pulmonară indusă de bleomicină, FOXO4-DRI, similar medicamentului aprobat pirfenidonă, poate reduce celulele senescente, poate regla în jos expresia fenotipului secretor asociat senescenței (SASP) și poate atenua modificările morfologice și depunerea de colagen induse de bleomicină [2].
Influențarea proporției de tipuri de celule:
FOXO4-DRI poate crește proporția de celule epiteliale alveolare de tip 2 (AEC2) și fibroblaste și poate reduce proporția de miofibroblaste într-un model de șoarece de fibroză pulmonară indusă de bleomicină. În experimentele in vitro, în comparație cu liniile celulare de fibroblaste pulmonare de șoarece și umane, FOXO4-DRI are o tendință mai mare de a ucide miofibroblastele induse de transformarea factorului de creștere-β (TGF-β) [2].
Reglarea căii de interacțiune a receptorilor matricei extracelulare:
Efectul inhibitor al FOXO4-DRI asupra miofibroblastelor duce la reglarea în jos a căii de interacțiune a receptorului matricei extracelulare (ECM) în fibroza pulmonară indusă de bleomicină. Acest lucru indică faptul că FOXO4-DRI poate îmbunătăți procesul patologic al fibrozei pulmonare prin reglarea generării și metabolismului ECM [2].
FOXO4-DRI ameliorează fibroza pulmonară (PF) indusă de bleomicina (BLM). (A) Diagrama schematică care ilustrează proiectul experimental. (B) Imagini scanate reprezentative ale colorării cu hematoxilină-eozină (HE) și colorării cu tricrom Masson a secțiunilor de țesut pulmonar.
Sursa:PubMed [2]
Care sunt aplicațiile FOXO4-DRI?
1. Anti-îmbătrânire
FOXO4-DRI are valoare potențială în îmbunătățirea declinului funcțional legat de vârstă. Odată cu creșterea în vârstă, diferite organe și sisteme ale corpului vor experimenta grade diferite de îmbătrânire și declin funcțional, cum ar fi scăderea funcției sistemului imunitar, slăbirea funcției sistemului cardiovascular și declinul funcției sistemului nervos. Prin activarea proteinei FOXO4, FOXO4-DRI poate întârzia procesul de senescență celulară, poate îmbunătăți vitalitatea și funcționarea celulelor și, astfel, poate ajuta la îmbunătățirea sănătății generale a organismului. De exemplu, într-un model de șoarece în vârstă, tratamentul cu FOXO4-DRI poate îmbunătăți semnificativ capacitatea de exercițiu și funcția cognitivă a șoarecilor și poate reduce apariția bolilor legate de vârstă [1, 2].
2. Tratamentul Bolilor Neurodegenerative
Relația cu îmbătrânirea neuronilor și moartea:
Bolile neurodegenerative precum boala Alzheimer și boala Parkinson sunt strâns legate de îmbătrânirea și moartea neuronilor. În aceste boli, neuronii vor fi afectați de diverși factori, cum ar fi stresul oxidativ, răspunsul inflamator și agregarea proteinelor, ducând la pierderea treptată a funcției neuronale și, în cele din urmă, provocând tulburări ale funcției cognitive și motorii. Prin activarea căii de semnalizare FOXO4, FOXO4-DRI poate promova supraviețuirea și repararea neuronilor și poate spori rezistența acestora la stresul oxidativ și semnalele apoptotice.
Proteina FOXO4 poate regla expresia mai multor gene în neuroni, inclusiv enzime antioxidante, proteine anti-apoptotice, factori de creștere a nervilor etc. Reglarea exprimării acestor gene poate proteja neuronii de deteriorare și poate promova regenerarea și repararea neuronilor. De exemplu, într-un model de șoarece al bolii Alzheimer, tratamentul cu FOXO4-DRI poate reduce depunerea proteinelor amiloide, poate îmbunătăți funcția neuronală și poate încetini progresia bolii. Într-un model de boală Parkinson, FOXO4-DRI poate proteja, de asemenea, neuronii dopaminergici și poate îmbunătăți capacitatea de exercițiu a șoarecilor [3, 4] . Prin urmare, FOXO4-DRI este de așteptat să fie utilizat în tratamentul bolilor neurodegenerative pentru a încetini progresia bolii și pentru a îmbunătăți funcțiile cognitive și motorii ale pacienților.
3. Prevenirea și Tratamentul Bolilor Cardiovasculare
Protejarea cardiomiocitelor:
În sistemul cardiovascular, FOXO4-DRI poate proteja cardiomiocitele de stresul oxidativ și de deteriorarea apoptotică. Cardiomiocitele sunt principalele celule funcționale ale inimii, iar deteriorarea și moartea acestora sunt una dintre cauzele importante ale bolilor cardiovasculare. FOXO4-DRI poate activa proteina FOXO4, poate regla expresia enzimelor antioxidante, poate reduce nivelul speciilor de oxigen reactive intracelulare din cardiomiocite și poate atenua deteriorarea stresului oxidativ asupra cardiomiocitelor. În același timp, FOXO4-DRI poate promova, de asemenea, expresia proteinelor anti-apoptotice, poate inhiba activarea căii de semnalizare apoptotică și poate proteja cardiomiocitele de apoptoză [4].
Promovarea funcției celulelor endoteliale vasculare:
FOXO4-DRI poate promova, de asemenea, funcția normală a celulelor endoteliale vasculare și menține stabilitatea și elasticitatea vaselor de sânge. Celulele endoteliale vasculare sunt o parte importantă a peretelui vaselor de sânge, iar funcția lor anormală va duce la apariția bolilor cardiovasculare, cum ar fi creșterea permeabilității vasculare, tromboza și ateroscleroza. FOXO4-DRI poate activa proteina FOXO4, poate regla expresia mai multor gene în celulele endoteliale vasculare, poate promova proliferarea, migrarea și repararea celulelor endoteliale vasculare și menține funcția normală a vaselor de sânge. De exemplu, FOXO4-DRI poate supraregla expresia factorului de creștere a endoteliului vascular (VEGF), poate promova proliferarea celulelor endoteliale vasculare și angiogeneza; de asemenea, poate regla în sus expresia sintetazei endoteliale de oxid nitric (eNOS), poate promova producerea de oxid nitric, dilata vasele de sânge și reduce tensiunea arterială [4].
Prevenirea și tratarea bolilor cardiovasculare:
Pe scurt, FOXO4-DRI ajută la prevenirea și tratarea bolilor cardiovasculare, cum ar fi infarctul miocardic, insuficiența cardiacă și ateroscleroza. Într-un model animal de infarct miocardic, tratamentul cu FOXO4-DRI poate reduce moartea cardiomiocitelor, poate promova repararea țesutului miocardic și poate îmbunătăți funcția inimii. Într-un model de insuficiență cardiacă, FOXO4-DRI poate inhiba apoptoza cardiomiocitelor, poate îmbunătăți contractilitatea miocardică și poate îmbunătăți funcția de pompare a inimii. Într-un model de ateroscleroză, FOXO4-DRI poate reduce deteriorarea celulelor endoteliale vasculare, poate inhiba răspunsul inflamator și poate reduce riscul de ateroscleroză [4].
În concluzie, prin mecanismele sale de acțiune, inclusiv inducerea apoptozei celulelor senescente, îmbunătățirea micromediului tisular și întârzierea procesului de îmbătrânire, FOXO4-DRI prezintă o potențială valoare de aplicare în domeniile anti-îmbătrânire, tratamentul hipofuncției testiculare, fibroza pulmonară indusă de radiații, bolile neurodegenerative și prevenirea și tratamentul bolilor cardiovasculare.
Despre Autor
Materialele menționate mai sus sunt toate cercetate, editate și compilate de Cocer Peptides.
Jurnal Științific Autor
Han X este un cercetător afiliat la mai multe instituții distinse, inclusiv Academia de Științe Jiangxi, Universitatea Fudan, Universitatea Hunan, Universitatea Zhengzhou, Universitatea de Geoștiințe, Universitatea Sichuan, Universitatea Națională din Singapore, Ministerul Resurselor Naturale din Republica Populară, Academia Chineză de Științe Medicale - Colegiul Uniune Peking, Colegiul Medical al Uniunii Peking, Universitatea Acad, Universitatea Medicală și Tong Guilin Xian Universitatea Normală de Nord-Est - . Aceste afilieri evidențiază mediul său academic vast și divers.
Interesele sale de cercetare se întind pe mai multe categorii cheie de subiecte. El este implicat activ în cercetare în domeniile chimiei, științelor mediului și ecologiei, cercetării și medicinii experimentale, oncologiei și biochimiei și biologiei moleculare. Munca sa reflectă o expertiză largă și contribuții semnificative la aceste domenii. Han X este listat în referința citatului [2].
