|
1 комплект (10 флакона)
| Количество: | |
|---|---|
▎ SS-31 структура
Източник: PubChem |
Последователност: RXKF Молекулна формула: C 32H 49N 9O5 Молекулно тегло: 639.8g/mol CAS номер: 736992-21-5 PubChem CID: 11764719 Синоними: Еламипретид |
▎ SS-31 Изследвания
Какъв е изследователският фон на SS-31?
SS-31 е водоразтворим, ароматен катионен, насочен към митохондриите тетрапептид (Sabbah HN, 2022). Неговата уникална химическа структура му позволява лесно да проникне и временно да се локализира във вътрешната митохондриална мембрана. По-конкретно, той може да се свърже с кардиолипин, основен компонент на вътрешната митохондриална мембрана, като по този начин упражнява своя ефект за подобряване на митохондриалната функция.
Тази отличителна химична структура осигурява основа за приложението му при лечението на различни заболявания. Много заболявания са свързани с митохондриална дисфункция, като синдром на Барт, сърдечна недостатъчност, невродегенеративни заболявания и др. Митохондриите играят решаваща роля в производството на клетъчна енергия, регулирането на оксидативния стрес и други аспекти. Когато митохондриалната функция е нарушена, това може да доведе до проблеми като недостатъчна клетъчна енергия, повишен оксидативен стрес и невровъзпаления, които от своя страна отключват различни заболявания.
Изследванията и развитието на SS-31 имат за цел да се насочат към тези заболявания, свързани с митохондриите, като облекчават симптомите на заболяването чрез подобряване на митохондриалната функция и подобряване на качеството на живот и степента на преживяемост на пациентите. С непрекъснатите задълбочени изследвания върху биологията на митохондриите, хората постепенно разпознаха значението на митохондриите за появата и развитието на заболявания.
Изследователите са установили, че митохондриалната дисфункция е тясно свързана с патофизиологичните процеси на различни заболявания. Например при невродегенеративните заболявания има проблеми като невронална митохондриална дисфункция, хронично невровъзпаление, натрупване на токсични протеини и невронална апоптоза [1] . Преди да влезе в клинични изследвания, SS-31 е подложен на обширни предклинични проучвания. Тези проучвания включват експерименти, проведени върху клетъчни модели и животински модели за оценка на безопасността, ефикасността и фармакокинетичните свойства на лекарството. Например, в изследването на синдрома на Barth, SS-31 демонстрира способността за бързо подобряване на митохондриалната биоенергетика и морфология в модели на индуцирани плурипотентни стволови клетки [2].
В изследването на невродегенеративните заболявания SS-31 показва невропротективни ефекти при множество животински модели, включително засилване на митохондриалното дишане, инхибиране на невровъзпалението и предотвратяване на натрупването на токсични протеини [1] . SS-31 вече е участвал в няколко клинични проучвания, обхващащи различни области на заболяването.
При лечението на сърдечна недостатъчност, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване показа, че еднократна инфузия на SS-31 е безопасна и се понася добре, а високата доза SS-31 може да подобри обема на лявата камера, подкрепяйки неговата потенциална роля при лечението на сърдечна недостатъчност [3].
Какви са специфичните механизми на действие на SS-31 при различни модели на заболяване?
1. Механизъм на действие в модела на хеморагичен шок и оклузия на аортен балон
В модела на исхемично-реперфузионно увреждане (IRI), причинено от хеморагичен шок и оклузия на аортен балон (REBOA), митохондриалното увреждане играе централна роля. SS-31 може да намали търсенето на кристалоидна течност и да защити бъбреците и сърцето. По-конкретно, той може да понижи концентрациите на серумен креатинин, тропонин и интерлевкин-6, но няма ефект върху крайната плазмена концентрация на лактат. SS-31 може да облекчи IRI чрез защита на митохондриите, отваряйки нови възможности за лечение на пациенти, страдащи от IRI след кървене [4].
2. Механизъм на действие при синдром на Barth
Синдромът на Барт е рядко Х-свързано заболяване, характеризиращо се с кардиомиопатия, слабост на скелетната мускулатура, забавяне на растежа и циклична неутропения. SS-31 е водоразтворим, ароматен катионен, насочен към митохондриите тетрапептид, който може да проникне през външната митохондриална мембрана и да се свърже с кардиолипин. Той насърчава здравето на клетките, като подобрява производството на енергия и инхибира прекомерното образуване на реактивни кислородни видове, като по този начин намалява оксидативния стрес. В индуцирани плурипотентни стволови клетки на синдром на Барт и други генетично свързани заболявания, характеризиращи се с детска кардиомиопатия, SS-31 може бързо да подобри митохондриалната биоенергетика и морфология. Резултатите от множество проучвания подкрепят използването на SS-31 като потенциално лечение за пациенти със синдром на Барт, особено в случаите, когато е диагностицирана кардиомиопатия [2].
3. Механизъм на действие при автозомно доминантно поликистозно бъбречно заболяване (ADPKD)
Смята се, че бременността влошава прогресията на кистите при автозомно доминантно поликистозно бъбречно заболяване (ADPKD). Въпреки това, толваптан, единственото лекарство, одобрено от FDA за възрастни ADPKD, не се препоръчва при бременни пациенти с ADPKD поради потенциалното увреждане на плода. SS-31 е защитаващ митохондриите тетрапептид, за който е установено, че подобрява прогресията на бъбречно заболяване при бременни Pkd1RC/RC мишки, като същевременно намалява ERK1/2 фосфорилирането и подобрява образуването на митохондриални суперкомплекси. В допълнение, SS-31 може да премине през плацентата и майчиното мляко, подобрявайки агресивната инфантилна поликистоза на бъбреците без наблюдавани тератогенни или вредни ефекти. Тези предклинични проучвания подкрепят потенциалните клинични изпитвания на SS-31 [5].
4. Механизъм на действие при сърдечна недостатъчност
Известно е, че при сърдечна недостатъчност (СН) възникват негативни промени в митохондриите. SS-31 има положително въздействие върху митохондриалните и суперкомплексните функции на човешката сърдечна недостатъчност. Може значително да увеличи кислородния поток, активността на комплекс I и комплекс IV и активността на комплекс IV, свързана със суперкомплекси в отслабени митохондрии на човешкото сърце, значително подобрявайки неизправността на човешката митохондриална функция [6].
При деца с еднокамерно вродено сърдечно заболяване (SV CHD) клиничните показания за сърдечна трансплантация предполагат наличие на митохондриална дисфункция. SS-31 е пентапептид, насочен към кардиолипин, който може да подобри взаимодействието на митохондриалните суперкомплекси (комплекс I, III, IV). В сърцата на деца със SV CHD, SS-31 може да подобри активността на комплекс I и максималното дишане (MR), което предполага, че той упражнява своя ефект главно чрез подобряване на митохондриалните суперкомплекси [7].
5. Механизъм на действие при диабетна нефропатия
В db/db миши модел на диабет тип 2, диабетната нефропатия (DKD) е свързана с намаляване на нивата на бъбречен и сърдечен супероксид. Агентът за защита на митохондриите SS-31 (известен също като MTP-131, SS-31 или Bendavia) може значително да инхибира увеличаването на протеинурията, H2O2 в урината и натрупването на гломерулен мезангиален матрикс в db/db мишки и напълно да запази нивата на производство на бъбречен супероксид при тези мишки. SS-31 може също така да намали общия бъбречен лизокардиолипин и основните подкласове лизокардиолипин в db/db мишки и да запази експресията на лизокардиолипин ацилтрансфераза 1. Тези резултати показват, че при диабет тип 2 DKD е свързано с намаляване на нивата на бъбречен и сърдечен супероксид и SS-31 може да предпази от DKD и да запази физиологичните нива на супероксид чрез регулиране на ремоделирането на кардиолипин [8].
Хипотетичната диаграма обобщава невропротективните ефекти на еламипретид върху контрола на качеството на невралните митохондрии.
Източник: PubMed [1]
Какви са свързаните приложения на SS-31?
Кардиомиопатия при синдром на Barth: Синдромът на Barth е рядко и потенциално животозастрашаващо Х-свързано заболяване, характеризиращо се с кардиомиопатия, слабост на скелетните мускули, забавяне на растежа и циклична неутропения. Пациентите имат висок риск от смърт в ранна детска възраст и са предразположени към развитие на кардиомиопатия, придружена от силно отслабване на имунната система. SS-31 представя както предизвикателства, така и възможности за лечение на кардиомиопатия при пациенти със синдром на Barth. Резултатите от множество проучвания подкрепят използването му като потенциално лечение за пациенти със синдром на Barth, особено при диагностицирана кардиомиопатия. Може да има трайно въздействие върху прогресията на кардиомиопатията и постепенно и структурно да обърне ремоделирането на недостатъчната лява камера на глобално, клетъчно и молекулярно ниво [2].
Еднокамерно вродено сърдечно заболяване:
Вроденото сърдечно заболяване е най-често срещаният вроден дефект, а тежкото вродено сърдечно заболяване с една камера е основната индикация за сърдечна трансплантация на новородено, като в момента има много малко възможности за медицинско лечение. Установено е, че има митохондриална дисфункция в сърцата на деца с еднокамерно вродено сърдечно заболяване и митохондриално насоченият пептид SS-31 може да подобри митохондриалната функция на сърцето. Необходими са допълнителни изследвания за способността на това лекарство да подобрява миокардната функция и да забавя прогресията на трансплантацията [7].
Наследствена оптична невропатия на Leber:
Проучване оценява безопасността, поносимостта и потенциалната ефикасност на локалното приложение на SS-31 при лечението на пациенти с наследствена оптична невропатия на Leber. Резултатите показват, че SS-31 се понася добре, но не достига първичната крайна точка за визуална ефикасност. Въпреки това, оценката на зрителната функция по време на отворения удължен период и пост-хок анализът показаха окуражаващи подобрения в средното отклонение на централното зрително поле, което изисква по-нататъшно проучване [9].
Травматична оптична невропатия:
Установено е, че SS-31 (MTP-131), тетрапептид с малка молекула, насочен към митохондриите, когато се използва в комбинация с инхибитора на фактора на туморната некроза етанерцепт, може да служи като невропротектор за ганглийните клетки на ретината след травма на зрителния нерв при мишки. Подкожният етанерцепт или MTP-131 самостоятелно и тяхната комбинация могат да увеличат степента на преживяемост на ганглийните клетки на ретината, но не се наблюдава синергичен ефект, когато се използват в комбинация [10].
Увреждане на гръбначния мозък: SS-31 (SS-31) е нов ароматен катионен пептид, който може свободно да преминава кръвно-мозъчната бариера. Проучванията показват, че SS-31 насърчава функционалното възстановяване след увреждане на гръбначния мозък чрез инхибиране на cPLA2-медиирано автофагично увреждане, предотвратяване на увеличаване на пропускливостта на лизозомната мембрана и инхибиране на пироптозата и има потенциална стойност за клинично приложение [11].
Невровъзпаление и когнитивно увреждане:
При възрастни плъхове липополизахаридът може да предизвика системно възпаление и невровъзпаление и SS-31 може да се използва за лечение. Проучванията показват, че инхибирането на невровъзпалението на хипокампуса може не само да намали възпалителния отговор в хипокампуса, но също така да подобри функционалната свързаност на мозъка в областите, свързани с хипокампуса. Ранното противовъзпалително лечение с SS-31 има траен ефект върху намаляването на въздействието на индуцираното от липополизахарид невровъзпаление [12].
Автозомно доминантно поликистозно бъбречно заболяване:
Счита се, че бременността влошава прогресията на кистите при автозомно-доминантно поликистозно бъбречно заболяване. Установено е, че защитаващият митохондриите тетрапептид SS-31 може да подобри прогресирането на бъбречно заболяване при бременни Pkd1^{RC/RC} мишки, като същевременно намалява ERK1/2 фосфорилирането и подобрява образуването на митохондриални суперкомплекси. SS-31 може да преминава през плацентата и майчиното мляко, подобрявайки тежката инфантилна поликистоза на бъбреците без наблюдавани тератогенни или вредни ефекти [5].
Невродегенеративни заболявания:
SS-31 е тетрапептид с малка молекула, насочен към митохондриите, който е показал терапевтични ефекти и безопасност при различни заболявания, свързани с митохондриите. При невродегенеративни заболявания SS-31 може да подобри митохондриалното дишане, да активира невронната митохондриална биогенеза чрез регулатори на митохондриалната биогенеза и транслокаторни фактори, да подобри митохондриалното сливане, да инхибира митохондриалното делене, да увеличи митофагията, да намали невроналния оксидативен стрес, невровъзпалението и натрупването на токсични протеини, да предотврати невронните апоптоза и подобряват пътищата за оцеляване на невроните. Следователно, SS-31 може да предотврати прогресирането на невродегенеративни заболявания чрез засилване на митохондриалното дишане, биогенезата, сливането и пътищата за оцеляване на невроните, както и инхибиране на митохондриалното делене, оксидативния стрес, невровъзпалението, натрупването на токсични протеини и невронната апоптоза [1].
Саркопения: Установено е, че 8 седмици лечение със SS-31 може частично да обърне свързаните с възрастта промени в протеиновото фосфорилиране в скелетните мускули на възрастни женски мишки, което е в съответствие с подобряването на функцията на скелетните мускули и възстановяването на промените в протеиновото S-глутатионилиране [13].
Като лекарство, насочено към митохондриите, SS-31 предоставя иновативна стратегия за лечение на митохондриални заболявания. Като защитава структурата и функцията на митохондриите, той демонстрира клинична стойност при заболявания като LHON и синдром на Barth, особено показвайки значителна ефикасност при остра оптична невропатия. Има терапевтичен ефект при различни заболявания, свързани с митохондриална дисфункция, като сърдечна недостатъчност и невродегенеративни заболявания, и може да облекчи симптомите и да забави прогресията на заболяването.
За автора
Всички горепосочени материали са проучени, редактирани и компилирани от Cocer Peptides.
Автор на научното списание
Daneshgar N е влиятелен учен в академичната общност и неговата академична кариера е тясно свързана с Университета на Айова и Държавния университет на Орегон. Неговите изследователски области са обширни и задълбочени, обхващащи множество дисциплини като гериатрия и геронтология, сърдечно-съдова система и кардиология, биохимия и молекулярна биология, клетъчна биология и онкология. В областта на гериатрията и геронтологията Daneshgar N се ангажира да изследва биологичните механизми на стареенето и ефективните интервенции за заболявания, свързани със стареенето, надявайки се да подобри качеството на живот и здравословното ниво на възрастните хора чрез изследвания.
В аспекта на сърдечно-съдовата система и кардиологията той провежда задълбочени изследвания върху патогенезата, диагностичните методи и стратегиите за лечение на сърдечно-съдовите заболявания, като допринася за профилактиката и лечението на сърдечно-съдовите заболявания. В областта на биохимията и молекулярната биология той се фокусира върху структурата, функцията и взаимодействията на биомолекулите, разкривайки мистериите на жизнените дейности на молекулярно ниво и предоставяйки теоретична основа за разбирането и лечението на болестите. В областта на клетъчната биология Daneshgar N се фокусира върху структурата, функцията и законите на жизнените дейности на клетките, изучавайки ключови процеси като трансдукция на клетъчен сигнал и регулиране на клетъчния цикъл, предоставяйки важни улики за изследване на клетъчните механизми на заболяванията. В областта на онкологията той е ангажиран с изследването на механизмите за възникване и развитие на тумори, както и с диагностиката и лечението на тумори, като изследва маркери за ранно откриване и нови терапевтични цели за тумори, носейки нова надежда на пациентите с тумори. Daneshgar N е посочен в справката за цитиране [5].
