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▎ Estructura SS-31
Fuente: PubChem |
Secuencia: RXKF Fórmula molecular: C 32H 49N 9O5 Peso molecular: 639,8 g/mol Número CAS: 736992-21-5 CID de PubChem: 11764719 Sinónimos: elamipretida |
▎ Investigación SS-31
¿Cuál es la experiencia de investigación del SS-31?
SS-31 es un tetrapéptido catiónico aromático, soluble en agua, dirigido a las mitocondrias (Sabbah HN, 2022). Su estructura química única le permite penetrar fácilmente y localizarse transitoriamente en la membrana mitocondrial interna. Específicamente, puede unirse a la cardiolipina, un componente importante de la membrana mitocondrial interna, ejerciendo así su efecto de mejorar la función mitocondrial.
Esta estructura química distintiva proporciona la base para su aplicación en el tratamiento de diversas enfermedades. Muchas enfermedades están asociadas con disfunción mitocondrial, como el síndrome de Barth, insuficiencia cardíaca, enfermedades neurodegenerativas, etc. Las mitocondrias juegan un papel crucial en la producción de energía celular, la regulación del estrés oxidativo y otros aspectos. Cuando la función mitocondrial se deteriora, puede provocar problemas como energía celular insuficiente, aumento del estrés oxidativo y neuroinflamación, que a su vez desencadenan diversas enfermedades.
La investigación y el desarrollo de SS-31 tienen como objetivo atacar estas enfermedades relacionadas con las mitocondrias, aliviando los síntomas de las enfermedades mejorando la función mitocondrial y mejorando la calidad de vida y la tasa de supervivencia de los pacientes. Con la continua investigación en profundidad sobre la biología mitocondrial, la gente ha ido reconociendo gradualmente la importancia de las mitocondrias en la aparición y desarrollo de enfermedades.
Los investigadores han descubierto que la disfunción mitocondrial está estrechamente relacionada con los procesos fisiopatológicos de diversas enfermedades. Por ejemplo, en las enfermedades neurodegenerativas existen problemas como la disfunción mitocondrial neuronal, la neuroinflamación crónica, la acumulación de proteínas tóxicas y la apoptosis neuronal [1] . Antes de ingresar a la investigación clínica, SS-31 se sometió a extensos estudios preclínicos. Estos estudios incluyeron experimentos realizados en modelos celulares y animales para evaluar la seguridad, eficacia y propiedades farmacocinéticas del fármaco. Por ejemplo, en el estudio del síndrome de Barth, SS-31 demostró la capacidad de mejorar rápidamente la bioenergética y la morfología mitocondrial en modelos de células madre pluripotentes inducidas [2]..
En la investigación sobre enfermedades neurodegenerativas, SS-31 ha demostrado efectos neuroprotectores en múltiples modelos animales, incluida la mejora de la respiración mitocondrial, la inhibición de la neuroinflamación y la prevención de la acumulación de proteínas tóxicas [1] . SS-31 ya ha participado en varios estudios clínicos que cubren diferentes áreas de enfermedades.
En el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, un ensayo aleatorizado controlado con placebo demostró que una única infusión de SS-31 es segura y bien tolerada, y que una dosis alta de SS-31 puede mejorar el volumen del ventrículo izquierdo, lo que respalda su papel potencial en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca [3].
¿Cuáles son los mecanismos de acción específicos del SS-31 en diferentes modelos de enfermedad?
1. Mecanismo de acción en el modelo de shock hemorrágico y oclusión con balón aórtico
En el modelo de lesión por isquemia-reperfusión (IRI) causada por shock hemorrágico y oclusión del balón aórtico (REBOA), el daño mitocondrial juega un papel central. SS-31 puede reducir la demanda de líquido cristaloide y proteger los riñones y el corazón. Específicamente, puede reducir las concentraciones séricas de creatinina, troponina e interleucina-6, pero no tiene ningún efecto sobre la concentración plasmática final de lactato. SS-31 puede aliviar la IRI protegiendo las mitocondrias, abriendo nuevas vías de tratamiento para pacientes que sufren IRI después de una hemorragia [4].
2. Mecanismo de acción en el síndrome de Barth
El síndrome de Barth es un raro trastorno ligado al cromosoma X caracterizado por miocardiopatía, debilidad del músculo esquelético, retraso del crecimiento y neutropenia cíclica. SS-31 es un tetrapéptido catiónico aromático, soluble en agua, dirigido a las mitocondrias que puede penetrar la membrana mitocondrial externa y unirse a la cardiolipina. Promueve la salud celular mejorando la producción de energía e inhibiendo la formación excesiva de especies reactivas de oxígeno, reduciendo así el estrés oxidativo. En las células madre pluripotentes inducidas del síndrome de Barth y otras enfermedades genéticamente relacionadas caracterizadas por miocardiopatía infantil, el SS-31 puede mejorar rápidamente la bioenergética y la morfología mitocondrial. Los resultados de múltiples estudios respaldan el uso de SS-31 como tratamiento potencial para pacientes con síndrome de Barth, especialmente en los casos en los que se ha diagnosticado miocardiopatía [2].
3. Mecanismo de acción en la poliquistosis renal autosómica dominante (PQRAD)
Se considera que el embarazo exacerba la progresión de los quistes en la poliquistosis renal autosómica dominante (PQRAD). Sin embargo, el tolvaptán, el único fármaco aprobado por la FDA para la PQRAD en adultos, no se recomienda para pacientes embarazadas con PQRAD debido al posible daño al feto. SS-31 es un tetrapéptido protector de las mitocondrias que se ha descubierto que mejora la progresión de la enfermedad renal en ratones Pkd1RC/RC preñadas, al tiempo que reduce la fosforilación de ERK1/2 y mejora la formación de supercomplejos mitocondriales. Además, SS-31 puede atravesar la placenta y la leche materna, mejorando la poliquistosis renal infantil agresiva sin que se observen efectos teratogénicos o nocivos. Estos estudios preclínicos respaldan los posibles ensayos clínicos de SS-31 [5].
4. Mecanismo de acción en la insuficiencia cardíaca
Se sabe que en la insuficiencia cardíaca (IC) se producen cambios negativos en las mitocondrias. SS-31 tiene un impacto positivo en las funciones mitocondriales y supercomplejas de la insuficiencia cardíaca humana. Puede aumentar significativamente el flujo de oxígeno, las actividades del complejo I y del complejo IV, y la actividad del complejo IV asociada con supercomplejos en las mitocondrias debilitadas del corazón humano, mejorando significativamente la falla de la función mitocondrial humana [6].
En niños con cardiopatía congénita de ventrículo único (SV CHD), las indicaciones clínicas para el trasplante de corazón sugieren la presencia de disfunción mitocondrial. SS-31 es un pentapéptido dirigido a la cardiolipina que puede mejorar la interacción de los supercomplejos mitocondriales (complejos I, III, IV). En los corazones de niños con SV CHD, SS-31 puede mejorar la actividad del complejo I y la respiración máxima (MR), lo que sugiere que ejerce su efecto principalmente mejorando los supercomplejos mitocondriales [7].
5. Mecanismo de acción en la nefropatía diabética
En el modelo de ratón db/db de diabetes tipo 2, la nefropatía diabética (DKD) se asocia con una disminución de los niveles de superóxido renal y cardíaco. El agente protector de las mitocondrias SS-31 (también conocido como MTP-131, SS-31 o Bendavia) puede inhibir significativamente el aumento de la proteinuria, el H₂O₂ urinario y la acumulación de matriz mesangial glomerular en ratones db/db, y preservar completamente los niveles de producción de superóxido renal en estos ratones. SS-31 también puede reducir la lisocardiolipina renal total y las principales subclases de lisocardiolipina en ratones db/db, y preservar la expresión de lisocardiolipina aciltransferasa 1. Estos resultados indican que en la diabetes tipo 2, la DKD se asocia con una disminución en los niveles de superóxido renal y cardíaco, y el SS-31 puede proteger contra la DKD y preservar los niveles fisiológicos de superóxido mediante la regulación de la remodelación de cardiolipina [8]..
El diagrama hipotético resume los efectos neuroprotectores de la elamipretida sobre el control de calidad de las mitocondrias neurales.
Fuente:PubMed [1]
¿Cuáles son las aplicaciones relacionadas del SS-31?
Miocardiopatía en el síndrome de Barth: el síndrome de Barth es un trastorno ligado al cromosoma X poco frecuente y potencialmente mortal, caracterizado por miocardiopatía, debilidad del músculo esquelético, retraso del crecimiento y neutropenia cíclica. Los pacientes tienen un alto riesgo de muerte en la infancia y son propensos a desarrollar una miocardiopatía acompañada de un grave debilitamiento del sistema inmunológico. SS-31 presenta desafíos y oportunidades para el tratamiento de la miocardiopatía en pacientes con síndrome de Barth. Los resultados de múltiples estudios respaldan su uso como tratamiento potencial para pacientes con síndrome de Barth, especialmente cuando se diagnostica miocardiopatía. Puede tener un impacto duradero en la progresión de la miocardiopatía y revertir gradual y estructuralmente la remodelación del ventrículo izquierdo defectuoso a nivel global, celular y molecular [2]..
Cardiopatía congénita de ventrículo único:
La cardiopatía congénita es el defecto congénito más común, y la cardiopatía congénita grave de ventrículo único es la principal indicación para el trasplante de corazón infantil, con muy pocas opciones de tratamiento médico disponibles actualmente. Se ha descubierto que existe disfunción mitocondrial en los corazones de niños con cardiopatía congénita de ventrículo único, y el péptido SS-31 dirigido a las mitocondrias puede mejorar la función mitocondrial del corazón. Es necesaria más investigación sobre la capacidad de este fármaco para mejorar la función miocárdica y retrasar la progresión del trasplante [7].
Neuropatía óptica hereditaria de Leber:
Un estudio evaluó la seguridad, tolerabilidad y eficacia potencial del uso tópico de SS-31 en el tratamiento de pacientes con neuropatía óptica hereditaria de Leber. Los resultados mostraron que SS-31 fue bien tolerado, pero no alcanzó el criterio de valoración principal de eficacia visual. Sin embargo, la evaluación de la función visual durante el período de extensión abierto y el análisis post-hoc mostraron mejoras alentadoras en la desviación media del campo visual central, lo que requiere una mayor exploración [9]..
Neuropatía óptica traumática:
Se ha descubierto que SS-31 (MTP-131), un tetrapéptido de molécula pequeña dirigido a las mitocondrias, cuando se usa en combinación con el inhibidor del factor de necrosis tumoral etanercept, puede servir como neuroprotector para las células ganglionares de la retina después de un traumatismo del nervio óptico en ratones. El etanercept subcutáneo o MTP-131 solos y su combinación pueden aumentar la tasa de supervivencia de las células ganglionares de la retina, pero no se observó ningún efecto sinérgico cuando se usaron en combinación [10].
Lesión de la médula espinal: SS-31 (SS-31) es un nuevo péptido catiónico aromático que puede cruzar libremente la barrera hematoencefálica. Los estudios han demostrado que SS-31 promueve la recuperación funcional después de una lesión de la médula espinal al inhibir el daño autofágico mediado por cPLA2, prevenir un aumento en la permeabilidad de la membrana lisosomal e inhibir la piroptosis, y tiene un valor potencial de aplicación clínica [11].
Neuroinflamación y deterioro cognitivo:
En ratas ancianas, el lipopolisacárido puede inducir inflamación sistémica y neuroinflamación, y el SS-31 puede usarse para el tratamiento. Los estudios han demostrado que la inhibición de la neuroinflamación del hipocampo no sólo puede reducir la respuesta inflamatoria en el hipocampo sino también mejorar la conectividad funcional del cerebro en las regiones relacionadas con el hipocampo. El tratamiento antiinflamatorio temprano con SS-31 tiene un efecto duradero en la reducción del impacto de la neuroinflamación inducida por lipopolisacáridos [12].
Enfermedad renal poliquística autosómica dominante:
Se considera que el embarazo exacerba la progresión de los quistes en la poliquistosis renal autosómica dominante. Se ha descubierto que el tetrapéptido SS-31 protector de las mitocondrias puede mejorar la progresión de la enfermedad renal en ratones Pkd1^{RC/RC} preñadas, al tiempo que reduce la fosforilación de ERK1/2 y mejora la formación de supercomplejos mitocondriales. SS-31 puede atravesar la placenta y la leche materna, mejorando la poliquistosis renal infantil grave sin que se observen efectos teratogénicos o nocivos [5].
Enfermedades neurodegenerativas:
SS-31 es un tetrapéptido de molécula pequeña dirigido a las mitocondrias que ha demostrado efectos terapéuticos y seguridad en diversas enfermedades relacionadas con las mitocondrias. En enfermedades neurodegenerativas, SS-31 puede mejorar la respiración mitocondrial, activar la biogénesis mitocondrial neuronal a través de reguladores de la biogénesis mitocondrial y factores translocadores, mejorar la fusión mitocondrial, inhibir la fisión mitocondrial, aumentar la mitofagia, reducir el estrés oxidativo neuronal, la neuroinflamación y la acumulación de proteínas tóxicas, prevenir la apoptosis neuronal y mejorar las vías de supervivencia neuronal. Por lo tanto, SS-31 puede prevenir la progresión de enfermedades neurodegenerativas al mejorar la respiración mitocondrial, la biogénesis, la fusión y las vías de supervivencia neuronal, así como también inhibir la fisión mitocondrial, el estrés oxidativo, la neuroinflamación, la acumulación de proteínas tóxicas y la apoptosis neuronal [1]..
Sarcopenia: se ha descubierto que 8 semanas de tratamiento con SS-31 pueden revertir parcialmente los cambios relacionados con la edad en la fosforilación de proteínas en los músculos esqueléticos de ratones hembra de edad avanzada, lo que es consistente con la mejora de la función del músculo esquelético y la restauración de los cambios en la proteína S-glutationilación [13].
Como fármaco dirigido a las mitocondrias, SS-31 proporciona una estrategia innovadora para el tratamiento de enfermedades mitocondriales. Al proteger la estructura y función de las mitocondrias, ha demostrado valor clínico en enfermedades como la NOHL y el síndrome de Barth, mostrando especialmente una eficacia significativa en la neuropatía óptica aguda. Tiene un efecto terapéutico sobre diversas enfermedades asociadas con la disfunción mitocondrial, como la insuficiencia cardíaca y las enfermedades neurodegenerativas, y puede aliviar los síntomas y retrasar la progresión de la enfermedad.
Acerca del autor
Todos los materiales mencionados anteriormente son investigados, editados y compilados por Cocer Peptides.
Autor de revista científica
Daneshgar N es un académico influyente en la comunidad académica y su carrera académica está estrechamente vinculada a la Universidad de Iowa y la Universidad Estatal de Oregón. Sus campos de investigación son extensos y profundos, abarcando múltiples disciplinas como geriatría y gerontología, sistema cardiovascular y cardiología, bioquímica y biología molecular, biología celular y oncología. En el campo de la geriatría y la gerontología, Daneshgar N se compromete a explorar los mecanismos biológicos del envejecimiento y las intervenciones efectivas para las enfermedades relacionadas con el envejecimiento, con la esperanza de mejorar la calidad de vida y el nivel de salud de las personas mayores a través de la investigación.
En el aspecto del sistema cardiovascular y cardiología, realiza investigaciones en profundidad sobre la patogénesis, métodos de diagnóstico y estrategias de tratamiento de las enfermedades cardiovasculares, contribuyendo a la prevención y el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares. En el campo de la bioquímica y la biología molecular, se centra en la estructura, función e interacciones de las biomoléculas, revelando los misterios de las actividades de la vida a nivel molecular y proporcionando una base teórica para la comprensión y el tratamiento de enfermedades. En el campo de la biología celular, Daneshgar N se centra en la estructura, función y leyes de las actividades vitales de las células, estudiando procesos clave como la transducción de señales celulares y la regulación del ciclo celular, proporcionando pistas importantes para el estudio de los mecanismos celulares de las enfermedades. En el campo de la oncología, está comprometido con la investigación sobre los mecanismos de aparición y desarrollo de los tumores, así como con el diagnóstico y tratamiento de los tumores, explorando marcadores de detección precoz y nuevas dianas terapéuticas para los tumores, aportando nuevas esperanzas a los pacientes con tumores. Daneshgar N figura en la referencia de la cita [5].
