|
1 komplekt (10 viaali)
| Kogus: | |
|---|---|
▎ SS-31 struktuur
Allikas: PubChem |
Järjestus: RXKF Molekulaarvalem: C 32H 49N 9O5 Molekulmass: 639,8 g/mol CASi number: 736992-21-5 PubChem CID: 11764719 Sünonüümid: elamipretiid |
▎ SS-31 uuringud
Milline on SS-31 uurimistöö taust?
SS-31 on vees lahustuv aromaatne katioonne mitokondritele suunatud tetrapeptiid (Sabbah HN, 2022). Selle ainulaadne keemiline struktuur võimaldab sellel kergesti tungida ja ajutiselt lokaliseerida sisemisse mitokondriaalsesse membraani. Täpsemalt võib see seonduda kardiolipiiniga, mis on sisemise mitokondriaalse membraani põhikomponent, avaldades seeläbi mitokondriaalset funktsiooni parandavat toimet.
See eriline keemiline struktuur annab aluse selle kasutamiseks erinevate haiguste ravis. Paljud haigused on seotud mitokondriaalse düsfunktsiooniga, nagu Barthi sündroom, südamepuudulikkus, neurodegeneratiivsed haigused jne. Mitokondrid mängivad olulist rolli raku energia tootmises, oksüdatiivse stressi reguleerimises ja muudes aspektides. Kui mitokondrite funktsioon on häiritud, võib see põhjustada selliseid probleeme nagu ebapiisav rakuenergia, suurenenud oksüdatiivne stress ja neuropõletik, mis omakorda vallandavad mitmesuguseid haigusi.
SS-31 uurimis- ja arendustegevuse eesmärk on võtta sihikule need mitokondritega seotud haigused, leevendades haigussümptomeid mitokondriaalse funktsiooni parandamise ning patsientide elukvaliteedi ja elulemuse parandamise kaudu. Mitokondriaalse bioloogia pideva põhjaliku uurimistööga on inimesed järk-järgult mõistnud mitokondrite tähtsust haiguste esinemisel ja arengus.
Teadlased on leidnud, et mitokondriaalne düsfunktsioon on tihedalt seotud erinevate haiguste patofüsioloogiliste protsessidega. Näiteks neurodegeneratiivsete haiguste puhul esineb selliseid probleeme nagu neuronaalne mitokondriaalne düsfunktsioon, krooniline neuropõletik, toksiliste valkude kuhjumine ja neuronaalne apoptoos [1] . Enne kliinilistesse uuringutesse sisenemist läbis SS-31 ulatuslikud prekliinilised uuringud. Need uuringud hõlmasid katseid, mis viidi läbi rakumudelitel ja loommudelitel, et hinnata ravimi ohutust, efektiivsust ja farmakokineetilisi omadusi. Näiteks näitas Barthi sündroomi uuringus SS-31 võimet kiiresti parandada mitokondriaalset bioenergeetikat ja morfoloogiat indutseeritud pluripotentsete tüvirakkude mudelites [2].
Neurodegeneratiivsete haiguste uuringutes on SS-31 näidanud neuroprotektiivset toimet mitmel loomamudelil, sealhulgas mitokondriaalse hingamise tugevdamine, neuropõletiku pärssimine ja toksiliste valkude akumuleerumise vältimine [1] . SS-31 on juba osalenud mitmetes kliinilistes uuringutes, mis hõlmavad erinevaid haigusvaldkondi.
Südamepuudulikkuse ravis näitas randomiseeritud platseebokontrolliga uuring, et SS-31 ühekordne infusioon on ohutu ja hästi talutav ning SS-31 suur annus võib parandada vasaku vatsakese mahtu, toetades selle potentsiaalset rolli südamepuudulikkuse ravis [3].
Millised on SS-31 spetsiifilised toimemehhanismid erinevates haigusmudelites?
1. Toimemehhanism hemorraagilise šoki ja aordi ballooni oklusiooni mudelis
Hemorraagilisest šokist ja aordi ballooni oklusioonist (REBOA) põhjustatud isheemia-reperfusioonikahjustuse (IRI) mudelis mängib keskset rolli mitokondriaalne kahjustus. SS-31 võib vähendada nõudlust kristalloidvedeliku järele ning kaitsta neere ja südant. Täpsemalt võib see alandada seerumi kreatiniini, troponiini ja interleukiin-6 kontsentratsioone, kuid see ei mõjuta laktaadi lõppkontsentratsiooni plasmas. SS-31 võib leevendada IRI-d, kaitstes mitokondreid, avades uusi ravivõimalusi patsientidele, kes põevad IRI-d pärast verejooksu [4].
2. Toimemehhanism Barthi sündroomi korral
Barthi sündroom on haruldane X-seotud haigus, mida iseloomustavad kardiomüopaatia, skeletilihaste nõrkus, kasvupeetus ja tsükliline neutropeenia. SS-31 on vees lahustuv aromaatne katioonne mitokondritele suunatud tetrapeptiid, mis suudab tungida läbi mitokondri välismembraani ja seonduda kardiolipiiniga. See soodustab rakkude tervist, parandades energia tootmist ja pärssides reaktiivsete hapnikuliikide liigset moodustumist, vähendades seeläbi oksüdatiivset stressi. Barthi sündroomi ja teiste geneetiliselt seotud haiguste indutseeritud pluripotentsetes tüvirakkudes, mida iseloomustab lapseea kardiomüopaatia, võib SS-31 kiiresti parandada mitokondriaalset bioenergeetikat ja morfoloogiat. Mitmete uuringute tulemused toetavad SS-31 kasutamist võimaliku ravivahendina Barthi sündroomiga patsientidel, eriti juhtudel, kui on diagnoositud kardiomüopaatia [2].
3. Toimemehhanism autosomaalse domineeriva polütsüstilise neeruhaiguse (ADPKD) korral
Arvatakse, et rasedus süvendab tsüstide progresseerumist autosomaalse domineeriva polütsüstilise neeruhaiguse (ADPKD) korral. Siiski ei soovitata tolvaptaani, mis on ainus FDA poolt täiskasvanute ADPKD jaoks heaks kiidetud ravim, rasedatele ADPKD patsientidele, kuna see võib lootele kahjustada. SS-31 on mitokondreid kaitsev tetrapeptiid, mis on leitud, et see parandab neeruhaiguse progresseerumist tiinetel Pkd1RC/RC hiirtel, vähendades samal ajal ERK1/2 fosforüülimist ja parandades mitokondriaalsete superkomplekside moodustumist. Lisaks võib SS-31 läbida platsentat ja rinnapiima, parandades agressiivset infantiilset polütsüstilist neeruhaigust ilma teratogeensete või kahjulike mõjudeta. Need prekliinilised uuringud toetavad SS-31 võimalikke kliinilisi uuringuid [5].
4. Toimemehhanism südamepuudulikkuse korral
Südamepuudulikkuse (HF) korral tekivad teadaolevalt negatiivsed muutused mitokondrites. SS-31 avaldab positiivset mõju inimese südamepuudulikkuse mitokondriaalsetele ja ülikomplekssetele funktsioonidele. See võib märkimisväärselt suurendada hapnikuvoogu, kompleksi I ja kompleksi IV aktiivsust ja kompleksi IV aktiivsust, mis on seotud superkompleksidega nõrgestatud inimese südame mitokondrites, parandades oluliselt inimese mitokondriaalse funktsiooni puudulikkust [6].
Ühe vatsakese kaasasündinud südamehaigusega (SV CHD) lastel viitavad südame siirdamise kliinilised näidustused mitokondriaalse düsfunktsiooni olemasolule. SS-31 on pentapeptiid, mis on suunatud kardiolipiinile, mis võib parandada mitokondriaalsete superkomplekside (kompleks I, III, IV) interaktsiooni. SV CHD-ga laste südames võib SS-31 parandada I kompleksi aktiivsust ja maksimaalset hingamist (MR), mis viitab sellele, et see avaldab oma mõju peamiselt mitokondriaalsete superkomplekside parandamise kaudu [7].
5. Toimemehhanism diabeetilise nefropaatia korral
II tüüpi diabeedi db/db hiiremudelis seostatakse diabeetilist nefropaatiat (DKD) neerude ja südame superoksiidi taseme langusega. Mitokondreid kaitsev aine SS-31 (tuntud ka kui MTP-131, SS-31 või Bendavia) võib märkimisväärselt pärssida proteinuuria, uriini H₂O₂ ja glomerulaarse mesangiaalse maatriksi akumulatsiooni suurenemist db/db hiirtel ning säilitada nendes superoksiidi tootmise tasemed neerudes. SS-31 võib ka vähendada renaalset lüsokardiolipiini ja peamisi lüsokardiolipiini alamklasse db/db hiirtel ning säilitada lüsokardiolipiini atsüültransferaasi 1 ekspressiooni. Need tulemused näitavad, et 2. tüüpi diabeedi korral on DKD seotud neerude ja südame füsioloogilise taseme langusega ning DK-d võib säilitada SS-DK1 superoksiidi tasemeid ja kaitsta SS-3 superoksiidi taset. kardiolipiini ümberkujunemise reguleerimine [8].
Hüpoteesil olev diagramm võtab kokku elamipretiidi neuroprotektiivse toime neuraalsete mitokondrite kvaliteedikontrollile.
Allikas: PubMed [1]
Millised on SS-31 seotud rakendused?
Kardiomüopaatia Barthi sündroomi korral: Barthi sündroom on haruldane ja potentsiaalselt eluohtlik X-seotud haigus, mida iseloomustavad kardiomüopaatia, skeletilihaste nõrkus, kasvupeetus ja tsükliline neutropeenia. Patsientidel on suur risk surra imikueas ja neil on kalduvus haigestuda kardiomüopaatiale, millega kaasneb immuunsüsteemi tõsine nõrgenemine. SS-31 pakub nii väljakutseid kui ka võimalusi kardiomüopaatia raviks Barthi sündroomiga patsientidel. Mitmete uuringute tulemused toetavad selle kasutamist võimaliku ravivahendina Barthi sündroomiga patsientidel, eriti kui diagnoositakse kardiomüopaatia. Sellel võib olla kestev mõju kardiomüopaatia progresseerumisele ning see võib järk-järgult ja struktuurselt muuta vasaku vatsakese rikete ümberkujunemise globaalsel, rakulisel ja molekulaarsel tasemel [2].
Ühe vatsakese kaasasündinud südamehaigus:
Kaasasündinud südamehaigus on kõige levinum sünnidefekt ja raske ühe vatsakese kaasasündinud südamehaigus on imiku südamesiirdamise peamine näidustus, praegu on saadaval väga vähe meditsiinilisi ravivõimalusi. On leitud, et ühe vatsakese kaasasündinud südamehaigusega laste südames on mitokondriaalne düsfunktsioon ja mitokondritele suunatud peptiid SS-31 võib parandada südame mitokondriaalset funktsiooni. Vaja on täiendavaid uuringuid selle ravimi võime kohta parandada müokardi funktsiooni ja aeglustada siirdamise progresseerumist [7].
Leberi pärilik optiline neuropaatia:
Uuringus hinnati SS-31 paikse kasutamise ohutust, talutavust ja potentsiaalset efektiivsust Leberi päriliku nägemisnärvi neuropaatiaga patsientide ravis. Tulemused näitasid, et SS-31 oli hästi talutav, kuid ei saavutanud esmast visuaalse efektiivsuse lõpp-punkti. Kuid visuaalse funktsiooni hindamine avatud pikendusperioodi ajal ja post-hoc analüüs näitasid julgustavat paranemist keskse nägemisvälja keskmise hälbe osas, mis nõuab täiendavat uurimist [9].
Traumaatiline optiline neuropaatia:
On leitud, et SS-31 (MTP-131), mitokondritele suunatud väikese molekuliga tetrapeptiid, kui seda kasutatakse koos tuumori nekroosifaktori inhibiitoriga etanertseptiga, võib olla võrkkesta ganglionrakkude neuroprotektant pärast nägemisnärvi traumat hiirtel. Subkutaanne etanertsept või MTP-131 üksinda ja nende kombinatsioon võivad suurendada võrkkesta ganglionrakkude ellujäämise määra, kuid nende kombinatsiooni kasutamisel sünergilist toimet ei täheldatud [10].
Seljaaju vigastus: SS-31 (SS-31) on uudne aromaatne katioonne peptiid, mis võib vabalt läbida hematoentsefaalbarjääri. Uuringud on näidanud, et SS-31 soodustab funktsionaalset taastumist pärast seljaaju vigastust, inhibeerides cPLA2-vahendatud autofagilisi kahjustusi, takistades lüsosomaalse membraani läbilaskvuse suurenemist ja pärssides püroptoosi, ning sellel on potentsiaalne kliiniline kasutusväärtus [11].
Neuropõletik ja kognitiivsed häired:
Vanematel rottidel võib lipopolüsahhariid esile kutsuda süsteemset põletikku ja neuropõletikku ning SS-31 saab kasutada raviks. Uuringud on näidanud, et hipokampuse neuroinflammatsiooni pärssimine ei saa mitte ainult vähendada põletikulist vastust hipokampuses, vaid ka parandada aju funktsionaalset ühenduvust hipokampusega seotud piirkondades. Varajasel põletikuvastasel ravil SS-31-ga on püsiv toime lipopolüsahhariididest põhjustatud neuropõletike mõju vähendamisele [12].
Autosoomne domineeriv polütsüstiline neeruhaigus:
Arvatakse, et rasedus süvendab tsüstide progresseerumist autosomaalse domineeriva polütsüstilise neeruhaiguse korral. On leitud, et mitokondreid kaitsev tetrapeptiid SS-31 võib parandada neeruhaiguse progresseerumist tiinetel Pkd1^{RC/RC} hiirtel, vähendades samal ajal ERK1/2 fosforüülimist ja parandades mitokondriaalsete superkomplekside moodustumist. SS-31 võib läbida platsentat ja rinnapiima, parandades rasket infantiilset polütsüstilist neeruhaigust ilma teratogeensete või kahjulike mõjudeta [5].
Neurodegeneratiivsed haigused:
SS-31 on mitokondritele suunatud väikese molekuliga tetrapeptiid, mis on näidanud terapeutilist toimet ja ohutust mitmesuguste mitokondritega seotud haiguste korral. Neurodegeneratiivsete haiguste korral võib SS-31 tõhustada mitokondriaalset hingamist, aktiveerida neuronaalset mitokondriaalset biogeneesi mitokondriaalse biogeneesi regulaatorite ja translokaatorifaktorite kaudu, tõhustada mitokondriaalset sulandumist, pärssida mitokondriaalset lõhustumist, suurendada mitofagiat, vähendada neuronaalset oksüdatiivset stressi, neuropõletikku ja neuronaalset valkude akumulatsiooni, vältida neuronaalsete valkude akumuleerumist, tugevdada neuronaalset rakkude akumuleerumist. rajad. Seetõttu võib SS-31 takistada neurodegeneratiivsete haiguste progresseerumist, suurendades mitokondriaalset hingamist, biogeneesi, sulandumist ja neuronite ellujäämise radu, samuti pärssides mitokondriaalset lõhustumist, oksüdatiivset stressi, neuropõletikku, toksiliste valkude akumuleerumist ja neuronite apoptoosi [1].
Sarkopeenia: on leitud, et 8-nädalane ravi SS-31-ga võib osaliselt tagasi pöörata vanusega seotud muutused valkude fosforüülimises ealiste emaste hiirte skeletilihastes, mis on kooskõlas skeletilihaste funktsiooni paranemisega ja valgu S-glutationüülimise muutuste taastamisega [13].
Mitokondritele suunatud ravimina pakub SS-31 uuenduslikku strateegiat mitokondriaalsete haiguste raviks. Kaitstes mitokondrite struktuuri ja funktsiooni, on see näidanud kliinilist väärtust selliste haiguste puhul nagu LHON ja Barthi sündroom, näidates eriti olulist efektiivsust ägeda optilise neuropaatia korral. Sellel on terapeutiline toime mitmesugustele mitokondriaalse düsfunktsiooniga seotud haigustele, nagu südamepuudulikkus ja neurodegeneratiivsed haigused, ning see võib leevendada sümptomeid ja aeglustada haiguse progresseerumist.
Autori kohta
Kõik ülalmainitud materjalid on uurinud, toimetanud ja koostanud Cocer Peptides.
Teadusajakirja autor
Daneshgar N on akadeemilises kogukonnas mõjukas teadlane ning tema akadeemiline karjäär on tihedalt seotud Iowa ülikooli ja Oregoni osariigi ülikooliga. Tema uurimisvaldkonnad on ulatuslikud ja põhjalikud, hõlmates mitmeid valdkondi, nagu geriaatria ja gerontoloogia, kardiovaskulaarsüsteem ja kardioloogia, biokeemia ja molekulaarbioloogia, rakubioloogia ja onkoloogia. Geriaatria ja gerontoloogia valdkonnas on Daneshgar N pühendunud vananemise bioloogiliste mehhanismide uurimisele ja vananemisega seotud haiguste tõhusate sekkumiste uurimisele, lootes uuringute abil parandada eakate elukvaliteeti ja tervise taset.
Kardiovaskulaarsüsteemi ja kardioloogia aspektist tegeleb ta südame-veresoonkonna haiguste patogeneesi, diagnostikameetodite ja ravistrateegiate süvauuringuga, panustades südame-veresoonkonna haiguste ennetusse ja ravi. Biokeemia ja molekulaarbioloogia valdkonnas keskendub ta biomolekulide ehitusele, talitlusele ja vastastikmõjudele, paljastades elutegevuse saladusi molekulaarsel tasandil ning andes teoreetilise aluse haiguste mõistmiseks ja ravimiseks. Rakubioloogia valdkonnas keskendub Daneshgar N rakkude struktuurile, funktsioonidele ja elutegevuse seaduspärasustele, uurides võtmeprotsesse, nagu raku signaaliülekanne ja rakutsükli reguleerimine, pakkudes olulisi vihjeid haiguste rakuliste mehhanismide uurimisel. Onkoloogia valdkonnas on ta pühendunud kasvajate tekke- ja arengumehhanismide uurimisele, samuti kasvajate diagnoosimisele ja ravile, uurides varajase avastamise markereid ja uusi terapeutilisi sihtmärke kasvajatele, tuues kasvajapatsientidele uut lootust. Daneshgar N on loetletud tsitaadi viites [5].
