|
1 truse (10 fiole)
| Cantitate: | |
|---|---|
▎ Structura SS-31
Sursa: PubChem |
Secvență: RXKF Formula moleculară: 32CH 49N 9O5 Greutate moleculară: 639,8 g/mol Număr CAS: 736992-21-5 PubChem CID: 11764719 Sinonime: Elamipretide |
▎ Cercetare SS-31
Care este fundalul cercetării SS-31?
SS-31 este o tetrapeptidă cationică aromatică, solubilă în apă, vizată de mitocondrii (Sabbah HN, 2022). Structura sa chimică unică îi permite să pătrundă cu ușurință și să se localizeze tranzitoriu în membrana mitocondrială interioară. Mai exact, se poate lega de cardiolipină, o componentă majoră a membranei mitocondriale interioare, exercitându-și astfel efectul de îmbunătățire a funcției mitocondriale.
Această structură chimică distinctivă oferă o bază pentru aplicarea sa în tratamentul diferitelor boli. Multe boli sunt asociate cu disfuncția mitocondrială, cum ar fi sindromul Barth, insuficiența cardiacă, bolile neurodegenerative etc. Mitocondriile joacă un rol crucial în producerea de energie celulară, reglarea stresului oxidativ și alte aspecte. Când funcția mitocondrială este afectată, aceasta poate duce la probleme precum energie celulară insuficientă, stres oxidativ crescut și neuroinflamație, care la rândul lor declanșează diverse boli.
Cercetarea și dezvoltarea SS-31 urmăresc să vizeze aceste boli mitocondriale, atenuând simptomele bolii prin îmbunătățirea funcției mitocondriale și îmbunătățirea calității vieții și a ratei de supraviețuire a pacienților. Odată cu cercetările continue aprofundate asupra biologiei mitocondriale, oamenii au recunoscut treptat importanța mitocondriilor în apariția și dezvoltarea bolilor.
Cercetătorii au descoperit că disfuncția mitocondrială este strâns legată de procesele fiziopatologice ale diferitelor boli. De exemplu, în bolile neurodegenerative, există probleme precum disfuncția mitocondrială neuronală, neuroinflamația cronică, acumularea de proteine toxice și apoptoza neuronală [1] . Înainte de a intra în cercetarea clinică, SS-31 a fost supus unor studii preclinice extinse. Aceste studii au inclus experimente efectuate pe modele de celule și modele animale pentru a evalua siguranța, eficacitatea și proprietățile farmacocinetice ale medicamentului. De exemplu, în studiul sindromului Barth, SS-31 a demonstrat capacitatea de a îmbunătăți rapid bioenergetica și morfologia mitocondriale în modelele de celule stem pluripotente induse [2].
În cercetările asupra bolilor neurodegenerative, SS-31 a arătat efecte neuroprotectoare în mai multe modele animale, inclusiv îmbunătățirea respirației mitocondriale, inhibarea neuroinflamației și prevenirea acumulării de proteine toxice [1] . SS-31 a fost deja implicat în mai multe studii clinice care acoperă diferite domenii ale bolii.
În tratamentul insuficienței cardiace, un studiu randomizat, controlat cu placebo, a arătat că o singură perfuzie de SS-31 este sigură și bine tolerată, iar o doză mare de SS-31 poate îmbunătăți volumul ventricularului stâng, susținând rolul său potențial în tratamentul insuficienței cardiace [3].
Care sunt mecanismele specifice de acțiune ale SS-31 în diferite modele de boală?
1. Mecanism de acțiune în modelul șocului hemoragic și ocluziei cu balon aortic
În modelul leziunii de ischemie-reperfuzie (IRI) cauzată de șoc hemoragic și ocluzie cu balon aortic (REBOA), afectarea mitocondrială joacă un rol central. SS-31 poate reduce cererea de lichid cristaloid și poate proteja rinichii și inima. Mai exact, poate scădea concentrațiile de creatinine serice, troponine și interleukină-6, dar nu are niciun efect asupra concentrației plasmatice finale de lactat. SS-31 poate atenua IRI prin protejarea mitocondriilor, deschizând noi căi de tratament pentru pacienții care suferă de IRI după sângerare [4].
2. Mecanismul de acțiune în sindromul Barth
Sindromul Barth este o tulburare rară legată de X caracterizată prin cardiomiopatie, slăbiciune a mușchilor scheletici, întârziere de creștere și neutropenie ciclică. SS-31 este o tetrapeptidă cationică aromatică, solubilă în apă, vizată de mitocondrii, care poate pătrunde în membrana mitocondrială exterioară și se poate lega de cardiolipină. Promovează sănătatea celulelor prin îmbunătățirea producției de energie și inhibarea formării excesive a speciilor reactive de oxigen, reducând astfel stresul oxidativ. În celulele stem pluripotente induse ale sindromului Barth și alte boli înrudite genetic caracterizate prin cardiomiopatie din copilărie, SS-31 poate îmbunătăți rapid bioenergetica și morfologia mitocondriale. Rezultatele studiilor multiple susțin utilizarea SS-31 ca un potențial tratament pentru pacienții cu sindrom Barth, în special în cazurile în care cardiomiopatie a fost diagnosticată [2].
3. Mecanismul de acțiune în boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD)
Se consideră că sarcina exacerbează progresia chisturilor în boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD). Cu toate acestea, tolvaptanul, singurul medicament aprobat de FDA pentru ADPKD adulți, nu este recomandat pacienților gravide cu ADPKD din cauza potențialului rău pentru făt. SS-31 este o tetrapeptidă de protecție a mitocondriilor care s-a descoperit că îmbunătățește progresia bolii renale la șoarecii gravide Pkd1RC/RC, reducând în același timp fosforilarea ERK1/2 și îmbunătățind formarea supercomplexelor mitocondriale. În plus, SS-31 poate traversa placenta și laptele matern, ameliorând boala agresivă de rinichi polichistic infantil fără efecte teratogene sau nocive observate. Aceste studii preclinice susțin potențialele studii clinice ale SS-31 [5].
4. Mecanism de acţiune în insuficienţa cardiacă
În insuficiența cardiacă (IC), se știe că apar modificări negative ale mitocondriilor. SS-31 are un impact pozitiv asupra funcțiilor mitocondriale și supercomplexe ale insuficienței cardiace umane. Poate crește semnificativ fluxul de oxigen, activitățile complexe I și IV complexe și activitatea complexă IV asociată cu supercomplexele din mitocondriile inimii umane slăbite, îmbunătățind semnificativ insuficiența funcției mitocondriale umane [6].
La copiii cu boală cardiacă congenitală cu un singur ventricul (SV CHD), indicațiile clinice pentru transplantul cardiac sugerează prezența disfuncției mitocondriale. SS-31 este o pentapeptidă care vizează cardiolipina care poate îmbunătăți interacțiunea supercomplexelor mitocondriale (complexul I, III, IV). În inimile copiilor cu SV CHD, SS-31 poate îmbunătăți activitatea complexului I și respirația maximă (MR), sugerând că își exercită efectul în principal prin îmbunătățirea supercomplexelor mitocondriale [7].
5. Mecanism de acţiune în nefropatia diabetică
În modelul de șoarece db/db al diabetului de tip 2, nefropatia diabetică (DKD) este asociată cu o scădere a nivelurilor de superoxid renal și cardiac. Agentul de protecție a mitocondriilor SS-31 (cunoscut și ca MTP-131, SS-31 sau Bendavia) poate inhiba semnificativ creșterea proteinuriei, a H₂O₂ urinară și a acumulării de matrice mezangială glomerulară la șoarecii db/db și poate păstra complet nivelurile de producție de superoxid renal la acești micuri. SS-31 poate reduce, de asemenea, totalul de lisocardiolipină renală și principalele subclase de lisocardiolipină la șoarecii db/db și poate păstra expresia lisocardiolipin aciltransferazei 1. Aceste rezultate indică faptul că, în diabetul zaharat de tip 2, DKD este asociată cu o scădere a nivelurilor de superoxid renal și cardiac, iar SS-31 poate proteja împotriva nivelului de superoxid de DKD prin reglarea superoxidului cardiac. remodelare [8].
Diagrama ipotetică rezumă efectele neuroprotectoare ale elamipretidei asupra controlului calității mitocondriilor neuronale.
Sursa:PubMed [1]
Care sunt aplicațiile asociate ale SS-31?
Cardiomiopatie în sindromul Barth: sindromul Barth este o afecțiune rară și care poate pune viața în pericol, legată de X, caracterizată prin cardiomiopatie, slăbiciune a mușchilor scheletici, întârziere de creștere și neutropenie ciclică. Pacienții au un risc mare de deces în copilărie și sunt predispuși la dezvoltarea cardiomiopatiei însoțite de o slăbire severă a sistemului imunitar. SS-31 prezintă atât provocări, cât și oportunități pentru tratamentul cardiomiopatiei la pacienții cu sindrom Barth. Rezultatele studiilor multiple susțin utilizarea sa ca un potențial tratament pentru pacienții cu sindrom Barth, mai ales atunci când cardiomiopatia este diagnosticată. Poate avea un impact de durată asupra progresiei cardiomiopatiei și poate inversa treptat și structural remodelarea ventriculului stâng la nivel global, celular și molecular [2].
Boala cardiacă congenitală a unui singur ventricul:
Boala cardiacă congenitală este cel mai frecvent defect congenital, iar boala cardiacă congenitală severă cu un singur ventricul este principala indicație pentru transplantul de inimă la sugari, cu foarte puține opțiuni de tratament medical disponibile în prezent. S-a descoperit că există disfuncție mitocondrială în inimile copiilor cu boală cardiacă congenitală cu un singur ventricul, iar peptida SS-31 vizată de mitocondrii poate îmbunătăți funcția mitocondrială a inimii. Sunt necesare cercetări suplimentare asupra capacității acestui medicament de a îmbunătăți funcția miocardică și de a întârzia progresul transplantului [7].
Neuropatia optică ereditară a lui Leber:
Un studiu a evaluat siguranța, tolerabilitatea și potențiala eficacitate a utilizării topice a SS-31 în tratamentul pacienților cu neuropatie optică ereditară a lui Leber. Rezultatele au arătat că SS-31 a fost bine tolerat, dar nu a atins obiectivul principal de eficacitate vizuală. Cu toate acestea, evaluarea funcției vizuale în timpul perioadei de extensie deschisă și analiza post-hoc au arătat îmbunătățiri încurajatoare ale abaterii medii a câmpului vizual central, ceea ce necesită o explorare suplimentară [9].
Neuropatie optică traumatică:
S-a descoperit că SS-31 (MTP-131), o tetrapeptidă cu moleculă mică țintită mitocondriilor, atunci când este utilizat în combinație cu inhibitorul factorului de necroză tumorală etanercept, poate servi ca neuroprotector pentru celulele ganglionare retiniene după traumatisme ale nervului optic la șoareci. Etanerceptul subcutanat sau MTP-131 în monoterapie și combinația lor pot crește rata de supraviețuire a celulelor ganglionare retiniene, dar nu a fost observat niciun efect sinergic atunci când au fost utilizate în combinație [10].
Leziuni ale măduvei spinării: SS-31 (SS-31) este o nouă peptidă cationică aromatică care poate traversa liber bariera hematoencefalică. Studiile au arătat că SS-31 promovează recuperarea funcțională după leziunea măduvei spinării prin inhibarea leziunii autofagice mediate de cPLA2, prevenind creșterea permeabilității membranei lizozomale și inhibând piroptoza și are o valoare potențială de aplicare clinică [11].
Neuroinflamație și tulburări cognitive:
La șobolanii în vârstă, lipopolizaharida poate induce inflamație sistemică și neuroinflamație, iar SS-31 poate fi utilizat pentru tratament. Studiile au arătat că inhibarea neuroinflamației hipocampului poate nu numai să reducă răspunsul inflamator din hipocamp, ci și să îmbunătățească conectivitatea funcțională a creierului în regiunile legate de hipocamp. Tratamentul antiinflamator timpuriu cu SS-31 are un efect de durată asupra reducerii impactului neuroinflamației induse de lipopolizaharide [12].
Boala polichistică renală autosomal dominantă:
Se consideră că sarcina exacerbează progresia chisturilor în boala polichistică renală autosomal dominantă. S-a descoperit că tetrapeptida protectoare mitocondriilor SS-31 poate îmbunătăți progresia bolii renale la șoarecii gravide Pkd1^{RC/RC}, reducând în același timp fosforilarea ERK1/2 și îmbunătățind formarea supercomplexelor mitocondriale. SS-31 poate traversa placenta și laptele matern, ameliorând boala renală polichistică infantilă severă, fără efecte teratogene sau nocive observate [5].
Boli neurodegenerative:
SS-31 este o tetrapeptidă cu moleculă mică țintită mitocondriilor care a demonstrat efecte terapeutice și siguranță în diferite boli legate de mitocondrie. În bolile neurodegenerative, SS-31 poate îmbunătăți respirația mitocondrială, activa biogeneza mitocondrială neuronală prin regulatorii biogenezei mitocondriale și factorii translocatori, poate îmbunătăți fuziunea mitocondrială, poate inhiba fisiunea mitocondrială, crește mitofagia, reduce stresul oxidativ neuronal, neuroinflamația, precum și acumularea de proteine toxice și supraviețuire a poptozei neuronale. Prin urmare, SS-31 poate preveni progresia bolilor neurodegenerative prin îmbunătățirea respirației mitocondriale, biogenezei, fuziunii și a căilor de supraviețuire neuronală, precum și inhibarea fisiunii mitocondriale, stresul oxidativ, neuroinflamația, acumularea de proteine toxice și apoptoza neuronală [1].
Sarcopenie: S-a descoperit că 8 săptămâni de tratament cu SS-31 poate inversa parțial modificările legate de vârstă în fosforilarea proteinelor în mușchii scheletici ai șoarecilor femele în vârstă, ceea ce este în concordanță cu îmbunătățirea funcției mușchilor scheletici și restabilirea modificărilor în glutationilarea proteinei S [13].
Ca medicament vizat de mitocondrii, SS-31 oferă o strategie inovatoare pentru tratamentul bolilor mitocondriale. Prin protejarea structurii și funcției mitocondriilor, a demonstrat valoare clinică în boli precum LHON și sindromul Barth, demonstrând în special o eficacitate semnificativă în neuropatia optică acută. Are un efect terapeutic asupra diferitelor boli asociate cu disfuncția mitocondrială, cum ar fi insuficiența cardiacă și bolile neurodegenerative, și poate ameliora simptomele și întârzia progresia bolii.
Despre Autor
Materialele menționate mai sus sunt toate cercetate, editate și compilate de Cocer Peptides.
Jurnal Științific Autor
Daneshgar N este un savant influent în comunitatea academică, iar cariera sa academică este strâns legată de Universitatea din Iowa și Universitatea de Stat din Oregon. Domeniile sale de cercetare sunt extinse și aprofundate, acoperind mai multe discipline, cum ar fi geriatria și gerontologia, sistemul cardiovascular și cardiologia, biochimia și biologia moleculară, biologia celulară și oncologia. În domeniul geriatriei și gerontologiei, Daneshgar N se angajează să exploreze mecanismele biologice ale îmbătrânirii și intervențiile eficiente pentru bolile legate de îmbătrânire, sperând să îmbunătățească calitatea vieții și nivelul de sănătate al persoanelor în vârstă prin cercetare.
Sub aspectul sistemului cardiovascular și al cardiologiei, el efectuează cercetări aprofundate privind patogeneza, metodele de diagnostic și strategiile de tratament ale bolilor cardiovasculare, contribuind la prevenirea și tratarea bolilor cardiovasculare. În domeniul biochimiei și biologiei moleculare, el se concentrează pe structura, funcția și interacțiunile biomoleculelor, dezvăluind misterele activităților vieții la nivel molecular și oferind o bază teoretică pentru înțelegerea și tratamentul bolilor. În domeniul biologiei celulare, Daneshgar N se concentrează pe structura, funcția și legile activităților de viață ale celulelor, studiind procese cheie, cum ar fi transducția semnalului celular și reglarea ciclului celular, oferind indicii importante pentru studiul mecanismelor celulare ale bolilor. În domeniul oncologiei, el este dedicat cercetării privind apariția și mecanismele de dezvoltare a tumorilor, precum și diagnosticul și tratamentul tumorilor, explorând markeri de detecție precoce și noi ținte terapeutice pentru tumori, aducând noi speranțe pacienților cu tumori. Daneshgar N este listat în referința citației [5].
