|
1 kit（10 flaskor）
| Kvantitet: | |
|---|---|
▎ SS-31 Struktur
Källa: PubChem |
Sekvens: RXKF Molekylformel: C 32H 49N 9O5 Molekylvikt: 639,8 g/mol CAS-nummer: 736992-21-5 PubChem CID: 11764719 Synonymer: Elamipretide |
▎ SS-31 Forskning
Vilken är forskningsbakgrunden för SS-31?
SS-31 är en vattenlöslig, aromatisk katjonisk, mitokondrierriktad tetrapeptid (Sabbah HN, 2022). Dess unika kemiska struktur gör att den lätt kan penetrera och övergående lokalisera till det inre mitokondriella membranet. Specifikt kan det binda till kardiolipin, en huvudkomponent i det inre mitokondriella membranet, och därigenom utöva sin effekt för att förbättra mitokondriernas funktion.
Denna distinkta kemiska struktur ger en grund för dess tillämpning vid behandling av olika sjukdomar. Många sjukdomar är förknippade med mitokondriell dysfunktion, såsom Barths syndrom, hjärtsvikt, neurodegenerativa sjukdomar, etc. Mitokondrier spelar en avgörande roll i cellulär energiproduktion, reglering av oxidativ stress och andra aspekter. När mitokondriell funktion är nedsatt kan det leda till problem som otillräcklig cellenergi, ökad oxidativ stress och neuroinflammation, som i sin tur utlöser olika sjukdomar.
Forskningen och utvecklingen av SS-31 syftar till att inrikta sig på dessa mitokondrierelaterade sjukdomar, lindra sjukdomssymtom genom att förbättra mitokondriell funktion och förbättra patienternas livskvalitet och överlevnadsgrad. Med den kontinuerliga djupgående forskningen om mitokondriell biologi har människor gradvis insett vikten av mitokondrier i förekomsten och utvecklingen av sjukdomar.
Forskare har funnit att mitokondriell dysfunktion är nära relaterad till de patofysiologiska processerna för olika sjukdomar. Till exempel, i neurodegenerativa sjukdomar, finns det problem som neuronal mitokondriell dysfunktion, kronisk neuroinflammation, ackumulering av toxiska proteiner och neuronal apoptos [1] . Innan SS-31 gick in i klinisk forskning genomgick omfattande prekliniska studier. Dessa studier inkluderade experiment utförda på cellmodeller och djurmodeller för att utvärdera läkemedlets säkerhet, effekt och farmakokinetiska egenskaper. Till exempel, i studien av Barths syndrom, visade SS-31 förmågan att snabbt förbättra mitokondriell bioenergetik och morfologi i inducerade pluripotenta stamcellsmodeller [2].
I forskningen om neurodegenerativa sjukdomar har SS-31 visat neuroprotektiva effekter i flera djurmodeller, inklusive förstärkning av mitokondriell andning, hämmande av neuroinflammation och förhindrande av ackumulering av toxiska proteiner [1] . SS-31 har redan varit involverad i flera kliniska studier som täcker olika sjukdomsområden.
Vid behandling av hjärtsvikt visade en randomiserad, placebokontrollerad studie att en enstaka infusion av SS-31 är säker och vältolererad, och en hög dos av SS-31 kan förbättra vänsterkammarvolymen, vilket stöder dess potentiella roll i behandlingen av hjärtsvikt [3].
Vilka är de specifika verkningsmekanismerna för SS-31 i olika sjukdomsmodeller?
1. Verkningsmekanism i modellen för hemorragisk chock och aortaballongocklusion
I modellen för ischemi-reperfusionsskada (IRI) orsakad av hemorragisk chock och aortaballongocklusion (REBOA) spelar mitokondriell skada en central roll. SS-31 kan minska behovet av kristalloid vätska och skydda njurarna och hjärtat. Specifikt kan det sänka koncentrationerna av serumkreatinin, troponin och interleukin-6, men det har ingen effekt på den slutliga plasmalaktatkoncentrationen. SS-31 kan lindra IRI genom att skydda mitokondrier, vilket öppnar nya behandlingsvägar för patienter som lider av IRI efter blödning [4].
2. Verkningsmekanism vid Barths syndrom
Barths syndrom är en sällsynt X-kopplad sjukdom som kännetecknas av kardiomyopati, skelettmuskelsvaghet, tillväxthämning och cyklisk neutropeni. SS-31 är en vattenlöslig, aromatisk katjonisk, mitokondrierriktad tetrapeptid som kan penetrera det yttre mitokondriella membranet och binda till kardiolipin. Det främjar cellhälsa genom att förbättra energiproduktionen och hämma den överdrivna bildningen av reaktiva syrearter, och därigenom minska oxidativ stress. I inducerade pluripotenta stamceller av Barths syndrom och andra genetiskt relaterade sjukdomar som kännetecknas av kardiomyopati hos barn, kan SS-31 snabbt förbättra mitokondriell bioenergetik och morfologi. Resultaten från flera studier stöder användningen av SS-31 som en potentiell behandling för patienter med Barths syndrom, särskilt i fall där kardiomyopati har diagnostiserats [2].
3. Verkningsmekanism vid autosomal dominant polycystisk njursjukdom (ADPKD)
Graviditet anses förvärra utvecklingen av cystor vid autosomal dominant polycystisk njursjukdom (ADPKD). Men tolvaptan, det enda läkemedlet som godkänts av FDA för vuxna ADPKD, rekommenderas inte för gravida ADPKD-patienter på grund av potentiell skada på fostret. SS-31 är en mitokondrieskyddande tetrapeptid som har visat sig förbättra utvecklingen av njursjukdom hos gravida Pkd1RC/RC-möss, samtidigt som den minskar ERK1/2-fosforylering och förbättrar bildandet av mitokondriella superkomplex. Dessutom kan SS-31 passera placenta och bröstmjölk, vilket förbättrar aggressiv infantil polycystisk njursjukdom utan några observerade teratogena eller skadliga effekter. Dessa prekliniska studier stödjer potentiella kliniska prövningar av SS-31 [5].
4. Verkningsmekanism vid hjärtsvikt
Vid hjärtsvikt (HF) är det känt att negativa förändringar i mitokondrier inträffar. SS-31 har en positiv inverkan på mitokondriella och superkomplexa funktioner hos mänsklig hjärtsvikt. Det kan avsevärt öka syreflödet, komplexa I- och komplexa IV-aktiviteter och komplex IV-aktivitet associerad med superkomplex i försvagade mänskliga hjärtmitokondrier, vilket avsevärt förbättrar mänsklig mitokondriell funktionssvikt [6].
Hos barn med enkelkammar medfödd hjärtsjukdom (SV CHD) tyder de kliniska indikationerna för hjärttransplantation på närvaron av mitokondriell dysfunktion. SS-31 är en pentapeptid riktad mot kardiolipin som kan förbättra interaktionen mellan mitokondriella superkomplex (komplex I, III, IV). I hjärtan hos barn med SV CHD kan SS-31 förbättra komplex I-aktivitet och maximal andning (MR), vilket tyder på att det huvudsakligen utövar sin effekt genom att förbättra mitokondriella superkomplex [7].
5. Verkningsmekanism vid diabetisk nefropati
I db/db-musmodellen för typ 2-diabetes är diabetisk nefropati (DKD) associerad med en minskning av njur- och hjärtsuperoxidnivåer. Det mitokondrieskyddande medlet SS-31 (även känt som MTP-131, SS-31 eller Bendavia) kan signifikant hämma ökningen av proteinuri, urin H2O2 och glomerulär mesangial matrisackumulering i db/db-möss, och helt bevara njurens superoxidproduktionsnivåer. SS-31 kan också minska det totala njurlysokardiolipinet och de huvudsakliga lysokardiolipinunderklasserna i db/db-möss, och bevara uttrycket av lysokardiolipinacyltransferas 1. Dessa resultat indikerar att vid typ 2-diabetes är DKD associerat med en minskning av njur- och hjärtsuperoxidnivåer, och SS-31 kan skydda mot fysiologisk superoxid och preservera DKD-nivåer. kardiolipinombyggnad [8].
Det hypotetiska diagrammet sammanfattar de neuroprotektiva effekterna av elamipretid på neurala mitokondrier kvalitetskontroll.
Källa:PubMed [1]
Vilka är de relaterade tillämpningarna av SS-31?
Kardiomyopati vid Barths syndrom: Barths syndrom är en sällsynt och potentiellt livshotande X-länkad sjukdom som kännetecknas av kardiomyopati, skelettmuskelsvaghet, tillväxthämning och cyklisk neutropeni. Patienter har en hög risk att dö i spädbarnsåldern och är benägna att utveckla kardiomyopati åtföljd av en allvarlig försvagning av immunförsvaret. SS-31 ger både utmaningar och möjligheter för behandling av kardiomyopati hos patienter med Barths syndrom. Resultaten från flera studier stödjer användningen av det som en potentiell behandling för patienter med Barths syndrom, särskilt när kardiomyopati diagnostiseras. Det kan ha en bestående inverkan på utvecklingen av kardiomyopati och gradvis och strukturellt vända ombyggnaden av den sviktande vänstra ventrikeln på globala, cellulära och molekylära nivåer [2].
Enkammars medfödd hjärtsjukdom:
Medfödd hjärtsjukdom är den vanligaste medfödda defekten, och svår medfödd hjärtsjukdom i en kammare är huvudindikationen för hjärttransplantation hos spädbarn, med mycket få medicinska behandlingsalternativ som för närvarande finns tillgängliga. Det har visat sig att det finns mitokondriell dysfunktion i hjärtan hos barn med medfödd hjärtsjukdom i en kammare, och den mitokondrieinriktade peptiden SS-31 kan förbättra hjärtats mitokondriella funktion. Ytterligare forskning om detta läkemedels förmåga att förbättra myokardfunktionen och fördröja progressionen av transplantation är nödvändig [7].
Lebers ärftliga optikusneuropati:
En studie utvärderade säkerheten, tolerabiliteten och den potentiella effekten av lokal användning av SS-31 vid behandling av patienter med Lebers ärftliga optikusneuropati. Resultaten visade att SS-31 tolererades väl, men nådde inte den primära visuella effektmåttet. Utvärderingen av visuell funktion under den öppna förlängningsperioden och post-hoc-analysen visade dock uppmuntrande förbättringar i medelavvikelsen för det centrala synfältet, vilket kräver ytterligare utforskning [9].
Traumatisk optisk neuropati:
Det har visat sig att SS-31 (MTP-131), en mitokondrierriktad liten molekyl tetrapeptid, när den används i kombination med tumörnekrosfaktorinhibitorn etanercept, kan fungera som ett neuroprotectant för retinala ganglionceller efter synnervstrauma hos möss. Subkutan etanercept eller MTP-131 enbart och deras kombination kan alla öka överlevnaden för retinala ganglieceller, men ingen synergistisk effekt observerades när de användes i kombination [10].
Ryggmärgsskada: SS-31 (SS-31) är en ny aromatisk katjonisk peptid som fritt kan passera blod-hjärnbarriären. Studier har visat att SS-31 främjar funktionell återhämtning efter ryggmärgsskada genom att hämma cPLA2-medierad autofagisk skada, förhindra en ökning av lysosomal membranpermeabilitet och hämma pyroptos, och det har potentiellt kliniskt tillämpningsvärde [11].
Neuroinflammation och kognitiv funktionsnedsättning:
Hos åldrade råttor kan lipopolysackarid inducera systemisk inflammation och neuroinflammation, och SS-31 kan användas för behandling. Studier har visat att inhibering av hippocampus neuroinflammation inte bara kan minska det inflammatoriska svaret i hippocampus utan också förbättra hjärnans funktionella anslutningsmöjligheter i hippocampus-relaterade regioner. Tidig antiinflammatorisk behandling med SS-31 har en bestående effekt på att minska effekten av lipopolysackarid-inducerad neuroinflammation [12].
Autosomal dominant polycystisk njursjukdom:
Graviditet anses förvärra utvecklingen av cystor vid autosomal dominant polycystisk njursjukdom. Det har visat sig att den mitokondrieskyddande tetrapeptiden SS-31 kan förbättra utvecklingen av njursjukdom hos gravida Pkd1^{RC/RC}-möss, samtidigt som den minskar ERK1/2-fosforylering och förbättrar bildandet av mitokondriella superkomplex. SS-31 kan passera placenta och bröstmjölk, förbättra svår infantil polycystisk njursjukdom utan några observerade teratogena eller skadliga effekter [5].
Neurodegenerativa sjukdomar:
SS-31 är en mitokondririktad liten molekyl tetrapeptid som har visat terapeutiska effekter och säkerhet vid olika mitokondrierelaterade sjukdomar. Vid neurodegenerativa sjukdomar kan SS-31 förbättra mitokondriell andning, aktivera neuronal mitokondriell biogenes genom mitokondriell biogenes regulatorer och translokatorfaktorer, förbättra mitokondriell fusion, hämma mitokondriell fission, öka mitofagi, minska neuronal oxidativ stress, neuroinflammation, och förebygga neurontoxisk ackumulering av neurontoxisk ackumulering, och öka ackumulering av neurontoxisk protein. överlevnadsvägar. Därför kan SS-31 förhindra utvecklingen av neurodegenerativa sjukdomar genom att förbättra mitokondriell andning, biogenes, fusion och neuronala överlevnadsvägar, samt hämma mitokondriell fission, oxidativ stress, neuroinflammation, ackumulering av toxiska proteiner och neuronal apoptos [1].
Sarkopeni: Det har visat sig att 8 veckors behandling med SS-31 delvis kan vända de åldersrelaterade förändringarna i proteinfosforylering i skelettmusklerna hos åldrade honmöss, vilket är förenligt med förbättringen av skelettmuskelfunktionen och återställandet av förändringar i protein S-glutationylering [13].
Som ett mitokondrieinriktat läkemedel tillhandahåller SS-31 en innovativ strategi för behandling av mitokondriella sjukdomar. Genom att skydda mitokondriernas struktur och funktion har den visat kliniskt värde vid sjukdomar som LHON och Barths syndrom, särskilt visat signifikant effekt vid akut optisk neuropati. Det har en terapeutisk effekt på olika sjukdomar associerade med mitokondriell dysfunktion, såsom hjärtsvikt och neurodegenerativa sjukdomar, och kan lindra symtom och fördröja sjukdomens utveckling.
Om författaren
~!phoenix_var133!~
Författare av vetenskaplig tidskrift
Daneshgar N är en inflytelserik forskare inom det akademiska samhället, och hans akademiska karriär är nära kopplad till University of Iowa och Oregon State University. Hans forskningsområden är omfattande och djupgående och täcker flera discipliner såsom geriatrik och gerontologi, kardiovaskulära system och kardiologi, biokemi och molekylärbiologi, cellbiologi och onkologi. Inom området geriatrik och gerontologi är Daneshgar N engagerad i att utforska de biologiska mekanismerna för åldrande och effektiva interventioner för åldranderelaterade sjukdomar, i hopp om att förbättra livskvaliteten och hälsonivån för äldre genom forskning.
Inom aspekten av det kardiovaskulära systemet och kardiologi bedriver han djupgående forskning om patogenes, diagnostiska metoder och behandlingsstrategier för hjärt-kärlsjukdomar, vilket bidrar till att förebygga och behandla hjärt-kärlsjukdomar. Inom området biokemi och molekylärbiologi fokuserar han på biomolekylers struktur, funktion och interaktioner, avslöjar livsaktiviteternas mysterier på molekylär nivå och ger en teoretisk grund för förståelse och behandling av sjukdomar. Inom cellbiologin fokuserar Daneshgar N på cellers struktur, funktion och lagar för livsaktiviteter och studerar nyckelprocesser som cellsignaltransduktion och cellcykelreglering, vilket ger viktiga ledtrådar för studiet av de cellulära mekanismerna för sjukdomar. Inom onkologiområdet är han engagerad i forskningen om förekomst och utvecklingsmekanismer för tumörer, såväl som diagnostik och behandling av tumörer, utforska tidig upptäcktsmarkörer och nya terapeutiska mål för tumörer, vilket ger nytt hopp till tumörpatienter. Daneshgar N är listad i referensen till citat [5].
