|
1 kit (10 şişe)
| Miktar: | |
|---|---|
▎ SS-31 Yapısı
Kaynak: PubChem |
Sıra: RXKF Moleküler Formül: C 32H 49N 9O5 Molekül Ağırlığı: 639,8g/mol CAS Numarası: 736992-21-5 PubChem Müşteri Kimliği: 11764719 Eşanlamlılar: Elamipretid |
▎ SS-31 Araştırması
SS-31'in araştırma geçmişi nedir?
SS-31 suda çözünür, aromatik katyonik, mitokondri hedefli bir tetrapeptiddir (Sabbah HN, 2022). Eşsiz kimyasal yapısı, iç mitokondriyal membrana kolayca nüfuz etmesini ve geçici olarak lokalize olmasını sağlar. Spesifik olarak, iç mitokondriyal membranın önemli bir bileşeni olan kardiyolipine bağlanarak mitokondriyal fonksiyonu iyileştirme etkisini gösterebilir.
Bu ayırt edici kimyasal yapı, çeşitli hastalıkların tedavisinde uygulanmasına temel oluşturur. Barth sendromu, kalp yetmezliği, nörodejeneratif hastalıklar vb. gibi pek çok hastalık mitokondriyal fonksiyon bozukluğu ile ilişkilidir. Mitokondri, hücresel enerji üretiminde, oksidatif stresin düzenlenmesinde ve diğer yönlerde çok önemli bir rol oynar. Mitokondriyal fonksiyon bozulduğunda hücresel enerjinin yetersiz olması, oksidatif stresin artması ve nöroinflamasyon gibi sorunlara yol açarak çeşitli hastalıkları tetikleyebilir.
SS-31'in araştırılması ve geliştirilmesi, mitokondriyal fonksiyonu iyileştirerek hastalık semptomlarını hafifleterek ve hastaların yaşam kalitesini ve hayatta kalma oranını artırarak mitokondriyal ilişkili hastalıkları hedeflemeyi amaçlamaktadır. Mitokondriyal biyoloji üzerine sürekli yapılan derinlemesine araştırmalarla insanlar, mitokondrinin hastalıkların ortaya çıkması ve gelişmesindeki önemini yavaş yavaş fark ettiler.
Araştırmacılar mitokondriyal fonksiyon bozukluğunun çeşitli hastalıkların patofizyolojik süreçleriyle yakından ilişkili olduğunu bulmuşlardır. Örneğin nörodejeneratif hastalıklarda nöronal mitokondriyal disfonksiyon, kronik nöroinflamasyon, toksik proteinlerin birikmesi ve nöronal apoptoz gibi sorunlar vardır [1] . Klinik araştırmaya başlamadan önce SS-31 kapsamlı klinik öncesi çalışmalardan geçti. Bu çalışmalar ilacın güvenliğini, etkinliğini ve farmakokinetik özelliklerini değerlendirmek için hücre modelleri ve hayvan modelleri üzerinde yapılan deneyleri içeriyordu. Örneğin, Barth sendromu araştırmasında SS-31, indüklenmiş pluripotent kök hücre modellerinde mitokondriyal biyoenerjetiği ve morfolojiyi hızlı bir şekilde iyileştirme yeteneğini göstermiştir [2].
Nörodejeneratif hastalıklar üzerine yapılan araştırmalarda, SS-31'in birçok hayvan modelinde mitokondriyal solunumun arttırılması, nöroinflamasyonun engellenmesi ve toksik proteinlerin birikmesinin önlenmesi dahil olmak üzere nöroprotektif etkiler gösterdiği gösterilmiştir [1] . SS-31 halihazırda farklı hastalık alanlarını kapsayan birçok klinik çalışmaya dahil edilmiştir.
Kalp yetmezliği tedavisinde, randomize, plasebo kontrollü bir çalışma, tek bir SS-31 infüzyonunun güvenli ve iyi tolere edildiğini ve yüksek dozda SS-31'in sol ventriküler hacmi iyileştirebildiğini ve kalp yetmezliği tedavisindeki potansiyel rolünü desteklediğini gösterdi [3].
Farklı hastalık modellerinde SS-31'in spesifik etki mekanizmaları nelerdir?
1. Hemorajik şok ve aort balonu tıkanması modelinde etki mekanizması
Hemorajik şok ve aort balonu tıkanmasının (REBOA) neden olduğu iskemi-reperfüzyon hasarı (IRI) modelinde mitokondriyal hasar merkezi bir rol oynar. SS-31 kristalloid sıvıya olan talebi azaltabilir ve böbrekleri ve kalbi koruyabilir. Spesifik olarak serum kreatinin, troponin ve interlökin-6 konsantrasyonlarını düşürebilir ancak nihai plazma laktat konsantrasyonu üzerinde hiçbir etkisi yoktur. SS-31, mitokondriyi koruyarak IRI'yi hafifletebilir ve kanama sonrası IRI'den şikayetçi olan hastalar için yeni tedavi yolları açabilir [4].
2. Barth sendromunda etki mekanizması
Barth sendromu, kardiyomiyopati, iskelet kası zayıflığı, büyüme geriliği ve siklik nötropeni ile karakterize, X'e bağlı nadir bir hastalıktır. SS-31, dış mitokondriyal membrana nüfuz edebilen ve kardiyolipine bağlanabilen, suda çözünebilen, aromatik katyonik, mitokondri hedefli bir tetrapeptiddir. Enerji üretimini iyileştirerek ve reaktif oksijen türlerinin aşırı oluşumunu engelleyerek, böylece oksidatif stresi azaltarak hücre sağlığını destekler. Barth sendromunun uyarılmış pluripotent kök hücrelerinde ve çocukluk çağı kardiyomiyopatisi ile karakterize edilen diğer genetik olarak ilişkili hastalıklarda SS-31, mitokondriyal biyoenerjetiği ve morfolojiyi hızla geliştirebilir. Çok sayıda çalışmanın sonuçları, özellikle kardiyomiyopati tanısı konulan vakalarda, Barth sendromlu hastalarda potansiyel bir tedavi olarak SS-31'in kullanımını desteklemektedir [2].
3. Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığında (ADPKD) etki mekanizması
Gebeliğin otozomal dominant polikistik böbrek hastalığında (ADPKD) kistlerin ilerlemesini şiddetlendirdiği düşünülmektedir. Ancak yetişkin ODPBH için FDA tarafından onaylanan tek ilaç olan tolvaptan, fetusa verebileceği zarar nedeniyle hamile ODPBH hastalarına önerilmemektedir. SS-31'in, hamile Pkd1RC/RC farelerinde böbrek hastalığının ilerlemesini iyileştirdiği, ERK1/2 fosforilasyonunu azalttığı ve mitokondriyal süper komplekslerin oluşumunu iyileştirdiği bulunan mitokondri koruyucu bir tetrapeptiddir. Ayrıca SS-31 plasenta ve anne sütüne geçerek herhangi bir teratojenik veya zararlı etki gözlemlenmeden agresif infantil polikistik böbrek hastalığını iyileştirebilir. Bu klinik öncesi çalışmalar SS-31'in potansiyel klinik denemelerini desteklemektedir [5].
4. Kalp yetmezliğinde etki mekanizması
Kalp yetmezliğinde (KY) mitokondride olumsuz değişikliklerin meydana geldiği bilinmektedir. SS-31'in insan kalp yetmezliğinin mitokondriyal ve süper karmaşık fonksiyonları üzerinde olumlu etkisi vardır. Zayıflamış insan kalp mitokondrisindeki oksijen akışını, kompleks I ve kompleks IV aktivitelerini ve süper komplekslerle ilişkili kompleks IV aktivitesini önemli ölçüde artırabilir ve insan mitokondriyal fonksiyon yetmezliğini önemli ölçüde iyileştirebilir ..
Tek ventrikül konjenital kalp hastalığı (SV CHD) olan çocuklarda, kalp nakli için klinik endikasyonlar mitokondriyal fonksiyon bozukluğunun varlığını düşündürmektedir. SS-31, mitokondriyal süper komplekslerin (kompleks I, III, IV) etkileşimini geliştirebilen, kardiyolipini hedefleyen bir pentapeptiddir. SV KAH'lı çocukların kalplerinde SS-31, kompleks I aktivitesini ve maksimum solunumu (MR) geliştirebilir; bu da, esas olarak mitokondriyal süper kompleksleri iyileştirerek etkisini gösterdiğini düşündürmektedir [7].
5. Diyabetik nefropatide etki mekanizması
Tip 2 diyabetin db/db fare modelinde diyabetik nefropati (DKD), renal ve kardiyak süperoksit düzeylerinde azalma ile ilişkilidir. Mitokondri koruyucu ajan SS-31 (MTP-131, SS-31 veya Bendavia olarak da bilinir), db/db farelerinde proteinüri, idrar H₂O₂ ve glomerüler mesangial matris birikimindeki artışı önemli ölçüde engelleyebilir ve bu farelerde renal süperoksit üretim seviyelerini tamamen koruyabilir. SS-31 aynı zamanda db/db farelerinde toplam renal lizokardiyolipini ve ana lizokardiolipin alt sınıflarını da azaltabilir ve lizokardiolipin asiltransferaz 1 ekspresyonunu koruyabilir. Bu sonuçlar, tip 2 diyabette DKD'nin renal ve kardiyak süperoksit seviyelerinde bir azalma ile ilişkili olduğunu ve SS-31'in, kardiyolipinin yeniden şekillenmesini düzenleyerek DKD'ye karşı koruma sağlayabileceğini ve fizyolojik süperoksit seviyelerini koruyabileceğini göstermektedir [8].
Varsayılan diyagram, elamipretidin nöral mitokondri kalite kontrolü üzerindeki nöroprotektif etkilerini özetlemektedir.
Kaynak: PubMed [1]
SS-31'in ilgili uygulamaları nelerdir?
Barth sendromunda kardiyomiyopati: Barth sendromu, kardiyomiyopati, iskelet kası zayıflığı, büyüme geriliği ve siklik nötropeni ile karakterize, nadir görülen ve potansiyel olarak yaşamı tehdit eden X'e bağlı bir hastalıktır. Hastaların bebeklik döneminde yüksek ölüm riski vardır ve bağışıklık sisteminin ciddi şekilde zayıflamasıyla birlikte kardiyomiyopati geliştirmeye eğilimlidirler. SS-31, Barth sendromlu hastalarda kardiyomiyopatinin tedavisi için hem zorluklar hem de fırsatlar sunmaktadır. Birçok çalışmanın sonuçları, özellikle kardiyomiyopati tanısı konduğunda Barth sendromlu hastalarda potansiyel bir tedavi olarak kullanımını desteklemektedir. Kardiyomiyopatinin ilerlemesi üzerinde kalıcı bir etkiye sahip olabilir ve başarısız olan sol ventrikülün küresel, hücresel ve moleküler düzeyde yeniden yapılanmasını kademeli ve yapısal olarak tersine çevirebilir [2].
Tek ventrikül konjenital kalp hastalığı:
Konjenital kalp hastalığı en sık görülen doğum kusurudur ve ciddi tek ventrikül konjenital kalp hastalığı, bebek kalp naklinin ana endikasyonudur ve şu anda çok az sayıda tıbbi tedavi seçeneği mevcuttur. Tek ventrikül konjenital kalp hastalığı olan çocukların kalplerinde mitokondriyal fonksiyon bozukluğunun olduğu ve mitokondri hedefli peptid SS-31'in kalbin mitokondriyal fonksiyonunu iyileştirebildiği bulunmuştur. Bu ilacın miyokardiyal fonksiyonu iyileştirme ve transplantasyonun ilerlemesini geciktirme yeteneği üzerine daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir ..
Leber'in kalıtsal optik nöropatisi:
Bir çalışma, Leber'in kalıtsal optik nöropatisi olan hastaların tedavisinde SS-31'in topikal kullanımının güvenliğini, tolere edilebilirliğini ve potansiyel etkinliğini değerlendirdi. Sonuçlar SS-31'in iyi tolere edildiğini ancak birincil görsel etkinlik son noktasına ulaşmadığını gösterdi. Bununla birlikte, açık etiketli uzatma periyodu sırasında görme fonksiyonunun değerlendirilmesi ve post-hoc analiz, merkezi görme alanının ortalama sapması konusunda daha fazla araştırma gerektiren cesaret verici iyileşmeler gösterdi [9].
Travmatik optik nöropati:
Mitokondri hedefli küçük moleküllü bir tetrapeptid olan SS-31'in (MTP-131), tümör nekroz faktörü inhibitörü etanersept ile kombinasyon halinde kullanıldığında, farelerde optik sinir travmasından sonra retina ganglion hücreleri için bir nöroprotektan olarak görev yapabileceği bulunmuştur. Deri altı etanersept veya MTP-131 tek başına ve bunların kombinasyonu, retina ganglion hücrelerinin hayatta kalma oranını artırabilir, ancak kombinasyon halinde kullanıldıklarında hiçbir sinerjistik etki gözlenmemiştir [10].
Omurilik yaralanması: SS-31 (SS-31), kan-beyin bariyerini serbestçe geçebilen yeni bir aromatik katyonik peptiddir. Çalışmalar, SS-31'in cPLA2 aracılı otofajik hasarı inhibe ederek, lizozomal membran geçirgenliğinde bir artışı önleyerek ve piroptozu inhibe ederek omurilik yaralanmasından sonra fonksiyonel iyileşmeyi desteklediğini ve potansiyel klinik uygulama değerine sahip olduğunu göstermiştir [11].
Nöroinflamasyon ve bilişsel bozukluk:
Yaşlı sıçanlarda lipopolisakkarit sistemik inflamasyonu ve nöroinflamasyonu indükleyebilir ve tedavi için SS-31 kullanılabilir. Araştırmalar, hipokampal nöroinflamasyonun engellenmesinin yalnızca hipokampustaki inflamatuar yanıtı azaltmakla kalmayıp aynı zamanda hipokampusla ilgili bölgelerde beynin fonksiyonel bağlantısını da iyileştirdiğini göstermiştir. SS-31 ile erken antiinflamatuar tedavi, lipopolisakkarid kaynaklı nöroinflamasyonun etkisini azaltmada kalıcı bir etkiye sahiptir [12].
Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı:
Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığında gebeliğin kistlerin ilerlemesini şiddetlendirdiği düşünülmektedir. Mitokondri koruyucu tetrapeptid SS-31'in, hamile Pkd1^{RC/RC} farelerde böbrek hastalığının ilerlemesini iyileştirebildiği, aynı zamanda ERK1/2 fosforilasyonunu azaltabildiği ve mitokondriyal süper komplekslerin oluşumunu iyileştirebildiği bulunmuştur. SS-31 plasenta ve anne sütüne geçerek herhangi bir teratojenik veya zararlı etki gözlemlenmeden ciddi infantil polikistik böbrek hastalığını iyileştirebilir [5].
Nörodejeneratif hastalıklar:
SS-31, mitokondriyle ilişkili çeşitli hastalıklarda terapötik etkileri ve güvenliği kanıtlanmış, mitokondri hedefli küçük moleküllü bir tetrapeptiddir. Nörodejeneratif hastalıklarda SS-31, mitokondriyal solunumu artırabilir, mitokondriyal biyogenez düzenleyicileri ve translokatör faktörler yoluyla nöronal mitokondriyal biyogenezi aktive edebilir, mitokondriyal füzyonu artırabilir, mitokondriyal fisyonu engelleyebilir, mitofajiyi artırabilir, nöronal oksidatif stresi, nöroinflamasyonu ve toksik proteinlerin birikimini azaltabilir, nöronal apoptozu önleyebilir ve nöronal hayatta kalma yollarını geliştirebilir. Bu nedenle SS-31, mitokondriyal solunumu, biyogenezi, füzyonu ve nöronal hayatta kalma yollarını geliştirerek, ayrıca mitokondriyal fisyonu, oksidatif stresi, nöroinflamasyonu, toksik proteinlerin birikimini ve nöronal apoptozu inhibe ederek nörodejeneratif hastalıkların ilerlemesini önleyebilir ..
Sarkopeni: SS-31 ile 8 haftalık tedavinin, yaşlı dişi farelerin iskelet kaslarında protein fosforilasyonunda yaşa bağlı değişiklikleri kısmen tersine çevirebildiği bulunmuştur; bu, iskelet kası fonksiyonunun iyileşmesi ve protein S-glutatiyonilasyonundaki değişikliklerin restorasyonu ile tutarlıdır [13].
Mitokondriyi hedef alan bir ilaç olan SS-31, mitokondriyal hastalıkların tedavisi için yenilikçi bir strateji sunmaktadır. Mitokondrinin yapısını ve fonksiyonunu koruyarak LHON ve Barth sendromu gibi hastalıklarda klinik değeri ortaya konmuş, özellikle akut optik nöropatide önemli etkinlik göstermiştir. Kalp yetmezliği ve nörodejeneratif hastalıklar gibi mitokondriyal fonksiyon bozukluğuyla ilişkili çeşitli hastalıklar üzerinde terapötik etkiye sahiptir ve semptomları hafifletebilir ve hastalığın ilerlemesini geciktirebilir.
Yazar Hakkında
Yukarıda belirtilen materyallerin tümü Cocer Peptides tarafından araştırılmış, düzenlenmiş ve derlenmiştir.
Bilimsel Dergi Yazarı
Daneshgar N, akademik camiada etkili bir akademisyendir ve akademik kariyeri Iowa Üniversitesi ve Oregon Eyalet Üniversitesi ile yakından bağlantılıdır. Araştırma alanları, geriatri ve gerontoloji, kardiyovasküler sistem ve kardiyoloji, biyokimya ve moleküler biyoloji, hücre biyolojisi ve onkoloji gibi birçok disiplini kapsayan geniş ve derinlemesinedir. Daneshgar N, geriatri ve gerontoloji alanında, araştırmalar yoluyla yaşlıların yaşam kalitesini ve sağlık düzeyini iyileştirmeyi umarak, yaşlanmanın biyolojik mekanizmalarını ve yaşlanmaya bağlı hastalıklara yönelik etkili müdahaleleri keşfetmeye kendini adamıştır.
Kardiyovasküler sistem ve kardiyoloji alanında, kardiyovasküler hastalıkların patogenezi, tanı yöntemleri ve tedavi stratejileri konusunda derinlemesine araştırmalar yaparak, kardiyovasküler hastalıkların önlenmesi ve tedavisine katkıda bulunmaktadır. Biyokimya ve moleküler biyoloji alanında biyomoleküllerin yapısı, işlevi ve etkileşimleri üzerine yoğunlaşarak yaşam aktivitelerinin gizemlerini moleküler düzeyde ortaya çıkarır ve hastalıkların anlaşılması ve tedavisi için teorik bir temel sağlar. Hücre biyolojisi alanında Daneshgar N, hücrelerin yapısı, işlevi ve yaşam aktivitelerinin yasalarına odaklanır, hücre sinyal iletimi ve hücre döngüsü düzenlemesi gibi temel süreçleri inceler ve hastalıkların hücresel mekanizmalarının incelenmesi için önemli ipuçları sağlar. Onkoloji alanında, tümörlerin ortaya çıkma ve gelişme mekanizmalarının yanı sıra tümörlerin teşhis ve tedavisine yönelik araştırmalara, erken teşhis belirteçlerini ve tümörler için yeni tedavi hedeflerini keşfetmeye ve tümör hastalarına yeni umutlar getirmeye kendini adamıştır. Daneshgar N, alıntı referansında listelenmiştir [5].
