|
1 kit（10 vial）
| Kantitatea: | |
|---|---|
▎ GLP-2 Egitura
Iturria: PubChem |
Sekuentzia: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Formula molekularra: C 225H 348N 48O68 Pisu molekularra: 4813 g/mol CAS zenbakia: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sinonimoak: Zepbound; Mounjaro |
▎ GLP-2 Ikerketa
Zein da GLP-2-ren ikerketaren jatorria?
GLP-2 droga polipeptido sintetikoa da, eta bere garapena 2 motako metabolismoaren mellitus eta obesitatearen tratamenduan dauden GLP-1 hartzaile agonistek dituzten mugen ulermen sakonetik dator. GLP-1 hartzailearen agonistek odoleko glukosaren kontrolean eta pisu galeran errendimendu bikaina erakutsi badute ere, zientzialariek aurkitu dute GLP-1 hartzailea aktibatzen duten bitartean, GIP hartzailean duten aktibazio-efektua nahiko ahula dela, eta horrek neurri batean botiken efektu terapeutikoa mugatzen du. Hori dela eta, ikerketa eta garapen taldeak GIPR eta GLP-1R aldi berean aktibatu ditzakeen sendagai mota berri bat garatzeko konpromisoa hartu du, odol glukosaren kontrol eta pisuaren kudeaketa integralagoa eta eraginkorragoa lortzeko asmoz [1] .
GLP-2-ren ikerketa eta garapen prozesuan, zientzialariek oinarrizko ikerketa eta entsegu kliniko ugari egin dituzte. Lehenik eta behin, ikerketa preklinikoko fasean, GLP-2ren ezaugarri farmakodinamikoak sakon ebaluatu ziren animalien esperimentuen bidez, eta odoleko glukosaren kontrolan eta pisu galeran zuen potentziala egiaztatu zen. Emaitzek erakutsi zuten GLP-2 animalia-ereduetan odoleko glukosa-maila nabarmen murriztu zezakeela eta pisuaren kudeaketan ere ondo funtzionatu zuela. Aurkikuntza positibo hauek oinarri sendoak ezarri zituzten ondorengo entsegu klinikoetarako.
Ondoren, GLP-2 entsegu klinikoko fasean sartu zen, I, II eta III faseak barne. I. faseko proban, drogaren segurtasuna, tolerantzia eta ezaugarri farmakokinetikoak ebaluatu ziren batez ere, eta emaitzek erakutsi zuten GLP-2-k segurtasun eta toleragarritasun ona zuela. II faseko saiakuntzak GLP-2 dosi desberdinen eraginkortasuna eta segurtasuna gehiago aztertu zituen 2 motako metabolismo mellitus duten pazienteetan, eta aldez aurretik bere dosi-tarte eraginkorra zehaztu zuen. III faseko entsegu kliniko erabakigarrienek, SURPASS ikerketa-serieak esaterako, 2 motako metabolismo mellitus duten paziente ugari hartu zituzten. Emaitzek erakutsi zuten GLP-2 lehendik zeuden GLP-1 hartzaileen agonistek baino nabarmen handiagoa zela, GLP-1 adibidez, odoleko glukosa eta pisua murrizteko. Aurrerapen-emaitza honek ebidentzia sendoa eman zuen GLP-2 merkaturatzeko aplikaziorako [1].
GLP-2 39 aminoazidoz osatutako polipeptido bat da, zeinetan aminoazido indibidualak egituraz aldatu diren bere egonkortasuna eta eraginkortasuna hobetzeko. Egitura-diseinu berezi honek GLP-2-k bi inkretina hormonen, GIP eta GLP-1, molekula bakarrean integratzea ahalbidetzen du, eta odoleko glukosaren kontrolan parte hartzen duten hormona-errezeptoreak aktibatzen ditu ekintza-mekanismo bikoitz baten bidez. Zehazki, GLP-2 pankreako zein nerbio-sistema zentralean eragin dezake. Alde batetik, intsulinaren jariapena sustatzen du eta glukagonaren askapena galarazten du, horrela odoleko glukosa eraginkortasunez murrizten du; bestetik, urdaileko hustuketa atzeratuz eta asetasuna areagotuz, gosea eta janaria hartzea murrizten du, eta horrela pisuaren kudeaketa lortzen da. Ekintza-mekanismo bikoitz honek GLP-2 abantaila paregabeak ematen ditu 2 motako metabolismoaren mellitusaren eta obesitatearen tratamenduan, pazienteei tratamendu aukera integralagoa eskainiz [1].
Zein da GLP-2ren ekintza-mekanismoa?
GLP-2k odoleko glukosa jaisten du elkarrekin lan egiten duten hainbat mekanismoren bidez, honela: GLP-1 hartzailearen aktibazioa: GLP-2 pankreako β zeluletan GLP-1 hartzailearekin lotzen da, GLP-1 naturalaren eragina imitatuz. GLP-1 hesteetan sortzen den hormona da eta funtsezkoa da glukosaren homeostasia mantentzeko 2. Intsulinaren sintesia, intsulinaren jariapena eta glukosaren sentsazioa susta ditzake, eta glukagonaren jariapena murrizteko asetasuna sustatzeko eta 2. gosea inhibitzeko.
Aktibazio honek intsulinaren jariapena susta dezake. Intsulina gorputzeko glukosa gutxitzeko hormona nagusia da, eta horrek zelulek glukosa hartzea eta aprobetxatzea areagotu dezake eta, ondorioz, odoleko glukosa maila murrizten du. 2. motako metabolismo mellitus duten pazienteetan, intsulinaren jariapena nahikoa ez da edo zelulen intsulinarekiko sentsibilitatea murrizten da, odoleko glukosa igotzen da. GLP-2-k intsulinaren jariapena areagotzen du GLP-1 hartzailea aktibatuz, eta horrek odoleko glukosaren kontrola hobetzen laguntzen du. Aldi berean, GLP-1 hartzailearen aktibazioa glukagonaren askapena ere galarazi dezake. Glukagonak normalean glikogenolisia eta glukoneogenesia sustatzen ditu barau egoeran, odoleko glukosa ekoizpena areagotuz. Glukagonaren eragina inhibituz, GLP-2k odoleko glukosa-iturria are gehiago murrizten du, eta horrek odoleko glukosa kontrolatzen laguntzen du [2] (Anonymous, 2023).
GIP hartzailearen aktibazioa: GLP-2 GIP hartzailearen gainean jarduten du aldi berean. Aktibatu ondoren, intsulinarekiko sentikortasuna eta jariapena hobetu ditzake. GIP hartzailea pankreako β zelulak bezalako ehunetan dago batez ere. Aktibatu ondoren, zelula barneko seinaleztapen-bidearen eroapenaren bidez, intsulinaren jariapena areagotzen da eta zelulen intsulinarekiko erreakzioa hobetzen da, eta, ondorioz, odoleko glukosa 2 modu eraginkorragoan murrizten da. GLP-2 lehen mailako glukagonaren antzeko peptido-1 eta glukosaren menpeko pazienteen metabolismo analogikoko polipeptidoa da (GIP 2 motako intsulinotropoa duten pazienteen tratamendu analogikoa). mellitus dieta eta ariketaren osagarri gisa 2. GLP-2 GIP sekuentzian oinarritutako egitura kimiko sintetikoa da, 39 aminoazido peptido batez osatua. Intsulinaren jariapena areagotzen du, glukagonaren askapena murrizten du glukosaren menpeko moduan, baraua eta osteko glukosa-maila jaisten du, asetasuna sustatzen du, pisua murrizten du eta urdaileko hustuketa atzeratzen du.
Hartzaile-agonista bikoitzeko efektu honek GLP-2 eraginkorragoa egiten du intsulinaren jariapena sustatzeko eta glukagonaren askapena inhibitzeko GLP-1 hartzaile agonista bakarrek baino [2].
Urdaileko hustuketa atzeratzea eta asetasuna areagotzea: GLP-2k urdaileko hustuketa atzeratu dezake, urdailean elikagaien egonaldi-denbora luzatzen du, mantenugaien xurgapen-tasa moteldu eta, horrela, odoleko glukosa osteko igoera nabarmena saihestu. Ikerketa prekliniko eta klinikoetan, GLP-2-k urdaileko hustean duen eragina GLP-1 hartzaileen agonistek bezalakoa da. Dietak eragindako sagu obesoetan, GLP-2-k urdaileko hustuketa atzeratuaren maila GLP-1-aren antzekoa da, baina efektu inhibitzaile akutu hauek tratamenduaren 2 asteren ondoren desagertzen dira. 2 motako metabolismo mellitus duten eta ez duten parte-hartzaileetan, GLP-2 astean behin (≥5 eta ≥4,5 mg, hurrenez hurren) dosi bakar baten ondoren urdaileko hustuketa atzeratu zuen. Parte-hartzaile osasuntsuetan, efektu hori gutxitu egin zen GLP-2 edo dulaglutida dosi anitzen ondoren [3] .
Aldi berean, nerbio-sistema zentralean ere eragin dezake, asetasuna areagotu eta jateko gogoa eta janaria murrizten du. Dieta-ingesta kontrolatuz, zeharka odoleko glukosa-maila kontrolatzen laguntzen du, batez ere 2 motako metabolismo mellitus duten pazienteek laguntzen duten obesitatearen arazorako bereziki egokia, eta intsulinarekiko erresistentzia eta egoera metaboliko orokorra hobetzen laguntzen du [2].
Intsulinarekiko sentikortasuna eta lipidoen metabolismoa hobetzea: GLP-2 adiponektina maila handitzen duela aurkitu da, hau da, intsulinarekiko sentikortasunarekin lotutako adipozitokina bat. Adiponektina-maila handitzeak intsulinarekiko sentikortasuna hobetzen laguntzen du, zelulak intsulinarekiko sentikorrak izan daitezen eta, beraz, glukosa modu eraginkorragoan hartzen eta erabiltzen, odoleko glukosa murrizten [2].
Horrez gain, GLP-2-k lipidoen profila ere hobe dezake eta osasun kardiobaskularrean babes-efektu potentziala du. GLP-2 odol-presioa hobetzeko, dentsitate baxuko lipoproteinen (LDL) kolesterola eta triglizeridoak murrizteko gai dela frogatu da [4] .Horrek odoleko glukosaren kudeaketan dituen onura integralak onartzen ditu.
Lotutako ikerketa
Pisuaren kudeaketan eraginkortasuna obesitatea eta 2 motako metabolismo mellitus duten pazienteetan:
Azterketa kliniko anitzek pisua galtzearen ondorio esanguratsuak baieztatu dituzte: 'SURMOUNT-2\' izeneko ikerketa batean, saiakuntza hau 3. fasea izan zen, itsu bikoitza, ausazko, plazeboz kontrolatutako zazpi herrialdetan egindakoa. Helduak (≥18 urte) 27 kg/m⊃2-ko gorputz-masaren indizea (GMI); edo handiagoa eta % 7 - 10eko hemoglobina glikatua (HbA₁c) bat ausaz esleitu zen astean behin GLP-2 (10 mg edo 15 mg) larruazalpeko injekzioa edo plazeboa jasotzeko 72 astez. Emaitzek erakutsi zuten 72. astean GLP-2 10mg eta 15mg taldeetan pisu galeraren portzentajea -%12,8 eta -14,7koa izan zela, hurrenez hurren, eta plazebo-taldean, berriz, -3,2koa. GLP-2 10 mg eta 15 mg-ren tratamendu-diferentziak plazeboarekin alderatuta -9,6 puntu ehuneko eta -11,6 ehuneko puntu izan ziren, hurrenez hurren, biak estatistikoki esanguratsuak (p<0,0001). Gainera, GLP-2-rekin tratatutako paziente gehiago % 5 edo gehiagoko pisu galeraren atalasea iritsi zen (% 79 - % 83 vs % 32) [5] (Garvey WT, 2023). 'SURMOUNT-2' azterketan , oinarrizko batez besteko pisua 100,7 kg izan zen, GMI 36,1 kg/m² eta HbA₁c %8,02. 72 asteko tratamenduaren ondoren, GLP-2-k pisua nabarmen murrizteaz gain, odoleko glukosaren kontrolan ere paper positiboa izan zuen [5].
Metabolismoarekin lotutako neuropatiaren hobekuntza efektua:
Zenbait ikerketek adierazi dute glukagonaren antzeko peptidoaren 1 errezeptore agonistek (GLP1-RA) dementzia izateko arriskua murriztu dezaketela 2 motako metabolismo mellitus duten pazienteetan, memoria hobetuz, ikaskuntza eta narriadura kognitiboa gaindituz. GLP-2 glukosaren menpeko intsulina-polipeptido-hartzaile agonista bikoitz gisa (GIP-RA)/GLP-1RA, hazkuntza neuronalaren (CREB eta BDNF), apoptosiaren (BAX/Bcl2 ratioa), desberdintzearen (pAkt, MAP2, GAP43 eta AGBL4) eta insulinarekiko erresistentzia (GLUT, GLUT, GLUT, GLUT, GLUT, GLUT, GLUT, GLUT, GLUT, GLUT, GAP43 eta AGBL4) markatzaileen eraginengatik aztertu zen. SORBS1) neuroblastoma zelula-lerro batean (SHSY5Y). Emaitzek lehen aldiz azpimarratu dute GLP-2-k pAkt/CREB/BDNF bidea aktibatzeko eta beheranzko seinaleztapen-jauziak aktibatzeko, baita neuroprotekzioan duen eraginkortasuna ere. Era berean, GLP-2-k hipergluzemiarekin eta intsulinarekiko erresistentziarekin lotutako efektuei aurre egin ziezaiekeela neurona mailan erakutsi zuen. Hori dela eta, GLP-2k hipergluzemiak eragindako neuroendekapena hobetu eta intsulinarekiko erresistentzia neuronala gaindi dezake, metabolismoarekin lotutako neuropatiaren hobekuntzari buruzko ikuspegi berriak emanez [6] .
Ikerketaren aurrerapena 2 motako metabolismo mellitusaren tratamenduan:
Zenbait ikerketek adierazi dute GLP-2, droga hipogluzemiko mota berri gisa, Estatu Batuetan metabolismoa tratatzeko onartutako GIP/GLP-1R agonista bikoitza bihurtu dela. Eskala handiko hainbat saiakuntza klinikotan odol glukosa murrizteko eta pisua galtzeko efektu garrantzitsuak dituela baieztatu da, eta babes kardiobaskularrean ere potentzial handia duela frogatuta dago. Gainera, peptido sintetikoen kontzeptuak aukera ezezagun asko ireki dizkio GLP-2ri. Abian diren entseguek (NCT04166773) eta ebidentziak iradokitzen dute droga itxaropentsua dela gibel gantz ez-alkoholikoaren (NAFLD), giltzurruneko eta neuroprotekzioaren, etab. alorretan. [7].
epe luzeko ondorioak T irzepatidaren osasun kardiobaskularrean:
GLP-2 gaixotasun kardiobaskularrak izateko arriskua murriztu dezake pisu galera sustatuz. Ikerketa batek GLP-2-ren eragina aztertu zuen heldu amerikarren obesitate eta gaixotasun kardiobaskularren gertaeretan [8] . Ikerketak aurkitu zuen GLP-2 tratamendurako eskubidea zuten heldu amerikarren artean, GLP-2 15 mg-rekin tratatu ondoren, helduen % 70,6 eta % 56,7k pisu galera ≥ 15eko eta % 20ko pisu galera izan zuela kalkulatu zen, eta, hurrenez hurren, % 20 gutxitu ziren. %58,8. Gaixotasun kardiobaskularrik gabeko pertsonetan, gaixotasun kardiobaskularrak izateko 10 urteko arriskua gutxitu zen tratamenduaren aurretik % 10,1etik tratamenduaren ondoren % 7,7ra, arrisku absolutua % 2,4ko murrizketa eta arrisku erlatiboa % 23,6ko murrizketa islatuz, hau da, 2 milioi gaixotasun kardiobaskularren gertakari prebenitu daitezke 10 urtean.
Ondorioz, GLP-2 GIP eta GLP-1 hartzaileen agonista bikoitza da eta garrantzi handia du 2 motako metabolismoaren mellitus eta obesitatearen tratamenduan. Intsulinaren jariapena eraginkorrago sustatu dezake, glukagonaren jariapena inhibitu, odoleko glukosa zehatz-mehatz erregulatu, konplikazioen arriskua murrizten du, pankreako β zelulen funtzioa hobetu eta metabolismoaren progresioa atzeratu. Gainera, sistema kardiobaskularra babesteko eragina du. Gizentasunaren tratamenduan, elikagaien kontsumoa eraginkortasunez murrizten du, gosea gutxitu, asetasuna areagotu, obesitateak pisua galtzen lagundu eta obesitateari lotutako konplikazioak izateko arriskua murrizten du. Intsulinarekiko erresistentzia eta lipidoen metabolismoa ere hobetu ditzake. Horrez gain, anormaltasun metabolikoekin lotutako gaixotasunen tratamendurako potentziala erakusten du, hala nola esteatohepatitis ez-alkoholikoa, loaren apnearen sindromea eta bihotz-gutxiegitasuna, eta aldi berean adierazle metaboliko anitz hobetu ditzake, tratamendu plan integralagoa eskainiz. Astean behin injekzioaren administrazio-metodoa erabiltzeko erosoa da eta pazienteen tratamendua hobetu dezake. Odoleko glukosa eta pisua modu eraginkorrean kontrolatuz eta konplikazioen arriskua murriztuz, pazienteen egoera fisikoak nabarmen hobetu daitezke, eguneroko jarduera-gaitasuna eta bizi-kalitatea hobetu, gaixotasunen kontrolarekiko konfiantza areagotu, zama psikologikoa arindu eta gizarte-egokigarritasuna hobetu.
Egileari buruz
Aipatutako materialak Cocer Peptides-ek ikertu, editatu eta bildu ditu.
Aldizkari Zientifikoa Egilea
William T. Garvey doktorea ikertzaile eta ikertzaile ospetsua da hainbat erakunde ospetsurekin afiliatuta, Birmingham-eko Alabamako Unibertsitatea, Aston Unibertsitatea eta Birminghameko Beteranoen Gaietarako Medikuntza Zentroa barne. Bere prestakuntza akademikoa eta esperientzia profesionala hainbat diziplina hartzen ditu mediku eta zientifiko arloetan. Garvey doktoreak ekarpen garrantzitsuak egin ditu endokrinologia eta metabolismoa, elikadura eta dietetika, biokimika eta biologia molekularra, bai eta medikuntza orokorrean eta barne-medikuntzan, bereziki sistema kardiobaskularra eta kardiologian arreta jarriz. Bere lana oso aintzatetsi eta saritua izan da, batez ere 2023an eta 2024an zehar Eremu Gurutzetako kategoriako Ikertzaile Oso Citatuena izendatua, bere ikerketak komunitate zientifiko zabalean izan duen eragin eta eragin handia islatuz.
Garvey doktorearen ikerketa-interesak eta espezializazioa gaixotasun metabolikoen eta horien kudeaketaren hainbat alderditara zabaltzen da. Metabolismoa mellitus, obesitatea eta haiei lotutako konplikazioak aztertzen aktiboki parte hartu du, estrategia terapeutiko berriak ezagutzeko eta pazienteen emaitzak hobetzeko asmoz. Bere lanak oinarrizko ikerketa zientifikoak, saiakuntza klinikoak eta translazio-azterketak biltzen ditu, laborategiko aurkikuntzen eta mundu errealeko aplikazio medikoen arteko zubiak eginez. Bere ikerketa zabalaren bidez, Garvey doktoreak nahaste metabolikoen azpiko mekanismoak sakonago ulertzen lagundu du eta jarraibide klinikoak eta tratamendu-protokoloak moldatzen lagundu du endokrinologia eta metabolismoaren alorrean. William T. Garvey doktorea aipamenaren erreferentzian ageri da [5].
