|
1kit (10 flakon)
| Kantite: | |
|---|---|
▎ Estrikti GLP-2
Sous: PubChem |
Sekans: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Fòmil molekilè: C 225H 348N 48O68 Pwa molekilè: 4813 g / mol Nimewo CAS: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Sinonim: Zepbound; Mounjaro |
▎ Rechèch GLP-2
Ki sa ki background nan rechèch nan GLP-2?
GLP-2 se yon dwòg polypeptide sentetik, ak devlopman li soti nan yon konpreyansyon pwofon sou limit yo nan agonist reseptè GLP-1 ki deja egziste nan tretman an nan metabolis kalite 2 melitus ak obezite. Malgre ke agonist reseptè GLP-1 yo te deja montre pèfòmans ekselan nan kontwòl glikoz nan san ak pèdi pwa, syantis yo te jwenn ke pandan ke yo aktive reseptè a GLP-1, efè aktivasyon yo sou reseptè a GIP se relativman fèb, ki nan yon sèten limit limite efè a terapetik nan dwòg yo. Se poutèt sa, ekip rechèch la ak devlopman angaje nan devlope yon nouvo kalite dwòg ki ka aktive tou de GIPR la ak GLP-1R an menm tan, nan espwa nan reyalize kontwòl glikoz nan san pi konplè ak efikas ak jesyon pwa [1] .
Pandan pwosesis rechèch ak devlopman GLP-2, syantis yo te pote yon gwo kantite rechèch debaz ak esè klinik. Premye a tout, nan etap rechèch preklinik la, karakteristik famakodinamik GLP-2 yo te pwofondman evalye atravè eksperyans bèt, epi yo te verifye potansyèl li nan kontwòl glikoz nan san ak pèdi pwa. Rezilta yo te montre ke GLP-2 ta ka siyifikativman diminye nivo glikoz nan san nan modèl bèt epi tou li fè byen nan jesyon pwa. Konklizyon pozitif sa yo te mete yon fondasyon solid pou esè klinik ki vin apre yo.
Imedyatman, GLP-2 te antre nan etap nan esè klinik, ki gen ladan faz I, II, ak III esè. Nan faz I jijman an, sekirite, tolerans, ak karakteristik farmakokinetik nan dwòg la te sitou evalye, ak rezilta yo te montre ke GLP-2 te gen bon sekirite ak tolerabilite. Faz II esè a plis eksplore efikasite ak sekirite diferan dòz GLP-2 nan pasyan ki gen metabolis tip 2, epi preliminèman detèmine seri dòz efikas li yo. Esè klinik faz III ki pi enpòtan yo, tankou seri etid SURPASS yo, te kouvri yon gwo kantite pasyan ki gen metabolis tip 2. Rezilta yo te montre ke GLP-2 te siyifikativman siperyè agonist reseptè GLP-1 ki deja egziste, tankou GLP-1, nan diminye glikoz nan san ak pwa. Rezilta zouti sa a te bay gwo prèv sipò pou aplikasyon maketing GLP-2 [1].
GLP-2 se yon polipeptid ki konpoze de 39 asid amine, kote asid amine endividyèl yo te modifye estriktirèl pou amelyore estabilite ak efikasite li yo. Konsepsyon inik estriktirèl sa a pèmèt GLP-2 entegre efè de òmòn enkretin, GIP ak GLP-1, nan yon sèl molekil, ak aktive reseptè òmòn ki enplike nan kontwòl glikoz nan san atravè yon mekanis doub nan aksyon. Espesyalman, GLP-2 ka aji sou tou de pankreyas la ak sistèm nève santral la. Sou yon bò, li ankouraje sekresyon ensilin ak inibit lage glucagon, kidonk efektivman diminye glikoz nan san; an lòt men an, pa retade vid gastric ak ogmante sasyete, li diminye apeti ak konsomasyon manje, epi konsa reyalize jesyon pwa. Mekanis doub aksyon sa a bay GLP-2 avantaj inik nan tretman metabolis kalite 2 ak obezite, bay pasyan yo yon opsyon tretman ki pi konplè [1].
Ki mekanis aksyon GLP-2?
GLP-2 diminye glikoz nan san atravè plizyè mekanis k ap travay ansanm, jan sa a: Aktivasyon reseptè GLP-1: GLP-2 mare reseptè GLP-1 a sou selil β pankreyas yo, imite efè GLP-1 natirèl. GLP-1 se yon òmòn ki pwodui nan trip la epi li enpòtan anpil pou kenbe omeyostaz glikoz 2. Li ka ankouraje sentèz ensilin, sekresyon ensilin, ak deteksyon glikoz, epi redwi sekresyon glikagon pou ankouraje sasyete ak anpeche apeti 2.
Aktivasyon sa a ka ankouraje sekresyon ensilin. Ensilin se òmòn prensipal ki bese glikoz nan kò a, sa ki ka ogmante absorption ak itilizasyon glikoz pa selil yo, kidonk diminye nivo glikoz nan san. Nan pasyan ki gen metabolis tip 2, sekresyon ensilin se ensifizan oswa sansiblite selil yo nan ensilin diminye, ki mennen nan yon ogmantasyon nan glikoz nan san. GLP-2 ogmante sekresyon ensilin pa aktive reseptè GLP-1, ki ede amelyore kontwòl glikoz nan san. An menm tan an, aktivasyon reseptè GLP-1 la kapab tou anpeche liberasyon glucagon. Glucagon anjeneral ankouraje glycogénolysis ak gluconeogenesis nan eta a jèn, ogmante pwodiksyon glikoz nan san. Lè GLP-2 anpeche efè glucagon, plis diminye sous glikoz nan san, ki ede kontwole glikoz nan san [2] (Anonymous, 2023).
Aktivasyon reseptè GIP: GLP-2 aji sou reseptè GIP an menm tan. Apre aktivasyon, li ka amelyore sansiblite ak sekresyon ensilin. Reseptè GIP a sitou prezan nan tisi tankou selil β pankreyas yo. Apre deklanchman, atravè kondiksyon nan chemen an siyal entraselilè, se sekresyon ensilin ogmante, ak reyaksyon selil yo nan ensilin amelyore, kidonk pi efikasman diminye glikoz nan san 2. GLP-2 se premye nan klas doub glucagon-tankou peptide-1 ak glikoz-depandan insulinotropic polypeptide tretman analòg pou pasyan analòg 2 (GIP) ki apwouve pa analòg. mellitus kòm yon adjwen nan rejim alimantè ak fè egzèsis 2. GLP-2 se yon estrikti chimik sentetik ki baze sou sekans GIP la, ki konpoze de yon peptide 39-asid amine. Li ogmante sekresyon ensilin, diminye liberasyon glikagòn nan yon fason ki depann de glikoz, diminye nivo glikoz nan san jèn ak apre manje, ankouraje sasyete, diminye pwa, ak reta vide gastric 2.
Efè agonist reseptè doub sa a fè GLP-2 pi efikas nan ankouraje sekresyon ensilin ak anpeche liberasyon glucagon pase sèl agonist reseptè GLP-1 [2].
Reta vide gastric ak ogmante sasyete: GLP-2 ka retade vide gastric, pwolonje tan rezidans manje nan vant la, ralanti pousantaj absòpsyon eleman nitritif yo, epi konsa evite yon ogmantasyon byen file nan glikoz nan san postprandial. Nan etid preklinik ak klinik, efè GLP-2 sou vid gastric konparab ak agonist reseptè GLP-1. Nan sourit obèz pwovoke rejim alimantè, degre nan reta gastric vide pa GLP-2 se menm jan ak sa yo ki nan GLP-1, men efè sa yo egi inhibition disparèt apre 2 semèn nan tretman an. Nan patisipan ki gen ak san metabolis tip 2, GLP-2 yon fwa pa semèn (≥5 ak ≥4.5mg, respektivman) reta vide gastric apre yon sèl dòz. Nan patisipan ki an sante yo, efè sa a te diminye apre plizyè dòz GLP-2 oswa dulaglutide [3] .
An menm tan an, li kapab tou aji sou sistèm nève santral la, ogmante sasyete, epi redwi apeti ak konsomasyon manje. Lè yo kontwole konsomasyon rejim alimantè a, li endirèkteman ede kontwole nivo glikoz nan san, espesyalman apwopriye pou pwoblèm obezite souvan akonpaye pa pasyan ki gen metabolis tip 2, epi li ede amelyore rezistans ensilin ak estati metabolik la an jeneral [2].
Amelyore sansiblite ensilin ak metabolis lipid: GLP-2 te jwenn ogmante nivo adiponectin, ki se yon adipocytokine ki gen rapò ak sansiblite ensilin. Yon ogmantasyon nan nivo adiponectin ede amelyore sansiblite ensilin, fè selil yo pi sansib a ensilin, epi konsa pi efikasman pran ak itilize glikoz, diminye glikoz nan san [2].
Anplis de sa, GLP-2 kapab tou amelyore pwofil lipid la epi li gen yon efè pwoteksyon potansyèl sou sante kadyovaskilè. GLP-2 te pwouve yo kapab amelyore tansyon, diminye kolestewòl lipoprotein ki ba-dansite (LDL) ak trigliserid [4] .Sa a plis sipòte benefis konplè li yo nan jesyon glikoz nan san.
Rechèch ki gen rapò
Efikasite sou jesyon pwa nan pasyan ki gen obezite ak kalite 2 metabolis melitus:
Plizyè etid klinik yo te konfime gwo efè pèdi pwa: Nan yon etid ki te rele 'SURMOUNT-2', esè sa a se te yon faz 3, doub-avèg, randomized, plasebo-kontwole jijman ki te fèt nan sèt peyi. Adilt (ki gen laj ≥18 ane) ak yon endèks mas kò (BMI) nan 27 kg/m² oswa pi wo ak yon emoglobin glycated (HbA₁c) nan 7 - 10% yo te asiyen owaza pou resevwa yon fwa chak semèn piki anba lar GLP-2 (10mg oswa 15mg) oswa plasebo pou 72 semèn. Rezilta yo te montre ke nan semèn 72, pousantaj la nan pèdi pwa nan GLP-2 10mg ak 15mg gwoup yo te -12.8% ak -14.7%, respektivman, pandan y ap ke nan gwoup la plasebo te -3.2%. Diferans tretman estime GLP-2 10mg ak 15mg konpare ak plasebo a te -9.6 pwen pousantaj ak -11.6 pwen pousantaj, respektivman, tou de nan yo te estatistik enpòtan (p<0.0001). Anplis de sa, plis pasyan ki te trete ak GLP-2 te rive nan papòt la nan yon pèt pwa nan 5% oswa plis (79 - 83% vs 32%) [5] (Garvey WT, 2023). Nan etid 'SURMOUNT-2', pwa mwayèn debaz la te 100.7 kg, BMI a te 36.1 kg/m⊃2, ak HbA₁c te 8.02%. Apre 72 semèn nan tretman, GLP-2 non sèlman siyifikativman redwi pwa, men tou te jwe yon wòl pozitif nan kontwòl glikoz nan san [5].
Efè amelyorasyon sou neuropati ki gen rapò ak metabolis:
Gen kèk etid ki fè remake ke agonist reseptè peptide 1 glucagon ki sanble (GLP1-RAs) ka diminye risk pou yo gen demans nan pasyan ki gen metabolis tip 2 lè yo amelyore memwa, aprantisaj, ak simonte defisyans mantal. Kòm yon agonist reseptè polipèptid ensilin ki depandan doub glikoz (GIP-RA) / GLP-1RA, GLP-2 te etidye pou efè li sou makè kwasans newòn (CREB ak BDNF), apoptoz (rapò BAX / Bcl2), diferansyasyon (pAkt, MAP2, GAP43, ak AGBL4), ak rezistans insulin GLUT, GLUT3, GLUT3, SORBS1) nan yon liy selil neuroblastoma (SHSY5Y). Rezilta yo pou premye fwa mete aksan sou wòl GLP-2 nan aktive chemen pAkt/CREB/BDNF ak kaskad siyal en, osi byen ke efikasite li nan neropwoteksyon. Li te montre tou ke GLP-2 ta ka kontrekare efè ki gen rapò ak ipèglisemi ak rezistans ensilin nan nivo newòn. Se poutèt sa, GLP-2 ka amelyore neurodegeneration ki te koze pa ipèglisemi ak simonte rezistans ensilin newòn, bay nouvo apèsi sou amelyorasyon nan neuropati ki gen rapò ak metabolis [6] .
Pwogrè rechèch nan tretman an nan metabolis kalite 2:
Gen kèk etid ki fè remake ke GLP-2, kòm yon nouvo kalite dwòg ipoglisemi, te vin premye doub GIP / GLP-1R agonist apwouve pou tretman metabolis nan Etazini. Li te konfime ke li gen siyifikatif bese glikoz nan san ak efè pèdi pwa nan plizyè esè klinik gwo echèl, e gen prèv ke li tou gen gwo potansyèl nan pwoteksyon kadyovaskilè. Anplis de sa, konsèp nan peptides sentetik te louvri anpil posiblite enkoni pou GLP-2. Esè k ap kontinye (NCT04166773) ak prèv sijere ke li parèt yon dwòg pwomèt nan domèn maladi fwa gra ki pa gen alkòl (NAFLD), ren ak neropwoteksyon, elatriye [7].
Efè alontèm T irzepatide sou sante kadyovaskilè:
GLP-2 ka diminye risk pou maladi kadyovaskilè pa ankouraje pèdi pwa. Yon etid te egzamine enpak GLP-2 sou evènman obezite ak maladi kadyovaskilè nan adilt Ameriken [8] . Etid la te jwenn ke nan mitan adilt Ameriken ki kalifye pou tretman GLP-2, apre tretman ak 15 mg GLP-2, li te estime ke 70.6% ak 56.7% nan adilt te gen yon pèt pwa nan ≥15% ak ≥20% moun ki obeyisan, ki te diminye respektivman nan 20%. 58.8%. Nan moun ki pa gen maladi kadyovaskilè, yo estime risk 10 ane nan maladi kadyovaskilè diminye soti nan 10.1% anvan tretman an 7.7% apre tretman an, reflete yon rediksyon risk absoli nan 2.4% ak yon rediksyon risk relatif nan 23.6%, ki vle di ke 2 milyon evènman maladi kadyovaskilè ka anpeche nan 10 ane.
An konklizyon, GLP-2 se yon nouvo agonist doub nan GIP ak GLP-1 reseptè epi li gen gwo siyifikasyon nan tretman an nan kalite 2 metabolis melitus ak obezite. Li ka pi efikasman ankouraje sekresyon ensilin, anpeche sekresyon glucagon, jisteman kontwole glikoz nan san, diminye risk pou konplikasyon, amelyore fonksyon selil β pankreyas yo, ak retade pwogresyon metabolis la. Li gen tou yon efè pwoteksyon sou sistèm kadyovaskilè a. Nan tretman an nan obezite, li ka efektivman redwi konsomasyon manje, diminye apeti, ogmante sasyete, ede pasyan obèz pèdi pwa, epi redwi risk pou yo konplikasyon ki gen rapò ak obezite. Li kapab tou amelyore rezistans ensilin ak metabolis lipid. Anplis de sa, li montre potansyèl nan tretman an nan maladi metabolik ki gen rapò ak anomali tankou steatohepatitis ki pa alkòl, sendwòm apne dòmi, ak ensifizans kadyak, epi li ka ansanm amelyore plizyè endikatè metabolik, bay yon plan tretman pi konplè. Metòd administrasyon piki yon fwa pa semèn li yo se pratik yo itilize epi li ka amelyore konfòmite tretman pasyan yo. Pa efektivman kontwole glikoz nan san ak pwa ak diminye risk pou konplikasyon, kondisyon fizik pasyan yo ka siyifikativman amelyore, kapasite aktivite chak jou yo ak kalite lavi yo ka ogmante, konfyans yo nan kontwòl maladi ka ogmante, fado sikolojik yo ka soulaje, ak adaptabilite sosyal yo ka amelyore.
Konsènan otè a
Cocer Peptides fè rechèch, edite ak konpile materyèl yo mansyone anwo a.
Otè jounal syantifik
Doktè William T. Garvey se yon etidyan ak chèchè distenge ki afilye ak plizyè enstitisyon prestijye, tankou University of Alabama at Birmingham, Aston University, ak Birmingham Veterans Affairs Medical Center. Fondasyon akademik li ak eksperyans pwofesyonèl li nan yon pakèt domèn disiplin nan domèn medikal ak syantifik. Doktè Garvey te fè kontribisyon enpòtan nan domèn andokrinoloji ak metabolis, nitrisyon ak dyetetik, byochimi ak byoloji molekilè, osi byen ke medikaman jeneral ak entèn, ak yon konsantre patikilye sou sistèm kadyovaskilè ak kadyoloji. Yo te rekonèt ak onore travay li anpil, sitou ke yo te nonmen yon chèchè ki trè site nan kategori Cross-Field pou 2023 ak 2024, sa ki reflete gwo enpak ak enfliyans rechèch li sou pi laj kominote syantifik la.
Enterè rechèch Dr Garvey ak ekspètiz pwolonje nan divès aspè nan maladi metabolik ak jesyon yo. Li te patisipe aktivman nan etidye metabolis melitus, obezite, ak konplikasyon ki asosye yo, vize dekouvri nouvo estrateji terapetik ak amelyore rezilta pasyan yo. Travay li anglobe rechèch syantifik debaz, esè klinik, ak syans translasyonèl, fè pon ki genyen ant rezilta laboratwa ak aplikasyon medikal nan mond reyèl la. Atravè rechèch vaste li, Doktè Garvey te kontribye nan yon konpreyansyon pi fon sou mekanis ki kache nan maladi metabolik epi li te ede fòme direktiv klinik ak pwotokòl tretman nan domèn andokrinoloji ak metabolis. Doktè William T. Garvey ki nan lis nan referans sitasyon an [5].
