|
1 жинақ (10 құты)
| Саны: | |
|---|---|
▎ GLP-2 құрылымы
Дереккөз: PubChem |
Кезектілігі: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Молекулалық формула: C 225H 348N 48O68 Молекулалық салмағы: 4813 г/моль CAS нөмірі: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Синонимдер: Zepbound; Мунжаро |
▎ GLP-2 Research
GLP-2 зерттеуінің негізі қандай?
GLP-2 синтетикалық полипептидті препарат болып табылады және оның дамуы 2 типті метаболизмді және семіздікті емдеуде бар GLP-1 рецепторларының агонистерінің шектеулерін терең түсінуден туындайды. GLP-1 рецепторларының агонистері қандағы глюкозаны бақылауда және салмақ жоғалтуда тамаша өнімділік танытқанымен, ғалымдар GLP-1 рецепторын белсендірсе де, олардың GIP рецепторларына белсендіру әсері салыстырмалы түрде әлсіз екенін анықтады, бұл белгілі бір дәрежеде препараттардың емдік әсерін шектейді. Сондықтан, ғылыми-зерттеу және тәжірибелік-конструкторлық топ қандағы глюкозаны жан-жақты және тиімді бақылауға және салмақты басқаруға қол жеткізуге үміттеніп, GIPR және GLP-1R екеуін бір уақытта белсендіре алатын дәрінің жаңа түрін жасауға ұмтылады [1] .
GLP-2 ғылыми-зерттеу және әзірлеу процесінде ғалымдар көптеген іргелі зерттеулер мен клиникалық сынақтарды жүргізді. Ең алдымен, клиникаға дейінгі зерттеу сатысында GLP-2 фармакодинамикалық сипаттамалары жануарлар тәжірибесі арқылы терең бағаланды және оның қандағы глюкозаны бақылаудағы және салмақ жоғалтудағы әлеуеті тексерілді. Нәтижелер GLP-2 жануарлар үлгілерінде қандағы глюкоза деңгейін айтарлықтай төмендете алатынын және салмақты басқаруда жақсы нәтиже көрсеткенін көрсетті. Бұл оң нәтижелер кейінгі клиникалық сынақтар үшін берік негіз болды.
Кейіннен GLP-2 I, II және III сынақтарын қоса алғанда, клиникалық сынақ кезеңіне өтті. Сынақтың I фазасында препараттың қауіпсіздігі, төзімділігі және фармакокинетикалық сипаттамалары негізінен бағаланды және нәтижелер GLP-2 жақсы қауіпсіздік пен төзімділікке ие екенін көрсетті. II фазалық сынақ 2 типті метаболизмі бар емделушілерде GLP-2 әртүрлі дозаларының тиімділігі мен қауіпсіздігін әрі қарай зерттеп, оның тиімді доза диапазонын алдын ала анықтады. ІІІ фазаның ең маңызды клиникалық зерттеулері, мысалы, SURPASS зерттеулер сериясы 2 типті метаболизмі бар пациенттердің көп бөлігін қамтыды. Нәтижелер қандағы глюкоза мен салмақты төмендетуде GLP-2 GLP-1 сияқты GLP-1 рецепторларының бар агонистерінен айтарлықтай жоғары екенін көрсетті. Бұл серпінді нәтиже GLP-2 маркетингтік қолдануына күшті дәлелдеме берді [1].
GLP-2 39 аминқышқылынан тұратын полипептид болып табылады, оның тұрақтылығы мен тиімділігін арттыру үшін жеке аминқышқылдары құрылымдық түрде өзгертілген. Бұл бірегей құрылымдық дизайн GLP-2-ге екі инкретин гормонының, GIP және GLP-1 әсерін бір молекулаға біріктіруге және қос әсер ету механизмі арқылы қандағы глюкозаны бақылауға қатысатын гормондық рецепторларды белсендіруге мүмкіндік береді. Атап айтқанда, GLP-2 ұйқы безіне де, орталық жүйке жүйесіне де әсер ете алады. Бір жағынан, ол инсулин секрециясына ықпал етеді және глюкагонның бөлінуін тежейді, осылайша қандағы глюкозаны тиімді төмендетеді; екінші жағынан, асқазанның босатылуын кешіктіру және қанықтыруды арттыру арқылы тәбетті және тағамды тұтынуды азайтады, осылайша салмақты басқаруға қол жеткізеді. Бұл қосарлы әсер ету механизмі GLP-2-ге 2 типті метаболизм мен семіздікті емдеуде бірегей артықшылықтар береді, бұл емделушілерге кешенді емдеу нұсқасын ұсынады [1].
GLP-2 әсер ету механизмі қандай?
GLP-2 қандағы глюкозаны бірге жұмыс істейтін бірнеше механизмдер арқылы төмендетеді: GLP-1 рецепторын белсендіру: GLP-2 табиғи GLP-1 әсерін имитациялай отырып, ұйқы безінің β жасушаларындағы GLP-1 рецепторымен байланысады. GLP-1 – ішекте өндірілетін гормон және глюкоза гомеостазын сақтау үшін өте маңызды 2. Ол инсулин синтезін, инсулин секрециясын және глюкозаны сезінуді дамытады және қанықтыру және тәбетті тежеу үшін глюкагон секрециясын азайтады.
Бұл белсендіру инсулин секрециясын ынталандыруы мүмкін. Инсулин ағзадағы глюкозаны төмендететін негізгі гормон болып табылады, ол глюкозаның жасушаларға түсуін және пайдалануын арттыра алады, осылайша қандағы глюкоза деңгейін төмендетеді. 2 типті метаболизмі бар науқастарда инсулин секрециясы жеткіліксіз немесе жасушалардың инсулинге сезімталдығы төмендейді, бұл қандағы глюкозаның жоғарылауына әкеледі. GLP-2 қандағы глюкозаны бақылауды жақсартуға көмектесетін GLP-1 рецепторын белсендіру арқылы инсулин секрециясын арттырады. Сонымен қатар GLP-1 рецепторының белсендірілуі глюкагонның бөлінуін тежей алады. Глюкагон әдетте ашқарын жағдайында гликогенолиз мен глюконеогенезге ықпал етеді, қандағы глюкозаның түзілуін арттырады. Глюкагон әсерін тежей отырып, GLP-2 қандағы глюкозаны бақылауға көмектесетін қандағы глюкозаның көзін одан әрі төмендетеді [2] (Анонимді, 2023).
GIP рецепторының белсендірілуі: GLP-2 GIP рецепторына бір уақытта әсер етеді. Белсендірілгеннен кейін ол инсулинге сезімталдық пен секрецияны күшейте алады. GIP рецепторы негізінен ұйқы безінің β жасушалары сияқты тіндерде болады. Белсендірілгеннен кейін жасушаішілік сигналдық жолды өткізу арқылы инсулин секрециясы жоғарылайды және жасушалардың инсулинге реакциясы жақсарады, осылайша қандағы глюкозаны 2 тиімдірек төмендетеді. GLP-2 - бірінші кластағы қос глюкагон тәрізді пептид-1 және глюкозаға тәуелді пептид-1 және ересек пациенттерге инсулинотропты полипептпен рұқсат етілген (IP2 типті инсулинотропты полипептпен емделу үшін рұқсат етілген) диета мен жаттығуға қосымша ретінде метаболизм 2. GLP-2 39 аминқышқылды пептидтен тұратын GIP тізбегіне негізделген синтетикалық химиялық құрылым. Ол инсулин секрециясын арттырады, глюкозаға тәуелді глюкагонның бөлінуін азайтады, аш қарынға және тамақтан кейінгі қандағы глюкоза деңгейін төмендетеді, қанықтыруға ықпал етеді, салмақты азайтады және асқазанның босатылуын кешіктіреді.
Бұл қос рецепторлы агонисттік әсер GLP-2-ні инсулин секрециясын ынталандыруда және глюкагонның бөлінуін тежеуде жалғыз GLP-1 рецепторларының агонистеріне қарағанда тиімдірек етеді [2].
Асқазанның босатылуын кешіктіру және қанықтыруды арттыру: GLP-2 асқазанның босатылуын кешіктіреді, асқазанда тағамның болу уақытын ұзартады, қоректік заттардың сіңу жылдамдығын баяулатады және осылайша тамақтан кейінгі қан глюкозасының күрт өсуін болдырмайды. Клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулерде GLP-2-нің асқазанның босатылуына әсері GLP-1 рецепторларының агонистерімен салыстырмалы. Диетадан туындаған семіз тышқандарда GLP-2 арқылы асқазанның кешігуінің дәрежесі GLP-1 деңгейіне ұқсас, бірақ бұл жедел тежегіш әсерлер 2 апталық емнен кейін жоғалады. 2 типті метаболизмі бар және онсыз қатысушыларда аптасына бір рет GLP-2 (тиісінше ≥5 және ≥4,5 мг) бір дозадан кейін асқазанның босатылуын кешіктірген. Дені сау қатысушыларда бұл әсер GLP-2 немесе дулаглютидтің бірнеше дозасын қабылдағаннан кейін әлсіреді [3] .
Сонымен қатар, ол орталық жүйке жүйесіне әсер етеді, қанықтыруды арттырады, тәбетті және тағамды тұтынуды азайтады. Диеталық тұтынуды бақылай отырып, ол жанама түрде қандағы глюкоза деңгейін бақылауға көмектеседі, әсіресе 2 типті метаболизмі бар науқастармен жиі жүретін семіздік мәселесі үшін қолайлы және инсулинге төзімділікті және жалпы метаболикалық күйді жақсартуға көмектеседі [2].
Инсулинге сезімталдықты және липидтер алмасуын жақсарту: GLP-2 инсулинге сезімталдыққа байланысты адипоцитокин болып табылатын адипонектин деңгейін жоғарылататыны анықталды. Адипонектин деңгейінің жоғарылауы инсулинге сезімталдықты жақсартуға көмектеседі, жасушаларды инсулинге сезімтал етеді, осылайша глюкозаны тиімдірек қабылдайды және пайдаланады, қандағы глюкозаны төмендетеді [2].
Сонымен қатар, GLP-2 липидті профильді жақсарта алады және жүрек-қан тамырлары денсаулығына әлеуетті қорғаныс әсерін тигізеді. GLP-2 қан қысымын жақсартуға, төмен тығыздықтағы липопротеидтерге (LDL) холестерин мен триглицеридтерді азайтуға қабілетті екендігі дәлелденді [4] .Бұл қандағы глюкозаны басқарудағы оның жан-жақты артықшылықтарын одан әрі қолдайды.
Қатысты зерттеулер
Семіздік және 2 типті метаболизмі бар емделушілерде салмақты басқару тиімділігі:
Көптеген клиникалық зерттеулер салмақ жоғалтудың елеулі әсерлерін растады: 'SURMOUNT-2' деп аталатын зерттеуде бұл сынақ жеті елде жүргізілген қос соқыр, рандомизацияланған, плацебо-бақыланатын 3-фазалық сынақ болды. Дене салмағының индексі (BMI) 27 кг/м⊃2 болатын ересектер (≥18 жас); немесе одан жоғары және 7-10% гликирленген гемоглобин (HbA₁c) 72 апта бойы аптасына бір рет GLP-2 (10 мг немесе 15 мг) немесе плацебо тері астына инъекциясын алу үшін кездейсоқ тағайындалды. Нәтижелер 72-ші аптада GLP-2 10 мг және 15 мг топтарында салмақ жоғалту пайызы сәйкесінше -12,8% және -14,7%, ал плацебо тобындағы салмақ жоғалту пайызы -3,2% болғанын көрсетті. Плацебомен салыстырғанда GLP-2 10 мг және 15 мг емдеудегі болжамды айырмашылықтар сәйкесінше -9,6 пайыздық тармақты және -11,6 пайыздық тармақты құрады, олардың екеуі де статистикалық маңызды болды (p<0,0001). Сонымен қатар, GLP-2-мен емделген пациенттердің көпшілігі 5% немесе одан да көп салмақ жоғалту шегіне жетті (32%-ға қарсы 79-83% [5] (Garvey WT, 2023). I 'SURMOUNT-2' зерттеуінде бастапқы орташа салмақ 100,7 кг, BMI 36,1 кг/м⊃2; және HbA₁c 8,02% болды. 72 апталық емдеуден кейін GLP-2 салмақты айтарлықтай төмендетіп қана қоймай, қандағы глюкозаны бақылауда оң рөл атқарды [5].
Метаболизммен байланысты нейропатияға жақсарту әсері:
Кейбір зерттеулер глюкагон тәрізді пептид 1 рецепторларының агонистерін (GLP1-RA) есте сақтауды, оқуды жақсарту және когнитивті бұзылыстарды жеңу арқылы 2 типті метаболизмі бар емделушілерде деменция қаупін азайта алатынын көрсетті. Глюкозаға тәуелді инсулин полипептидті рецепторларының қос агонисті (GIP-RA)/GLP-1RA ретінде GLP-2 оның нейрондық өсу маркерлеріне (CREB және BDNF), апоптозға (BAX/Bcl2 қатынасы), дифференциацияға (pAkt, MAP2, GAP43), және инсулинге, GBLLUT1 төзімділігіне (AGBLLUT1) әсері зерттелді. GLUT3 және SORBS1) нейробластоманың жасушалық желісінде (SHSY5Y). Нәтижелер алғаш рет GLP-2-нің pAkt/CREB/BDNF жолын және төменгі ағынды сигналдық каскадтарды белсендірудегі рөлін, сондай-ақ оның нейропротекциядағы тиімділігін атап өтті. Сондай-ақ, ол GLP-2 нейрондық деңгейде гипергликемияға және инсулинге төзімділікке байланысты әсерлерге қарсы тұра алатынын көрсетті. Сондықтан GLP-2 гипергликемиядан туындаған нейродегенерацияны жақсарта алады және нейрондық инсулинге төзімділікті жеңе алады, метаболизмге байланысты нейропатияны жақсарту туралы жаңа түсініктер береді [6] .
2 типті метаболизмді емдеудегі ғылыми жетістіктер:
Кейбір зерттеулер гипогликемиялық препараттың жаңа түрі ретінде GLP-2 АҚШ-та метаболизмді емдеу үшін мақұлданған алғашқы қос GIP/GLP-1R агонисті болғанын көрсетті. Көптеген кең ауқымды клиникалық зерттеулерде оның қандағы глюкозаны төмендететін және салмақ жоғалтуға айтарлықтай әсер ететіні расталды және оның жүрек-қан тамырларын қорғауда да үлкен әлеуеті бар екендігі туралы дәлелдер бар. Сонымен қатар, синтетикалық пептидтер тұжырымдамасы GLP-2 үшін көптеген белгісіз мүмкіндіктерді ашты. Ағымдағы сынақтар (NCT04166773) және дәлелдемелер оның алкогольсіз майлы бауыр ауруы (NAFLD), бүйрек және нейропротекторлық және т.б. салаларында перспективалы препарат болып көрінетінін көрсетеді [7].
ұзақ мерзімді әсері : Тирзепатидтің жүрек-қан тамырлары денсаулығына
GLP-2 салмақ жоғалтуды ынталандыру арқылы жүрек-қан тамырлары ауруларының қаупін азайтуы мүмкін. Зерттеу GLP-2-нің американдық ересектердегі семіздік пен жүрек-қан тамырлары ауруларының оқиғаларына әсерін зерттеді [8] . Зерттеу GLP-2 емдеуге жарамды американдық ересектер арасында 15 мг GLP-2 емдеуден кейін ересектердің 70,6% және 56,7% салмақ жоғалтуы сәйкесінше ≥15% және бұл орташа есеппен көрсетілгенін көрсетті. семіз адамдар 58,8%-ға төмендеді. Жүрек-қантамыр аурулары жоқ адамдарда жүрек-қантамыр ауруларының болжамды 10 жылдық қаупі емдеуге дейінгі 10,1%-дан емдеуден кейін 7,7%-ға дейін төмендеді, бұл тәуекелдің абсолютті төмендеуін 2,4%-ға және салыстырмалы тәуекелдің 23,6%-ға төмендеуін көрсетеді, бұл 10 жыл ішінде жүрек-қантамыр ауруларының 2 миллион оқиғасының алдын алуға болады.
Қорытындылай келе, GLP-2 GIP және GLP-1 рецепторларының жаңа қос агонисті болып табылады және 2 типті метаболизм мен семіздікті емдеуде үлкен маңызға ие. Ол инсулин секрециясын тиімдірек ынталандырады, глюкагон секрециясын тежейді, қандағы глюкозаны дәл реттейді, асқыну қаупін азайтады, ұйқы безінің β жасушаларының жұмысын жақсартады және метаболизмнің дамуын баяулатады. Ол сондай-ақ жүрек-тамыр жүйесіне қорғаныс әсерін тигізеді. Семіздікті емдеуде ол тамақ қабылдауды тиімді түрде азайтады, тәбетті төмендетеді, қанықтылығын арттырады, семіздікпен ауыратын науқастарға салмақ жоғалтуға көмектеседі және семіздікке байланысты асқынулардың қаупін азайтады. Сондай-ақ инсулинге төзімділікті және липидтер алмасуын жақсарта алады. Сонымен қатар, ол алкогольсіз стеатогепатит, ұйқы апноэ синдромы және жүрек жеткіліксіздігі сияқты метаболикалық бұзылуларға байланысты ауруларды емдеуде әлеуетті көрсетеді және бір мезгілде емдеудің кешенді жоспарын қамтамасыз ете отырып, көптеген метаболикалық көрсеткіштерді жақсарта алады. Оның аптасына бір рет инъекциялық енгізу әдісін қолдану ыңғайлы және пациенттердің емге сәйкестігін жақсарта алады. Қандағы глюкоза мен салмақты тиімді бақылау және асқыну қаупін азайту арқылы пациенттердің физикалық жағдайын айтарлықтай жақсартуға, олардың күнделікті белсенділік қабілетін және өмір сүру сапасын жақсартуға, олардың ауруды бақылауға сенімділігін арттыруға, психологиялық жүктемені жеңілдетуге және әлеуметтік бейімделуін жақсартуға болады.
Автор туралы
Жоғарыда аталған материалдардың барлығы Cocer Peptides компаниясымен зерттелген, өңделген және құрастырылған.
Ғылыми журналдың авторы
Доктор Уильям Т.Гарви – бірнеше беделді институттармен, соның ішінде Бирмингемдегі Алабама университетімен, Астон университетімен және Бирмингемдегі ардагерлер ісі жөніндегі медициналық орталықпен байланысқан көрнекті ғалым және зерттеуші. Оның академиялық білімі мен кәсіби тәжірибесі медициналық және ғылыми салалардағы көптеген пәндерді қамтиды. Доктор Гарвей эндокринология және метаболизм, тамақтану және диетология, биохимия және молекулалық биология, сондай-ақ жалпы және ішкі аурулар салаларына елеулі үлес қосты, жүрек-қантамыр жүйесі мен кардиологияға ерекше назар аударды. Оның жұмысы кеңінен танылды және құрметтелді, атап айтқанда, 2023 және 2024 жылдарға арналған «Кросс-филд» санатындағы Жоғары сілтеме жасалған зерттеуші атанды, бұл оның зерттеулерінің кеңірек ғылыми қоғамдастыққа айтарлықтай әсері мен әсерін көрсетеді.
Доктор Гарвидің ғылыми қызығушылықтары мен тәжірибесі метаболикалық аурулардың әртүрлі аспектілеріне және оларды басқаруға қатысты. Ол жаңа терапиялық стратегияларды ашуға және пациенттердің нәтижелерін жақсартуға бағытталған метаболизм, семіздік және олармен байланысты асқынуларды зерттеуге белсенді қатысты. Оның жұмысы іргелі ғылыми зерттеулерді, клиникалық сынақтарды және аудармалық зерттеулерді қамтиды, бұл зертханалық нәтижелер мен нақты әлемдегі медициналық қолданбалар арасындағы алшақтықты жояды. Доктор Гарви өзінің ауқымды зерттеулері арқылы метаболикалық бұзылулардың негізгі механизмдерін тереңірек түсінуге үлес қосты және эндокринология және метаболизм саласындағы клиникалық нұсқаулар мен емдеу хаттамаларын қалыптастыруға көмектесті. Доктор Уильям Т. Гарви дәйексөз сілтемесінде келтірілген. [5] .
