|
1 kit（10 flaskor）
| Kvantitet: | |
|---|---|
▎ GLP-2-struktur
Källa: PubChem |
Sekvens: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{disyra-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Molekylformel: C 225H 348N 48O68 Molekylvikt: 4813 g/mol CAS-nummer: 2023788-19-2 PubChem CID: 163285897 Synonymer: Zepbound; Mounjaro |
▎ GLP-2-forskning
Vilken är forskningsbakgrunden för GLP-2?
GLP-2 är ett syntetiskt polypeptidläkemedel, och dess utveckling härrör från en djupgående förståelse av begränsningarna hos befintliga GLP-1-receptoragonister vid behandling av typ 2-metabolism mellitus och fetma. Även om GLP-1-receptoragonister redan har visat utmärkta prestanda i blodsockerkontroll och viktminskning, har forskare funnit att medan de aktiverar GLP-1-receptorn är deras aktiveringseffekt på GIP-receptorn relativt svag, vilket i viss mån begränsar den terapeutiska effekten av läkemedlen. Därför är forsknings- och utvecklingsteamet fast beslutna att utveckla en ny typ av läkemedel som kan aktivera både GIPR och GLP-1R samtidigt, i hopp om att uppnå mer omfattande och effektiv blodsockerkontroll och viktkontroll [1] .
Under forskningen och utvecklingen av GLP-2 har forskare genomfört ett stort antal grundläggande forskning och kliniska prövningar. Först och främst, i det prekliniska forskningsstadiet, utvärderades de farmakodynamiska egenskaperna hos GLP-2 djupt genom djurförsök, och dess potential för kontroll av blodsocker och viktminskning verifierades. Resultaten visade att GLP-2 avsevärt kunde sänka blodsockernivån i djurmodeller och fungerade också bra i viktkontroll. Dessa positiva fynd lade en solid grund för de efterföljande kliniska prövningarna.
Därefter gick GLP-2 in i det kliniska prövningsstadiet, inklusive fas I, II och III prövningar. I fas I-studien utvärderades främst läkemedlets säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetiska egenskaper, och resultaten visade att GLP-2 hade god säkerhet och tolerabilitet. Fas II-studien undersökte ytterligare effektiviteten och säkerheten för olika doser av GLP-2 hos patienter med typ 2-metabolism mellitus och bestämde preliminärt dess effektiva dosintervall. De mest avgörande kliniska fas III-prövningarna, såsom SURPASS-studierna, omfattade ett stort antal patienter med typ 2-metabolism mellitus. Resultaten visade att GLP-2 var signifikant överlägsen befintliga GLP-1-receptoragonister, såsom GLP-1, när det gäller att minska blodsocker och vikt. Detta genombrottsresultat gav starkt bevisstöd för marknadsföringstillämpningen av GLP-2 [1].
GLP-2 är en polypeptid som består av 39 aminosyror, i vilka individuella aminosyror har modifierats strukturellt för att förbättra dess stabilitet och effektivitet. Denna unika strukturella design gör det möjligt för GLP-2 att integrera effekterna av två inkretinhormoner, GIP och GLP-1, i en enda molekyl, och aktivera hormonreceptorerna som är involverade i blodsockerkontrollen genom en dubbel verkningsmekanism. Specifikt kan GLP-2 verka på både bukspottkörteln och det centrala nervsystemet. Å ena sidan främjar det insulinutsöndring och hämmar glukagonfrisättning, vilket effektivt minskar blodsockret; å andra sidan, genom att fördröja magtömningen och öka mättnaden, minskar den aptiten och matintaget och uppnår därmed viktkontroll. Denna dubbla verkningsmekanism ger GLP-2 unika fördelar vid behandling av typ 2 metabolism mellitus och fetma, vilket ger patienterna ett mer omfattande behandlingsalternativ [1].
Vad är verkningsmekanismen för GLP-2?
GLP-2 sänker blodsockret genom flera mekanismer som arbetar tillsammans, enligt följande: Aktivering av GLP-1-receptorn: GLP-2 binder till GLP-1-receptorn på pankreas-β-celler, vilket efterliknar effekten av naturligt GLP-1. GLP-1 är ett hormon som produceras i tarmen och är avgörande för att upprätthålla glukoshomeostas 2. Det kan främja insulinsyntes, insulinutsöndring och glukosavkänning och minska glukagonutsöndringen för att främja mättnad och hämma aptiten 2.
Denna aktivering kan främja insulinutsöndring. Insulin är det huvudsakliga blodsockersänkande hormonet i kroppen, vilket kan öka cellernas upptag och utnyttjande av glukos och därigenom sänka blodsockernivåerna. Hos patienter med typ 2-metabolism mellitus är insulinutsöndringen otillräcklig eller så är cellernas känslighet för insulin minskad, vilket leder till en ökning av blodsockret. GLP-2 ökar insulinutsöndringen genom att aktivera GLP-1-receptorn, vilket hjälper till att förbättra blodsockerkontrollen. Samtidigt kan aktiveringen av GLP-1-receptorn också hämma frisättningen av glukagon. Glukagon främjar vanligtvis glykogenolys och glukoneogenes i fastande tillstånd, vilket ökar blodsockerproduktionen. Genom att hämma effekten av glukagon, minskar GLP-2 ytterligare källan till blodsocker, vilket hjälper till att kontrollera blodsockret [2] (Anonymous, 2023).
Aktivering av GIP-receptorn: GLP-2 verkar på GIP-receptorn samtidigt. Efter aktivering kan det öka insulinkänsligheten och utsöndringen. GIP-receptorn finns huvudsakligen i vävnader såsom pankreas-β-celler. Efter aktivering, genom ledning av den intracellulära signalvägen, ökas insulinutsöndringen, och cellernas känslighet för insulin förbättras, vilket mer effektivt sänker blodsocker 2. GLP-2 är den första i klassen dubbla glukagonliknande peptid-1 och glukosberoende insulinotropisk polypeptid (GIP) metabolism-analog av vuxna patienter, godkänd för behandling med mellit2 som adjun. till kost och träning 2. GLP-2 är en syntetisk kemisk struktur baserad på GIP-sekvensen, sammansatt av en peptid med 39 aminosyror. Det ökar insulinutsöndringen, minskar frisättningen av glukagon på ett glukosberoende sätt, sänker blodsockernivåerna vid fasta och postprandial, främjar mättnad, minskar vikten och fördröjer magtömningen 2.
Denna dubbla receptoragonisteffekt gör GLP-2 effektivare för att främja insulinutsöndring och hämma glukagonfrisättning än enkla GLP-1-receptoragonister [2].
Fördröja magtömningen och öka mättnaden: GLP-2 kan fördröja magtömningen, förlänga uppehållstiden för mat i magen, bromsa upptagningshastigheten av näringsämnen och därmed undvika en kraftig ökning av postprandial blodsocker. I prekliniska och kliniska studier är effekten av GLP-2 på magtömning jämförbar med effekten av GLP-1-receptoragonister. Hos diet-inducerade överviktiga möss är graden av fördröjd magtömning av GLP-2 liknande den för GLP-1, men dessa akuta hämmande effekter försvinner efter 2 veckors behandling. Hos deltagare med och utan typ 2-metabolism mellitus fördröjde GLP-2 en gång i veckan (≥5 respektive ≥4,5 mg) magtömningen efter en engångsdos. Hos friska deltagare försvagades denna effekt efter flera doser av GLP-2 eller dulaglutid [3] .
Samtidigt kan det också verka på det centrala nervsystemet, öka mättnaden och minska aptiten och matintaget. Genom att kontrollera kostintaget hjälper det indirekt till att kontrollera blodsockernivåerna, särskilt lämpligt för fetmaproblem som ofta åtföljs av patienter med typ 2 metabolism mellitus, och hjälper till att förbättra insulinresistens och den övergripande metaboliska statusen [2].
Förbättring av insulinkänslighet och lipidmetabolism: GLP-2 har visat sig öka nivån av adiponektin, som är ett adipocytokin relaterat till insulinkänslighet. En ökning av nivån av adiponektin hjälper till att förbättra insulinkänsligheten, vilket gör cellerna känsligare för insulin och därmed mer effektivt att ta upp och använda glukos, vilket minskar blodsockret [2].
Dessutom kan GLP-2 också förbättra lipidprofilen och har en potentiell skyddande effekt på kardiovaskulär hälsa. GLP-2 har visat sig kunna förbättra blodtrycket, minska lågdensitetslipoprotein (LDL) kolesterol och triglycerider [4] .Detta stödjer ytterligare dess omfattande fördelar i blodsockerhantering.
Relaterad forskning
Effekt på viktkontroll hos patienter med fetma och typ 2 metabolism mellitus:
Flera kliniska studier har bekräftat betydande viktminskningseffekter: I en studie som heter 'SURMOUNT-2', var denna studie en fas 3, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie som genomfördes i sju länder. Vuxna (≥18 år) med ett kroppsmassaindex (BMI) på 27 kg/m² eller högre och ett glykerat hemoglobin (HbA₁c) på 7-10 % slumpmässigt tilldelades en subkutan injektion av GLP-2 en gång i veckan (10 mg eller 15 mg) eller placebo under 72 veckor. Resultaten visade att vid vecka 72 var viktminskningsprocenten i GLP-2 10 mg- och 15 mg-grupperna -12,8 % respektive -14,7 %, medan den i placebogruppen var -3,2 %. De uppskattade behandlingsskillnaderna för GLP-2 10 mg och 15 mg jämfört med placebo var -9,6 procentenheter respektive -11,6 procentenheter, vilka båda var statistiskt signifikanta (p＜0,0001). Dessutom nådde fler patienter som behandlades med GLP-2 tröskeln för en viktminskning på 5 % eller mer (79 - 83 % vs 32 %) [5] (Garvey WT, 2023). I 'SURMOUNT-2'-studien var baslinjens medelvikt 100,7 kg, BMI var 36,1 kg/m² och HbA₁c var 8,02%. Efter 72 veckors behandling minskade GLP-2 inte bara signifikant vikten utan spelade också en positiv roll i blodsockerkontrollen [5].
Förbättrad effekt på metabolismrelaterad neuropati:
Vissa studier har påpekat att glukagonliknande peptid 1-receptoragonister (GLP1-RA) kan minska risken för demens hos patienter med typ 2 metabolism mellitus genom att förbättra minnet, inlärningen och övervinna kognitiv funktionsnedsättning. Som en dubbel glukosberoende insulinpolypeptidreceptoragonist (GIP-RA)/GLP-1RA studerades GLP-2 för dess effekter på markörer för neuronal tillväxt (CREB och BDNF), apoptos (BAX/Bcl2-förhållande), differentiering (pAkt, MAP2, GAP43 och AGGLUT1, och GLUT1, GLUT1, och insulinresistens). SORBS1) i en neuroblastomcellinje (SHSY5Y). Resultaten för första gången betonade rollen av GLP-2 för att aktivera pAkt/CREB/BDNF-vägen och nedströms signaleringskaskader, såväl som dess effektivitet i neuroskydd. Den visade också att GLP-2 kunde motverka effekterna relaterade till hyperglykemi och insulinresistens på neuronnivå. Därför kan GLP-2 förbättra neurodegenerationen orsakad av hyperglykemi och övervinna neuronal insulinresistens, vilket ger nya insikter om förbättringen av metabolismrelaterad neuropati [6] .
Forskningsframsteg vid behandling av typ 2 metabolism mellitus:
Vissa studier har påpekat att GLP-2, som en ny typ av hypoglykemiskt läkemedel, har blivit den första dubbla GIP/GLP-1R-agonisten som godkänts för behandling av metabolism i USA. Det har bekräftats ha betydande blodsockersänkande och viktminskningseffekter i flera storskaliga kliniska prövningar, och det finns bevis för att det också har stor potential för kardiovaskulärt skydd. Dessutom har konceptet med syntetiska peptider öppnat många okända möjligheter för GLP-2. Pågående försök (NCT04166773) och bevis tyder på att det verkar vara ett lovande läkemedel inom områdena icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD), njur- och neuroskydd, etc. [7].
Långtidseffekter av T irzepatid på kardiovaskulär hälsa:
GLP-2 kan minska risken för hjärt-kärlsjukdomar genom att främja viktminskning. En studie undersökte effekten av GLP-2 på fetma och kardiovaskulära sjukdomshändelser hos amerikanska vuxna [8] . Studien fann att bland amerikanska vuxna som var kvalificerade för GLP-2-behandling, efter behandling med 15 mg GLP-2, uppskattades det att 70,6 % och 56,7 % av de vuxna hade en viktminskning på ≥15 %, respektive %, vilket betydde att antalet av ≥15 %, 0 personer var överviktiga. minskade med 58,8%. Hos personer utan hjärt-kärlsjukdomar minskade den uppskattade 10-årsrisken för hjärt-kärlsjukdomar från 10,1 % före behandling till 7,7 % efter behandling, vilket återspeglar en absolut riskminskning på 2,4 % och en relativ riskminskning på 23,6 %, vilket innebär att 2 miljoner hjärt-kärlsjukdomshändelser kan förebyggas inom 10 år.
Sammanfattningsvis är GLP-2 en ny dubbel agonist av GIP- och GLP-1-receptorer och har stor betydelse vid behandling av typ 2-metabolism mellitus och fetma. Det kan mer effektivt främja insulinutsöndring, hämma glukagonutsöndring, exakt reglera blodsocker, minska risken för komplikationer, förbättra funktionen hos pankreas-β-celler och fördröja utvecklingen av metabolism. Det har också en skyddande effekt på det kardiovaskulära systemet. Vid behandling av fetma kan det effektivt minska matintaget, minska aptiten, öka mättnaden, hjälpa överviktiga patienter att gå ner i vikt och minska risken för fetmarelaterade komplikationer. Det kan också förbättra insulinresistens och lipidmetabolism. Dessutom visar det potential vid behandling av metabola abnormitetsrelaterade sjukdomar såsom alkoholfri steatohepatit, sömnapnésyndrom och hjärtsvikt, och kan samtidigt förbättra flera metabola indikatorer, vilket ger en mer omfattande behandlingsplan. Metoden för administrering en gång i veckan är bekväm att använda och kan förbättra patienternas behandlingsföljsamhet. Genom att effektivt kontrollera blodsocker och vikt och minska risken för komplikationer kan patienters fysiska förutsättningar förbättras avsevärt, deras dagliga aktivitetsförmåga och livskvalitet kan förbättras, deras förtroende för sjukdomskontroll kan ökas, deras psykologiska börda kan avlastas och deras sociala anpassningsförmåga kan förbättras.
Om författaren
Ovan nämnda material är allt undersökt, redigerat och sammanställt av Cocer Peptides.
Författare av vetenskaplig tidskrift
Dr William T. Garvey är en framstående forskare och forskare knuten till flera prestigefyllda institutioner, inklusive University of Alabama i Birmingham, Aston University och Birmingham Veterans Affairs Medical Center. Hans akademiska bakgrund och yrkeserfarenhet spänner över ett brett spektrum av discipliner inom det medicinska och vetenskapliga området. Dr. Garvey har gjort betydande bidrag till områdena endokrinologi och metabolism, nutrition och dietetik, biokemi och molekylärbiologi, såväl som allmän och intern medicin, med särskilt fokus på det kardiovaskulära systemet och kardiologi. Hans arbete har blivit allmänt erkänt och hyllats, särskilt utsetts till en mycket citerad forskare i kategorin Cross-Field för både 2023 och 2024, vilket återspeglar den betydande inverkan och inflytande som hans forskning har på det bredare forskarsamhället.
Dr. Garveys forskningsintressen och expertis sträcker sig till olika aspekter av metabola sjukdomar och deras hantering. Han har varit aktivt involverad i att studera metabolism mellitus, fetma och deras associerade komplikationer, i syfte att avslöja nya terapeutiska strategier och förbättra patienternas resultat. Hans arbete omfattar grundläggande vetenskaplig forskning, kliniska prövningar och translationella studier, som överbryggar klyftan mellan laboratoriefynd och verkliga medicinska tillämpningar. Genom sin omfattande forskning har Dr Garvey bidragit till en djupare förståelse av de underliggande mekanismerna för metabola störningar och har hjälpt till att forma kliniska riktlinjer och behandlingsprotokoll inom området endokrinologi och metabolism. Dr William T. Garvey är listad i referensen till citat [5].
