|
1 készlet (10 fiola)
| Mennyiség: | |
|---|---|
▎ GLP-2 szerkezet
Forrás: PubChem |
Sorrend: Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{disav-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Molekulaképlet: C 225H 348N 48O68 Molekulasúly: 4813 g/mol CAS-szám: 2023788-19-2 PubChem ügyfél-azonosító: 163285897 Szinonimák: Zepbound; Mounjaro |
▎ GLP-2 kutatás
Mi a GLP-2 kutatási háttere?
A GLP-2 egy szintetikus polipeptid gyógyszer, és fejlesztése a 2-es típusú metabolizmus mellitusz és elhízás kezelésében meglévő GLP-1 receptor agonisták korlátainak mélyreható megértéséből fakad. Bár a GLP-1 receptor agonisták már kiváló teljesítményt mutattak a vércukorszint szabályozásában és a testsúlycsökkentésben, a tudósok azt találták, hogy bár aktiválják a GLP-1 receptort, a GIP receptorra gyakorolt aktiváló hatásuk viszonylag gyenge, ami bizonyos mértékig korlátozza a gyógyszerek terápiás hatását. Ezért a kutató-fejlesztő csapat elkötelezte magát egy új típusú gyógyszer kifejlesztése mellett, amely egyszerre képes aktiválni a GIPR-t és a GLP-1R-t, annak reményében, hogy átfogóbb és hatékonyabb vércukorszint-szabályozást és testsúly-szabályozást ér el [1]. .
A GLP-2 kutatási és fejlesztési folyamata során a tudósok nagyszámú alapkutatást és klinikai vizsgálatot végeztek. Mindenekelőtt a preklinikai kutatási szakaszban a GLP-2 farmakodinámiás tulajdonságait mélyrehatóan értékelték állatkísérletek során, és igazolták a vércukorszint szabályozásában és a súlycsökkentésben rejlő potenciálját. Az eredmények azt mutatták, hogy a GLP-2 szignifikánsan csökkentette a vércukorszintet állatmodellekben, és jól teljesített a testtömeg-szabályozásban is. Ezek a pozitív eredmények szilárd alapot teremtettek a további klinikai vizsgálatokhoz.
Ezt követően a GLP-2 belépett a klinikai vizsgálati szakaszba, beleértve az I., II. és III. fázisú vizsgálatokat. Az I. fázisú vizsgálat során elsősorban a gyógyszer biztonságosságát, tolerálhatóságát és farmakokinetikai jellemzőit értékelték, és az eredmények azt mutatták, hogy a GLP-2 biztonságos és jól tolerálható. A II. fázisú vizsgálat tovább vizsgálta a GLP-2 különböző dózisainak hatékonyságát és biztonságosságát 2-es típusú metabolizmus mellituszban szenvedő betegeknél, és előzetesen meghatározta annak hatásos dózistartományát. A legfontosabb III. fázisú klinikai vizsgálatok, mint például a SURPASS vizsgálatsorozat, nagyszámú, 2-es típusú metabolizmusban szenvedő betegre terjedtek ki. Az eredmények azt mutatták, hogy a GLP-2 szignifikánsan jobb, mint a meglévő GLP-1 receptor agonisták, mint például a GLP-1, a vércukorszint és a testtömeg csökkentésében. Ez az áttörő eredmény erős bizonyítékkal alátámasztotta a GLP-2 marketing alkalmazását [1].
A GLP-2 egy 39 aminosavból álló polipeptid, amelyben az egyes aminosavakat szerkezetileg módosították a stabilitás és a hatékonyság javítása érdekében. Ez az egyedülálló szerkezeti kialakítás lehetővé teszi a GLP-2 számára, hogy két inkretin hormon, a GIP és a GLP-1 hatását egyetlen molekulába integrálja, és kettős hatásmechanizmuson keresztül aktiválja a vércukorszint szabályozásában részt vevő hormonreceptorokat. Pontosabban, a GLP-2 mind a hasnyálmirigyre, mind a központi idegrendszerre hathat. Egyrészt elősegíti az inzulinszekréciót és gátolja a glukagon felszabadulását, ezáltal hatékonyan csökkenti a vércukorszintet; másrészt a gyomor kiürülésének késleltetésével és a jóllakottság növelésével csökkenti az étvágyat és a táplálékfelvételt, ezáltal súlyszabályozást ér el. Ez a kettős hatásmechanizmus egyedülálló előnyöket biztosít a GLP-2-nek a 2-es típusú metabolizmus mellitusz és elhízás kezelésében, átfogóbb kezelési lehetőséget biztosítva a betegeknek [1].
Mi a GLP-2 hatásmechanizmusa?
A GLP-2 csökkenti a vércukorszintet több mechanizmuson keresztül, amelyek együttesen működnek, az alábbiak szerint: A GLP-1 receptor aktiválása: A GLP-2 kötődik a GLP-1 receptorhoz a hasnyálmirigy β sejtjein, utánozva a természetes GLP-1 hatását. A GLP-1 a bélben termelődő hormon, amely kulcsfontosságú a glükóz homeosztázis 2 fenntartásához. Elősegítheti az inzulinszintézist, az inzulinszekréciót és a glükózérzékelést, valamint csökkentheti a glukagon szekréciót, hogy elősegítse a jóllakottság érzését és gátolja az étvágyat 2.
Ez az aktiválás elősegítheti az inzulin szekréciót. Az inzulin a fő vércukorszint-csökkentő hormon a szervezetben, amely fokozhatja a sejtek glükóz felvételét és felhasználását, ezáltal csökkentve a vércukorszintet. A 2-es típusú metabolizmus mellituszban szenvedő betegeknél az inzulinszekréció elégtelen, vagy a sejtek inzulinérzékenysége csökken, ami a vércukorszint emelkedéséhez vezet. A GLP-2 fokozza az inzulinszekréciót a GLP-1 receptor aktiválásával, ami segít javítani a vércukorszint szabályozását. Ugyanakkor a GLP-1 receptor aktiválása a glukagon felszabadulását is gátolhatja. A glukagon általában elősegíti a glikogenolízist és a glükoneogenezist éhgyomri állapotban, növelve a vércukortermelést. A glukagon hatásának gátlásával a GLP-2 tovább csökkenti a vércukor forrását, ami segít a vércukorszint szabályozásában [2] (Anonymous, 2023).
A GIP receptor aktiválása: A GLP-2 egyidejűleg hat a GIP receptorra. Aktiválása után fokozhatja az inzulinérzékenységet és -szekréciót. A GIP-receptor főként olyan szövetekben van jelen, mint a hasnyálmirigy β-sejtjei. Az aktiválást követően az intracelluláris jelátviteli útvonal vezetése révén fokozódik az inzulinszekréció, javul a sejtek inzulinra adott válaszkészsége, ezáltal hatékonyabban csökkenti a vércukorszintet 2. A GLP-2 az első osztályú kettős glukagonszerű peptid-1 és glükóz-dependens inzulinotróp polipeptid, felnőtt betegek kezelésében engedélyezett inzulinotróp polipeptid, mint GIP2 típus. étrend és edzés kiegészítése 2. A GLP-2 egy szintetikus kémiai szerkezet, amely a GIP szekvencián alapul, és egy 39 aminosavból álló peptidből áll. Növeli az inzulin szekréciót, glükózfüggő módon csökkenti a glukagon felszabadulását, csökkenti az éhgyomri és étkezés utáni vércukorszintet, elősegíti a jóllakottság érzését, csökkenti a súlyt és késlelteti a gyomor kiürülését 2.
Ez a kettős receptor agonista hatás a GLP-2-t hatékonyabbá teszi az inzulinszekréció elősegítésében és a glukagon felszabadulás gátlásában, mint az egyedi GLP-1 receptor agonisták [2].
Késlelteti a gyomorürülést és fokozza a jóllakottság érzését: A GLP-2 késleltetheti a gyomorürülést, meghosszabbíthatja a táplálék gyomorban tartózkodási idejét, lassítja a tápanyagok felszívódását, és így elkerülheti az étkezés utáni vércukorszint meredek emelkedését. A preklinikai és klinikai vizsgálatokban a GLP-2 gyomorürülésre gyakorolt hatása összevethető a GLP-1 receptor agonistákéval. Diéta által kiváltott elhízott egerekben a GLP-2 késleltetett gyomorürülésének mértéke hasonló a GLP-1-hez, de ezek az akut gátló hatások 2 hetes kezelés után megszűnnek. A 2-es típusú metabolizmus mellituszban szenvedő és nem szenvedő résztvevőknél a heti egyszeri GLP-2 (≥5 és ≥4,5 mg) késleltette a gyomorürülést egyetlen adag után. Egészséges résztvevőknél ez a hatás gyengült a GLP-2 vagy dulaglutid többszöri adagolása után [3] .
Ugyanakkor a központi idegrendszerre is hathat, növelheti a jóllakottságot, csökkentheti az étvágyat és a táplálékfelvételt. Az étrend szabályozásával közvetve segít a vércukorszint szabályozásában, különösen alkalmas a 2-es típusú metabolizmusban szenvedő betegek által gyakran kísért elhízás problémájára, valamint javítja az inzulinrezisztenciát és az általános metabolikus állapotot [2].
Az inzulinérzékenység és a lipidmetabolizmus javítása: A GLP-2-ről kimutatták, hogy növeli az adiponektin szintjét, amely az inzulinérzékenységgel kapcsolatos adipocitokin. Az adiponektin szintjének emelkedése javítja az inzulinérzékenységet, érzékenyebbé teszi a sejteket az inzulinra, ezáltal hatékonyabban veszik fel és hasznosítják a glükózt, csökkentve a vércukorszintet [2].
Ezen túlmenően, a GLP-2 javíthatja a lipidprofilt, és potenciálisan védő hatással van a szív- és érrendszeri egészségre. Bebizonyosodott, hogy a GLP-2 képes javítani a vérnyomást, csökkenteni az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) koleszterint és a triglicerideket [4] .Ez tovább erősíti a vércukorszint kezelésében nyújtott átfogó előnyeit.
Kapcsolódó kutatások
A súlyszabályozás hatékonysága elhízott és 2-es típusú metabolizmusban szenvedő betegeknél:
Több klinikai vizsgálat is megerősítette a jelentős súlycsökkentő hatásokat: A 'SURMOUNT-2' nevű vizsgálatban ez a vizsgálat egy 3. fázisú, kettős vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat volt, amelyet hét országban végeztek. Felnőttek (18 év felettiek), akiknek testtömeg-indexe (BMI) 27 kg/m² vagy magasabb, és a glikált hemoglobin (HbA₁c) 7-10%-a véletlenszerűen került beosztásra, hogy hetente egyszer szubkután GLP-2 injekciót (10 mg vagy 15 mg) vagy placebót kapjanak 72 héten keresztül. Az eredmények azt mutatták, hogy a 72. héten a fogyás százalékos aránya a GLP-2 10 mg-os és 15 mg-os csoportjában -12,8% és -14,7% volt, míg a placebo-csoportban -3,2%. A GLP-2 10 mg és 15 mg becsült különbsége a placebóhoz képest -9,6 százalékpont, illetve -11,6 százalékpont volt, mindkettő statisztikailag szignifikáns (p＜0,0001). Ezenkívül több GLP-2-vel kezelt beteg érte el az 5%-os vagy nagyobb súlyvesztés küszöbét (79-83% vs 32%) [5] (Garvey WT, 2023). A 'SURMOUNT-2' vizsgálatban a kiindulási átlagsúly 100,7 kg, a BMI 36,1 kg/m² és a HbA₁c 8,02% volt. 72 hetes kezelés után a GLP-2 nemcsak jelentősen csökkentette a súlyt, hanem pozitív szerepet játszott a vércukorszint szabályozásában is [5].
Javító hatás az anyagcserével kapcsolatos neuropátiára:
Egyes tanulmányok rámutattak arra, hogy a glukagonszerű peptid 1 receptor agonisták (GLP1-RA-k) csökkenthetik a demencia kockázatát a 2-es típusú metabolizmusban szenvedő betegeknél azáltal, hogy javítják a memóriát, a tanulást és a kognitív zavarok leküzdését. Kettős glükóz-dependens inzulin-polipeptid receptor agonista (GIP-RA)/GLP-1RA-ként a GLP-2-t a neuronális növekedés (CREB és BDNF), az apoptózis (BAX/Bcl2 arány), a differenciálódás (pAkt, MAP2, GAP43 és AGBLUT4), valamint az inzulinrezisztencia (GLUT GLUT1) és az inzulinrezisztencia (,4,4,4) markerekre gyakorolt hatása miatt tanulmányozták. neuroblasztóma sejtvonalban (SHSY5Y). Az eredmények először hangsúlyozták a GLP-2 szerepét a pAkt/CREB/BDNF útvonal és a downstream jelátviteli kaszkádok aktiválásában, valamint a neuroprotekciós hatékonyságát. Azt is kimutatta, hogy a GLP-2 képes ellensúlyozni a hiperglikémiával és az inzulinrezisztenciával kapcsolatos hatásokat neuronális szinten. Ezért a GLP-2 javíthatja a hiperglikémia okozta neurodegenerációt és leküzdheti a neuronális inzulinrezisztenciát, új betekintést nyújtva az anyagcserével összefüggő neuropátia javításába [6] .
Kutatási eredmények a 2-es típusú metabolizmus kezelésében:
Egyes tanulmányok rámutattak arra, hogy a GLP-2, mint a hipoglikémiás gyógyszer új típusa, az első kettős GIP/GLP-1R agonista, amelyet az Egyesült Államokban az anyagcsere kezelésére jóváhagytak. Számos nagyszabású klinikai vizsgálat megerősítette, hogy jelentős vércukorszint-csökkentő és súlycsökkentő hatása van, és bizonyítékok vannak arra, hogy a szív- és érrendszer védelmében is nagy potenciállal rendelkezik. Ezenkívül a szintetikus peptidek koncepciója számos ismeretlen lehetőséget nyitott meg a GLP-2 számára. A folyamatban lévő vizsgálatok (NCT04166773) és bizonyítékok arra utalnak, hogy ígéretes gyógyszernek tűnik a nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD), a vese- és neuroprotekció stb. területén. [7].
hosszú távú hatásai A T irzepatid a szív- és érrendszeri egészségre:
A GLP-2 csökkentheti a szív- és érrendszeri betegségek kockázatát a fogyás elősegítésével. Egy tanulmány azt vizsgálta, hogy a GLP-2 milyen hatással van az elhízásra és a szív- és érrendszeri betegségekre amerikai felnőtteknél [8] . A tanulmány megállapította, hogy a GLP-2 kezelésre jogosult amerikai felnőttek körében 15 mg GLP-2 kezelést követően a felnőttek 70,6%-a és 56,7%-a fogyott ≥15%-kal, illetve ≥20%-kal csökkent az emberek száma. 58,8%. A szív- és érrendszeri betegségekben nem szenvedőknél a szív- és érrendszeri betegségek 10 éves becsült kockázata a kezelés előtti 10,1%-ról 7,7%-ra csökkent a kezelés után, ami 2,4%-os abszolút kockázatcsökkenést és 23,6%-os relatív kockázatcsökkenést tükröz, ami azt jelenti, hogy 10 éven belül 2 millió szív- és érrendszeri betegség megelőzhető.
Összefoglalva, a GLP-2 a GIP és a GLP-1 receptorok új kettős agonistája, és nagy jelentőséggel bír a 2-es típusú metabolizmus mellitusz és elhízás kezelésében. Hatékonyabban tudja elősegíteni az inzulinszekréciót, gátolni a glukagon szekréciót, precízen szabályozni a vércukorszintet, csökkenteni a szövődmények kockázatát, javítani a hasnyálmirigy β sejtjeinek működését, késleltetni az anyagcsere előrehaladását. A szív- és érrendszerre is védő hatása van. Az elhízás kezelésében hatékonyan csökkenti a táplálékfelvételt, csökkenti az étvágyat, növeli a jóllakottság érzését, elősegíti az elhízott betegek fogyását és csökkenti az elhízással kapcsolatos szövődmények kockázatát. Javíthatja az inzulinrezisztenciát és a lipidanyagcserét is. Emellett potenciált mutat az anyagcsere-rendellenességekkel összefüggő betegségek, például az alkoholmentes steatohepatitis, az alvási apnoe szindróma és a szívelégtelenség kezelésében, és egyszerre több anyagcsere-mutatót is javíthat, átfogóbb kezelési tervet biztosítva. Heti egyszeri injekciós beadási módja kényelmesen használható, és javíthatja a betegek kezelési hajlandóságát. A vércukor és testsúly hatékony kontrollálásával, a szövődmények kockázatának csökkentésével a betegek fizikai állapota jelentősen javítható, napi aktivitásuk, életminőségük javul, a betegségkontrollba vetett bizalom növelhető, pszichés terheik mentesülnek, szociális alkalmazkodóképességük javítható.
A szerzőről
A fent említett anyagokat a Cocer Peptides kutatta, szerkesztette és összeállította.
Tudományos folyóirat szerzője
Dr. William T. Garvey kiváló tudós és kutató, aki több tekintélyes intézményhez kapcsolódik, köztük a birminghami Alabamai Egyetemhez, az Aston Egyetemhez és a Birminghami Veterans Affairs Medical Centerhez. Tudományos háttere és szakmai tapasztalata az orvosi és tudományos területek széles skáláját öleli fel. Dr. Garvey jelentős mértékben hozzájárult az endokrinológia és az anyagcsere, a táplálkozás és dietetika, a biokémia és a molekuláris biológia, valamint az általános és belgyógyászat területére, különös tekintettel a szív- és érrendszerre és a kardiológiára. Munkásságát széles körben elismerték és megtisztelték, nevezetesen, hogy 2023-ban és 2024-ben is a Highly Cited Researcher címet választották a Cross-Field kategóriában, ami tükrözi kutatásának a szélesebb tudományos közösségre gyakorolt jelentős hatását és befolyását.
Dr. Garvey kutatási érdeklődése és szakértelme kiterjed az anyagcsere-betegségek és kezelésük különböző aspektusaira. Aktívan részt vett a metabolizmus mellitusz, az elhízás és az ezekhez kapcsolódó szövődmények tanulmányozásában, új terápiás stratégiák feltárása és a betegek kimenetelének javítása érdekében. Munkája felöleli az alapvető tudományos kutatásokat, klinikai vizsgálatokat és transzlációs tanulmányokat, áthidalva a szakadékot a laboratóriumi eredmények és a valós orvosi alkalmazások között. Kiterjedt kutatásaival Dr. Garvey hozzájárult az anyagcsere-rendellenességek mögöttes mechanizmusok mélyebb megértéséhez, és segített a klinikai irányelvek és kezelési protokollok kialakításában az endokrinológia és az anyagcsere területén. Dr. William T. Garvey szerepel az idézet hivatkozásában [5].
