|
1 ערכות (10 בקבוקונים)
| כַּמוּת: | |
|---|---|
▎ אפיטלון מבנה
מקור: PubChem |
רצף: Ala-Glu-Asp-Gly נוסחה מולקולרית: C 14H 22N 4O9 משקל מולקולרי: 390.35 גרם/מול מספר CAS: 307297-39-8 PubChem CID: 219042 מילים נרדפות: אפיתלון |
▎ Epitalon מחקר
מהו הרקע המחקרי של Epitalon?
בשנות ה-80, קבוצת חוקרים רוסים בראשות ולדימיר חווינסון גילתה לראשונה את Epi1 [1] . Epitalon הוא פפטיד קצר סינטטי המורכב מארבע חומצות אמינו: אלנין, חומצה גלוטמית, חומצה אספרטית וגליצין. הסינתזה שלו מבוססת על האפיתלמיון הפפטיד הטבעי המופק מבלוטת האצטרובל. מאמינים כי לאפיטלון השפעות נוגדות חמצון דומות לאלו של מלטונין ועשויות להיות לה יתרון בהארכת תוחלת החיים [2] . חוקרים מצאו כי Epitalon יכול לעורר את פעילות הטלומראז. טלומראז הוא אנזים שיכול להגן ולהרחיב את הטלומרים בקצוות הכרומוזומים. ככל שאנשים מתבגרים, הטלומרים מתקצרים, מה שקשור למחלות הקשורות לגיל ולאורך חיים קצר יותר. על ידי גירוי פעילות הטלומראז, Epitalon עשוי לסייע בהארכת הטלומרים, ובכך להאט את תהליך ההזדקנות ולמנוע מחלות הקשורות להזדקנות [1] . כמה מחקרים הראו כי Epitalon עשוי להיות מעורב בוויסות הביטוי של גנים CCL11 ו-HMGB1 ולפעול כמפעיל של הביטוי של גנים אלה. יחד עם זאת, ה-dipeptide vilon (Lys-Glu) וה-tetrapeptide Epitalon (Ala-Glu-Asp-Gly) עשויים להפעיל את השפעותיהם האנטי-אייג'ינג על ידי עיכוב גנים אלו. יחד, Epitalon ו-vilon ידועים כמווסתים את ביטוי הגנים ואת סינתזת החלבון, מקדמים הפחתה בתמותה והאטה בהתפתחות הפתולוגית אצל קשישים [3] . נכון לעכשיו, המחקר על Epitalon מתמקד בעיקר בשלב הניסויים בבעלי חיים, ויעילותו ובטיחותו לטווח ארוך בבני אדם לא נקבעו במלואן. למרות שמחקרים מסוימים בבעלי חיים השיגו תוצאות מעודדות, כמו במכרסמים, Epitalon קשור לתוחלת חיים ארוכה יותר ולבריאות טובה יותר, ישימותן של תוצאות אלו בבני אדם עדיין דורשת מחקר נוסף [1].
מהו מנגנון הפעולה של Epitalon בתחום האנטי אייג'ינג?
הפחתת רמת מיני חמצן תגובתיים:
מיני חמצן תגובתיים (ROS) ממלאים תפקיד חשוב בתהליך ההזדקנות של ביציות. ROS מוגזם יגרום לנזק חמצוני לביציות, ומשפיע על איכותן ופוטנציאל ההתפתחות שלהן. מחקרים הראו כי Epitalon יכול להפחית את קצב הפיצול הציטופלזמי של ביציות הנגרם כתוצאה מהזדקנות ואת התוכן של מיני חמצן תגובתיים תוך תאי [2] . כנוגד חמצון, Epitalon יכול לנטרל ROS תוך תאי ולהפחית את הנזק שלו לביציות. באופן ספציפי, ניתן להשיג זאת בשתי הדרכים הבאות: ראשית, ניקוי ROS ישירות. לאפיטלון עשויה להיות היכולת להגיב ישירות עם ROS ולהמיר אותו לחומרים בלתי מזיקים. שנית, שיפור הפעילות של אנזימים נוגדי חמצון. Epitalon עשוי לעורר את פעילותם של אנזימים נוגדי חמצון תוך תאיים, כגון סופראוקסיד דיסמוטאז (SOD), קטלאז (CAT) וכו'. אנזימים אלו יכולים לסייע בניקוי ROS ולשמור על איזון החיזור התוך תאי.
שיפור תפקוד המיטוכונדריה:
למיטוכונדריה תפקיד מפתח במטבוליזם האנרגיה ובהישרדות התא של ביציות. עם הזדקנות הביציות, תפקוד המיטוכונדריאלי ירד בהדרגה, המתבטא בירידה בפוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלית והפחתה במספר ההעתקים של ה-DNA המיטוכונדריאלי. Epitalon יכול להגדיל את פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלית ואת מספר ההעתקים של ה-DNA המיטוכונדריאלי [2] . זה עוזר לשפר את אספקת האנרגיה של ביציות ולשמור על התפקודים הפיזיולוגיים התקינים של התאים. מנגנון הפעולה הספציפי עשוי לכלול: ראשית, הגדלת פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלית. שמירה על פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריה חיונית לתפקוד התקין של המיטוכונדריה. Epitalon עשוי להגביר את פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלית על ידי ויסות תעלות היונים או חלבוני ההובלה על הממברנה המיטוכונדריאלית, תוך שיפור יכולת ייצור האנרגיה של המיטוכונדריה. שנית, הגדלת מספר ההעתקים של ה-DNA המיטוכונדריאלי. הגדלת מספר ההעתקים של ה-DNA המיטוכונדריאלי יכולה לשפר את יכולת הסינתזה של המיטוכונדריה ולספק יותר אנרגיה לתאים. Epitalon עשוי להגדיל את מספר העותקים של ה-DNA המיטוכונדריאלי על ידי קידום שכפול ה-DNA המיטוכונדריאלי או הפחתת השפלה שלו.
הפחתת מורפולוגיה חריגה של הציר ואקסוציטוזיס חריג של גרגירי קליפת המוח:
במהלך תהליך ההזדקנות של ביציות יגדלו היחסים בין מורפולוגיה לא תקינה של ציר ואקסוציטוזיס חריג של גרגירי קליפת המוח, מה שישפיע על יכולת ההפריה וההתפתחות העוברית של ביציות. Epitalon יכול להפחית את היחס בין מורפולוגיה לא תקינה של ציר ואקסוציטוזיס חריג של גרגירי קליפת המוח [2] . ייתכן שהסיבה לכך היא ההשפעה הרגולטורית של Epitalon על יציבות שלד הציטוס וממברנת התא: ראשית, ייצוב מבנה הציר. הציר הוא מבנה חשוב בתהליך חלוקת התא, והמורפולוגיה החריגה שלו תוביל להפרדה לא תקינה של כרומוזומים ותשפיע על התפתחות ביציות. Epitalon עשוי לייצב את מבנה הציר על ידי ויסות הפילמור והדה-פולימריזציה של טובולין, תוך הפחתת התרחשות של מורפולוגיה חריגה. שנית, שמירה על היציבות של גרגירי קליפת המוח. גרגירי קליפת המוח ממלאים תפקיד חשוב בתהליך ההפריה של ביציות. Epitalon עשוי לשמור על היציבות של גרגירי קליפת המוח על ידי ויסות החדירות של קרום התא או איתות יוני סידן, תוך הפחתת התרחשות של אקסוציטוזיס חריג.
הפחתת אותות אפופטוזיס:
במהלך תהליך ההזדקנות של ביציות, אותות האפופטוזיס יגדלו, מה שיוביל למוות של תאים. Epitalon יכול להפחית את השיעור החיובי של צביעת Annexin V ואת עוצמת הקרינה של γH2AX בביציות מיושנות במבחנה [2] . זה מצביע על כך שאפיטלון יכול להפחית את האפופטוזיס של ביציות. המנגנון הספציפי עשוי לכלול: ראשית, עיכוב מסלול איתות האפופטוזיס. Epitalon עשוי לעכב את העברת אותות אפופטוזיס על ידי ויסות חלבוני מפתח במסלול האיתות של אפופטוזיס, כגון חלבונים ממשפחת Bcl-2 וחלבונים ממשפחת הקספאזים, ולהפחית את מוות התא. שנית, שמירה על יציבות גנומית. γH2AX הוא אחד מהסמנים של נזק ל-DNA. Epitalon עשוי לשמור על יציבות גנומית על ידי הפחתת נזקי DNA והפחתת אותות אפופטוזיס.
Epitalon שמר על שלמות ציר תקינה וחלוקת CGs.
מקור:PubMed [2]
מהו אופן הפעולה הספציפי של Epitalon בטיפול במחלות נוירודגנרטיביות?
ויסות תפקוד מערכת החיסון:
מחקרים הראו כי Epitalon יכול להשפיע על התגובה החיסונית של עכברים בתנאי לחץ שונים. מול מתח סיבובי מעורר חיסוני ולחץ משולב מדכא חיסוני, Epitalon יכול להגביר את פעילות ההתפשטות של תימוציטים [4] . משמעות הדבר היא כי Epitalon עשוי להגביר את עמידות הגוף למחלות נוירודגנרטיביות על ידי ויסות מערכת החיסון. התפשטות התימוציטים קשורה קשר הדוק לתפקוד מערכת החיסון, ולמערכת החיסון תפקיד חשוב בהתרחשות והתפתחות של מחלות ניווניות עצביות. לדוגמה, מחלות נוירודגנרטיביות מסוימות עשויות להיות קשורות להפעלה חריגה או לחוסר תפקוד של מערכת החיסון. ההשפעה המקדמת של Epitalon על התפשטות התימוציטים עשויה לסייע בשמירה על איזון מערכת החיסון, ובכך להקל על הסימפטומים של מחלות ניווניות עצביות.
השפעה על מסלול העברת האותות:
לאפיטלון יש השפעה מווסתת על מסלול המרת האותות של אינטרלוקין-1β (IL-1β). באופן ספציפי, Epitalon יכול להגביר את ההשפעה הסינרגטית של IL-1β ולהשפיע על פעילות האנזים המרכזי במסלול העברת אותות ceramide בממברנת קליפת המוח, כלומר ספינגומילינאז (nSMase) ניטרלי בממברנה [4] . IL-1β הוא ציטוקין חשוב המעורב במגוון תהליכים פיזיולוגיים ופתולוגיים. במחלות נוירודגנרטיביות, ביטוי חריג של IL-1β עלול להוביל לדלקת עצבית ולנזק נוירוני. על ידי ויסות מסלול העברת האות IL-1β, Epitalon עשוי להפחית דלקת עצבית ולהגן על נוירונים מנזק. בנוסף, שינויים בפעילות של nSMase קשורים גם למחלות נוירודגנרטיביות. ויסות הפעילות של nSMase על ידי Epitalon עשוי לסייע בשמירה על תפקוד תקין של תאי עצב. לסיכום, אופן הפעולה של Epitalon בטיפול במחלות נוירודגנרטיביות עשוי להיות כרוך בוויסות חיסוני ובוויסות מסלול העברת האותות. עם זאת, המחקר הנוכחי על Epitalon בטיפול במחלות נוירודגנרטיביות נמצא עדיין בשלב ראשוני, ויש צורך במחקר נוסף כדי לאשר את יעילותו ובטיחותו.
התקדמות המחקר של Epitalon
ההשפעה על איכות הביציות
עיכוב הזדקנות ביציות:
מחקרים ניסויים במבחנה מצאו כי Epitalon יכול להפחית את רמת מיני החמצן התגובתי התוך תאי (ROS) בביציות עכבר מיושנות לאחר הביוץ. עם הזמן, פוטנציאל ההתפתחות של ביציות יפחת בהדרגה לאחר הביוץ in vivo או in vitro. כפפטיד קצר סינטטי, Epitalon פועל בדומה למלטונין והוא נוגד חמצון יעיל, אשר עשוי להיות בעל יתרון של הארכת תוחלת החיים. טיפול ב-Epitalon הפחית משמעותית את תדירות פגמי הציר וההפצה החריגה של גרגירי קליפת המוח במהלך 12 שעות ו-24 שעות של הזדקנות, ובמקביל העלה את פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלית ואת מספר ההעתקים של ה-DNA המיטוכונדריאלי, ובכך הפחית את האפופטוזיס של ביציות במהלך 24 שעות של הזדקנות חוץ גופית. תוצאות אלו מצביעות על כך שאפיטלון יכול לעכב את תהליך ההזדקנות של ביציות במבחנה על ידי ויסות פעילות המיטוכונדריה ורמות ROS [2].
שיפור איכות הביציות:
הוספת 0.1 מ'מ של Epitalon למדיום התרבית במבחנה יכולה להפחית את קצב הפיצול הציטופלזמי בהפעלה הפרתנוגנטית של ביציות הנגרמת על ידי הזדקנות חוץ גופית לאחר הביוץ, להפחית את היחסים של מורפולוגיה לא תקינה של ציר ואקסוציטוזיס חריג של גרגירי קליפת המוח, להגדיל את קצב הממברנה המיטוכונדריאלי ואת קצב ההעתקה החיובי של ה-VV והמיטוכונדריאלי של ה-V. עוצמת הקרינה של γH2AX בביציות מיושנות במבחנה. זה מצביע על כך ש-Epitalon יכול לשפר את ההפרעה של האברונים במהלך תהליך ההזדקנות במבחנה של ביציות ולשפר את איכות הביציות (Xue Yue).
ההשפעה על ההתמיינות של תאי עצב
מחקרים מצאו כי הפפטיד AEDG (Epitalon) יכול להגביר את הסינתזה של סמני בידול נוירוגניים בתאי גזע מזנכימליים חניכיים אנושיים, כגון Nestin, GAP43, β Tubulin III ו-Doublecortin. שיטות דוגמנות מולקולריות מראות כי Epitalon נקשר באופן מועדף להיסטונים H1/6 ו-H1/3, מה שעשוי להיות אחד המנגנונים להגברת השעתוק של גנים אלו של התמיינות עצבית [5].
ההשפעה הרגולטורית על מערכת העצבים
ויסות פעילות עצבית:
באמצעות מחקר על חולדות, נמצא כי עירוי תוך-אף של Epitalon (2 ננוגרם) יכול להפעיל באופן משמעותי את הפעילות העצבית של קליפת המוח של חולדות בתוך דקות ספורות, ותדירות הירי של נוירונים מוגברת פי 2-2.5 [6] . בחלק מהקלטות נצפו גם תגובות מורכבות המורכבות ממספר שלבים. העלייה בפעילות הספונטנית של נוירונים על ידי Epitalon נגרמת על ידי תדירות גבוהה יותר של יחידות שכבר פעילות והשתתפות של תאים שקטים בעבר. לפחות את השלב הראשון של הפעולה של Epitalon ניתן להסביר על ידי ההשפעה הישירה של פפטיד זה על תאי הקורטקס המוטורי.
אפקט הגנת מתח:
לאפיטלון יש אפקט הגנה על מתח על עכברים שנחשפו לתנאי לחץ שונים. ניסויים הראו כי Epitalon מגביר את פעילות ההתפשטות של תימוציטים. בין אם הוא משופר תחת לחץ סיבובי מגרה חיסוני או מעוכב תחת מתח משולב מדכא חיסוני, Epitalon יכול למלא תפקיד רגולטורי (Vladimir Kh Khavinson, 2002). במקביל, Epitalon יכול גם להגביר את ההשפעה הסינרגטית של interleukin-1β (IL-1β) ויש לו השפעה על השינויים בפעילות של sphingomyelinase (nSMase) בקרום קליפת המוח המושרה על ידי מתח. זה מצביע על כך של-Epitalon יש אפקט הגנה על מתח ברמה של העברת אותות IL-1β במסלול הספינגומיאלין וברמת שגשוג תימוציטים מטרה ברקמות עצב.
ההשפעה על התפקוד האנדוקריני של פרימטים לא אנושיים:
בקופי רזוס קשישים, Epitalon יכול להפחית את הרמות הבסיסיות של גלוקוז ואינסולין ולהעלות את רמת המלטונין הבסיסית בלילה. במקביל, Epitalon יכול להקטין את השטח מתחת לעקומת תגובת הגלוקוז בפלזמה, להגביר את קצב ה'היעלמות' של גלוקוז ולנרמל את קינטיקה של אינסולין בפלזמה בתגובה למתן גלוקוז. זה מצביע על כך שאפיטלון הוא גורם מבטיח לשיקום תפקוד אנדוקריני הקשור לגיל בפרימטים [7].
היישום הפוטנציאלי של Epitalon בטיפול במחלות מערכת העצבים
מחלת אלצהיימר: מחלת אלצהיימר היא מחלה נוירודגנרטיבית שכיחה, המאופיינת בעיקר בירידה בתפקוד הקוגניטיבי ואובדן זיכרון. מחקרים עדכניים מראים שמחלת אלצהיימר קשורה לפגיעה בהבחנה נוירוגנית. מספר תאי הגזע העצביים במוחם של חולי אלצהיימר יורד, וגם יכולת ההתמיינות שלהם מעוכבת. Epitalon עשוי לקדם שגשוג והתמיינות של תאי גזע עצביים, להגדיל את מספר הנוירונים ולשפר את התפקוד הקוגניטיבי של חולי מחלת אלצהיימר. בנוסף, Epitalon עשוי גם לווסת את שחרור הנוירוטרנסמיטורים, לשפר את הזיכרון ויכולת הלמידה של חולי אלצהיימר [8].
מחלת פרקינסון: מחלת פרקינסון היא מחלה נוירודגנרטיבית המאופיינת בעיקר בהפרעות מוטוריות. התכונה הפתולוגית העיקרית שלו היא אובדן של נוירונים דופמינרגיים ב-substantia nigra. שיטות הטיפול הנוכחיות מקלות בעיקר על התסמינים באמצעות תוספת דופמין או עיכוב הפירוק של הדופמין, אך שיטות אלו אינן יכולות לעצור את התקדמות המחלה. השתלת תאי גזע עצביים היא שיטת טיפול אפשרית, אך המקור ויכולת ההתמיינות של תאי גזע עצביים הם עדיין בעיה. Epitalon עשוי לקדם שגשוג והתמיינות של תאי גזע עצביים, להגדיל את מספר הנוירונים הדופמינרגיים ולשפר את התפקוד המוטורי של חולי מחלת פרקינסון [8].
שבץ מוחי ופגיעה מוחית: שבץ מוחי הוא מחלה מוחית נפוצה, והתוצאה העיקרית שלה היא מוות של נוירונים וחוסר תפקוד נוירולוגי. פגיעה מוחית עלולה להוביל גם לאובדן נוירונים ולחוסר תפקוד. לתאי גזע עצביים תפקיד חשוב בתיקון והתחדשות לאחר שבץ ופגיעה מוחית. Epitalon עשוי לקדם שגשוג והתמיינות של תאי גזע עצביים, להגדיל את מספר הנוירונים ולשפר את התפקוד הנוירולוגי של חולי שבץ ופגיעה מוחית [8].
לסיכום, כטטרפפטיד סינטטי, מנגנון האנטי-אייג'ינג הליבה של Epitalon טמון בהפעלת הביטוי של הגן של תת-יחידת ה-Telomerase Reverse Transcriptase (TERT), הארכת אורך הטלומרים ושמירה על פעילות הטלומראז, ובכך מתערבת בתהליך הליבה של ההזדקנות התאית. משמעותו טמונה במימוש הראשון של התערבות אנטי-אייג'ינג מנקודת המבט של הביולוגיה של הטלומרים, פריצת מגבלה של נוגדי חמצון מסורתיים המכוונים רק לרדיקלים חופשיים, ומתן יעד חדש לדחיית מחלות הקשורות לגיל כגון מחלת אלצהיימר ומחלות לב וכלי דם. למרות שבטיחותה ארוכת הטווח (במיוחד הסיכון לסרטן) עדיין צריכה להיות מאומתת בניסויים קליניים שלב III, כפרדיגמת המחקר והפיתוח של תרופת האנטי-אייג'ינג הראשונה מסוג Telomerase Activator, היא מסמנת פריצת דרך מהפכנית בהתערבות ההזדקנות משיפור סימפטומים ועד ויסות מנגנון מולקולרי, והיא צפויה לקדם את הארכת תוחלת החיים הבריא של האדם.
אודות המחבר
החומרים הנ'ל כולם נחקרים, נערכים ומקובצים על ידי Cocer Peptides.
מחבר כתב העת המדעי ולדימיר חווינסון הוא ביו-גרונטולוג רוסי בולט וחוקר ביולוגי-רגולטור פפטידים. הוא מנהל מכון סנט פטרבורג לביו-רגולציה וגרונטולוגיה וחבר באקדמיה הרוסית למדעי הרפואה. חווינסון תרם תרומה משמעותית לתחום חקר ההזדקנות וחיבר פרסומים רבים בכתבי עת נחשבים כגון 'Molecular Biology of Aging' ו'Journal of Anti-Aging Medicine'. עבודתו מתמקדת בעיקר בפיתוח ויישום של מווסתים ביולוגיים של פפטידים כדי להילחם במחלות הקשורות לגיל ולשיפור תוחלת הבריאות. המחקר של חווינסון היה בעל השפעה בתחום הגרונטולוגיה, ומציע תובנות חדשות וגישות טיפוליות להזדקנות בריאה. ולדימיר חווינסון רשום בהפניה לציטוט [5].
