▎ GLP-2 Даследаванне
Якая даследчая база GLP-2?
Распрацоўка GLP-2, сінтэтычнага поліпептыднага прэпарата, пачалася з прызнання абмежаванняў агоністом рэцэптараў GLP-1 пры лячэнні метабалізму 2 тыпу і атлусцення. Хоць агоністы рэцэптараў GLP-1 выдатна спраўляюцца з кантролем глюкозы ў крыві і стратай вагі, навукоўцы выявілі, што іх слабая актывацыя рэцэптараў GIP абмежавала тэрапеўтычны эфект. Такім чынам, даследчыя групы імкнуліся распрацаваць новыя лекі, здольныя актываваць як GIPR, так і GLP-1R для больш поўнага кантролю глікеміі і кантролю вагі [1].
Падчас распрацоўкі былі праведзены шырокія даклінічныя і клінічныя выпрабаванні.
Даклінічныя даследаванні на жывёл ацэньвалі фармакодинамические ўласцівасці, пацвярджаючы яго патэнцыял у кантролі глікеміі і страты вагі. Фаза I клінічных выпрабаванняў у першую чаргу ацэньвалі бяспеку, пераноснасць і фармакокінетіку, паказваючы добрую бяспеку
і пераноснасць. Фаза II выпрабаванняў дадаткова даследавала эфектыўнасць і бяспеку розных доз у пацыентаў з метабалізмам 2 тыпу, папярэдне вызначыўшы дыяпазоны эфектыўных доз. Ключавыя выпрабаванні фазы III, такія як серыя SURPASS, з удзелам вялікіх кагорт пацыентаў з метабалізмам тыпу 2, паказалі, што GLP-2 значна пераўзыходзіць існуючыя агоністы рэцэптараў GLP-1 у зніжэнні ўзроўню глюкозы ў крыві і вагі, забяспечваючы надзейныя доказы для маркетынгавых прыкладанняў [1].
Складаецца з 39 амінакіслот са структурнымі мадыфікацыямі для павышэння стабільнасці і эфектыўнасці, яго унікальная структура аб'ядноўвае дзеянні GIP і GLP-1 у адну малекулу, актывуючы гарманальныя рэцэптары, якія ўдзельнічаюць у кантролі глікеміі з дапамогай падвойных механізмаў.
З аднаго боку, ён дзейнічае на падстраўнікавую залозу, спрыяючы сакрэцыі інсуліну і інгібіруючы вызваленне глюкагону для зніжэння ўзроўню глюкозы ў крыві; з другога, ён дзейнічае на цэнтральную нервовую сістэму, затрымліваючы апаражненне страўніка, павялічваючы пачуццё сытасці і памяншаючы апетыт і спажыванне ежы для кантролю вагі. Гэты двайны механізм дае GLP-2 унікальныя перавагі ў лячэнні метабалізму 2 тыпу і атлусцення, прапаноўваючы пацыентам больш поўныя тэрапеўтычныя магчымасці [1].
Які механізм дзеяння GLP-2?
GLP-2 зніжае ўзровень глюкозы ў крыві праз некалькі механізмаў:
Актывацыя рэцэптараў GLP-1: звязваючыся з рэцэптарамі GLP-1 на β-клетках падстраўнікавай залозы, ён імітуе натуральны GLP-1, спрыяючы сінтэзу інсуліну, сакрэцыі і адчуванню глюкозы, адначасова зніжаючы сакрэцыю глюкагону для павышэння пачуцця сытасці і падаўлення апетыту. У пацыентаў з метабалізмам 2 тыпу актывацыя рэцэптараў GLP-1 павялічвае сакрэцыю інсуліну для паляпшэння кантролю глікеміі, у той час як інгібіраванне вызвалення глюкагону яшчэ больш зніжае крыніцы глюкозы ў крыві, дапамагаючы рэгуляцыі глікеміі [2].
Актывацыя рэцэптараў GIP: дзейнічаючы на рэцэптары GIP, актывацыя павышае адчувальнасць і сакрэцыю інсуліну. Рэцэптары GIP у асноўным прысутнічаюць у такіх тканінах, як β-клеткі падстраўнікавай залозы, і актывацыя праз унутрыклетачныя сігнальныя шляхі павялічвае сакрэцыю інсуліну і паляпшае клетачную рэакцыю на інсулін для больш эфектыўнага зніжэння ўзроўню глюкозы ў крыві [2] . Гэты двайны рэцэптарны аганізм робіць GLP-2 больш эфектыўным у садзейнічанні сакрэцыі інсуліну і інгібіраванні вызвалення глюкагону, чым асобныя агоністы рэцэптара GLP-1 [2] .
Затрымка апаражнення страўніка і павышэнне насычэння: гэта затрымлівае апаражненне страўніка, падаўжаючы затрымку ежы ў страўніку, каб запаволіць засваенне пажыўных рэчываў і пазбегнуць скокаў глюкозы ў крыві пасля ежы. Між тым, уздзеянне на цэнтральную нервовую сістэму для павышэння пачуцця сытасці зніжае апетыт і спажыванне ежы, што асабліва карысна пры атлусценні, часта звязаным з метабалізмам 2 тыпу, дапамагаючы палепшыць рэзістэнтнасць да інсуліну і агульны метабалічны стан [3].
Палепшаная адчувальнасць да інсуліну і ліпідны дыябет: павышэнне ўзроўню адыпанектыну — фактару тлушчавых клетак, звязанага з адчувальнасцю да інсуліну — дапамагае палепшыць адчувальнасць да інсуліну, дазваляючы клеткам больш эфектыўна паглынаць і выкарыстоўваць глюкозу для зніжэння ўзроўню глюкозы ў крыві [2] (Anonymous, 2023). Ён таксама паляпшае ліпідны профіль з патэнцыйным ахоўным дзеяннем на здароўе сардэчна-сасудзістай сістэмы, было паказана, што ён паляпшае крывяны ціск і зніжае ўзровень халестэрыну ЛПНП і трыгліцерыдаў [3].
Якія адпаведныя даследаванні?
GLP-2 дэманструе значную эфектыўнасць у кіраванні вагой для пацыентаў з атлусценнем і метабалізмам 2 тыпу. У даследаванні SURMOUNT-2, фазе 3, падвойнага сляпога, рандомізірованного, плацебо-кантраляванага даследавання, праведзенага ў сямі краінах, дарослыя ва ўзросце ≥18 гадоў з ІМТ ≥27 кг/м⊃2; і HbA1c 7-10% былі рандомізірованный для штотыднёвага падскурнага GLP-2 (10 мг або 15 мг) або плацебо на працягу 72 тыдняў. Да тыдня 72 працэнты страты вагі склалі -12,8% і -14,7% у групах GLP-2 10 мг і 15 мг супраць -3,2% у групе плацебо, з ацэначнымі адрозненнямі ў лячэнні -9,6 і -11,6 працэнтных пунктаў у параўнанні з плацебо (р <0,0001). Акрамя таго, больш пацыентаў, якія атрымлівалі GLP-2, дасягнулі страты вагі ≥5% (79–83% супраць 32%) (Garvey WT, 2023). Пры зыходнай сярэдняй вазе 100,7 кг, ІМТ 36,1 кг/м⊃2 і HbA1c 8,02%, 72 тыдні лячэння GLP-2 не толькі значна знізілі вагу, але і палепшылі глікемічны кантроль [4] .
Даследаванні паказваюць, што пры паляпшэнні неўрапатыі, звязанай з метабалізмам, GLP1-RA могуць знізіць рызыку дэменцыі ў пацыентаў з метабалізмам 2 тыпу за кошт паляпшэння памяці, навучання і пераадолення кагнітыўных парушэнняў. Як двайны GIP-RA/GLP-1RA, GLP-2 вывучаўся ў клеткавых лініях нейрабластомы (SHSY5Y) на прадмет яго ўздзеяння на рост нейронаў (CREB і BDNF), апоптоз (суадносіны BAX/Bcl2), дыферэнцыяцыю (pAkt, MAP2, GAP43 і AGBL4) і маркеры рэзістэнтнасці да інсуліну (GLUT1, GLUT4, GLUT3 і SORBS1). Было ўстаноўлена, што ён аказвае нейропротекторное дзеянне, актывуючы шлях pAkt/CREB/BDNF і сігнальныя каскады ўніз па плыні, супрацьстаячы эфектам, звязаным з гіперглікеміяй і рэзістэнтнасцю да інсуліну, на ўзроўні нейронаў. Такім чынам, GLP-2 можа палепшыць нейрадэгенерацыю, выкліканую гіперглікеміяй, і пераадолець рэзістэнтнасць нейронаў да інсуліну, прапаноўваючы новыя ідэі для кіравання нейропатией, звязанай з метабалізмам [5].
У прагрэсіі ў лячэнні метабалізму тыпу 2 GLP-2, новы гіпаглікемічны прэпарат, стаў першым зацверджаным падвойным агоністам GIP/GLP-1R для метабалізму ў ЗША. Шматлікія буйныя клінічныя выпрабаванні пацвярджаюць яго значны эфект зніжэння глікеміі і страты вагі з патэнцыялам абароны сардэчна-сасудзістай сістэмы. Канцэпцыя сінтэтычных пептыдаў адкрыла шмат недаследаваных магчымасцей для GLP-2. Працягваюцца выпрабаванні і дадзеныя сведчаць аб тым, што гэта перспектыўны прэпарат для лячэння неалкогольной тлушчавай хваробы печані (НАЖБП), абароны нырак і нейрапратэкцыі [6].
Што тычыцца доўгатэрміновага ўздзеяння на здароўе сардэчна-сасудзістай сістэмы, GLP-2 можа знізіць рызыку сардэчна-сасудзістых захворванняў (ССЗ), спрыяючы страце вагі. Даследаванне, якое вывучала ўплыў GLP-2 на атлусценне і сардэчна-сасудзістыя захворванні ў дарослых у ЗША, паказала, што сярод тых, хто мае права на лячэнне GLP-2, тэрапія 15 мг дасягала страты вагі ≥15% і ≥20% у 70,6% і 56,7% дарослых, адпаведна, што азначае зніжэнне распаўсюджанасці атлусцення на 58,8%. У людзей без сардэчна-сасудзiстых захворванняў разліковы 10-гадовы рызыка сардэчна-сасудзістых захворванняў знізіўся з 10,1% «да лячэння» да 7,7% «пасля лячэння», што ўяўляе сабой абсалютнае зніжэнне рызыкі на 2,4% і зніжэнне адноснага рызыкі на 23,6%, патэнцыйна прадухіляючы 2 мільёны падзей ССЗ [7].
Заключэнне
Такім чынам, GLP-2 - гэта новы двайны агоністом рэцэптараў GIP і GLP-1, які мае важнае значэнне ў лячэнні метабалізму 2 тыпу і атлусцення. Ён больш эфектыўна спрыяе сакрэцыі інсуліну, інгібіруе вызваленне глюкагону і дакладна рэгулюе ўзровень глюкозы ў крыві, зніжаючы рызыку ускладненняў, адначасова паляпшаючы функцыю β-клетак падстраўнікавай залозы і затрымліваючы прагрэсаванне метабалізму, з кардыяахоўным эфектам. Пры лячэнні атлусцення ён эфектыўна зніжае спажыванне ежы, душыць апетыт, павышае пачуццё сытасці, спрыяе страце вагі і зніжае рызыку ускладненняў, звязаных з атлусценнем, адначасова паляпшаючы рэзістэнтнасць да інсуліну і ліпідны абмен. Акрамя таго, ён дэманструе патэнцыял у лячэнні такіх метабалічных парушэнняў, як неалкагольны стеатогепатит, сіндром апноэ сну і сардэчная недастатковасць, прапаноўваючы комплекснае лячэнне шляхам паляпшэння шматлікіх метабалічных параметраў. Яго графік ін'екцый раз на тыдзень павышае зручнасць і захаванне пацыентам рэжыму. Эфектыўна кантралюючы ўзровень глюкозы ў крыві і вагу, зніжаючы рызыку ускладненняў і значна паляпшаючы фізічны стан, паўсядзённую актыўнасць і якасць жыцця, GLP-2 павышае ўпэўненасць пацыентаў у лячэнні хваробы, палягчае псіхалагічную нагрузку і павышае сацыяльную адаптыўнасць.
Пра аўтара
Усе вышэйзгаданыя матэрыялы даследаваны, 50809e4ae=ка
Навуковы часопіс Аўтар
Доктар Уільям Т. Гарві з'яўляецца выбітным навукоўцам і даследчыкам, які працуе ў шматлікіх прэстыжных установах, у тым ліку ў Універсітэце Алабамы ў Бірмінгеме, Універсітэце Астана і Медыцынскім цэнтры па справах ветэранаў Бірмінгема. Яго адукацыя і прафесійны вопыт ахопліваюць шырокі спектр дысцыплін у медыцынскай і навуковай галінах. Доктар Гарві зрабіў значны ўклад у галіне эндакрыналогіі і абмену рэчываў, харчавання і дыетыкі, біяхіміі і малекулярнай біялогіі, а таксама агульнай і ўнутранай медыцыны з асаблівым акцэнтам на сардэчна-сасудзістай сістэме і кардыялогіі. Яго праца атрымала шырокае прызнанне і ўшаноўванне, у прыватнасці, ён быў названы высокацытуемым даследчыкам у катэгорыі 'Крос-філі' ў 2023 і 2024 гадах, што адлюстроўвае значны ўплыў і ўплыў яго даследаванняў на шырокую навуковую супольнасць.
Даследчыя інтарэсы і вопыт доктара Гарві распаўсюджваюцца на розныя аспекты метабалічных захворванняў і іх лячэння. Ён прымаў актыўны ўдзел у вывучэнні метабалізму, атлусцення і звязаных з імі ускладненняў, імкнучыся раскрыць новыя тэрапеўтычныя стратэгіі і палепшыць вынікі лячэння пацыентаў. Яго праца ахоплівае фундаментальныя навуковыя даследаванні, клінічныя выпрабаванні і трансляцыйныя даследаванні, ліквідуючы разрыў паміж лабараторнымі вынікамі і рэальнымі медыцынскімі прымяненнямі. Дзякуючы сваім шырокім даследаванням доктар Гарві ўнёс свой уклад у больш глыбокае разуменне асноўных механізмаў метабалічных парушэнняў і дапамог сфарміраваць клінічныя рэкамендацыі і пратаколы лячэння ў галіне эндакрыналогіі і метабалізму. Доктар Уільям Т. Гарві пазначаны ў спасылцы на цытаванне [4].
